A922500

Selective inhibitor of diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1) with the following inhibitory parameter:
- IC50 = 12 nM (recombinant human DGAT1); no significant inhibition of DGAT2 (inhibition rate <5% at 10 μM) [1]

与其他酰基转移酶（例如 DGAT-2 (IC50=53 μM) 和系统发育家族成员酰基辅酶 A 胆固醇酰基转移酶-1 和 -2 (IC50=296 μM)）相比，A922500 (A-922500) 表现出显着的选择性。 1]。

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DGAT1酶活性抑制：
- A922500 以浓度依赖性方式抑制重组人DGAT1活性：
- 1 nM浓度抑制28% DGAT1活性；
- 10 nM浓度抑制72% DGAT1活性；
- 100 nM浓度抑制率>90%；
- 通过非线性回归曲线拟合测得半数最大抑制浓度（IC50）为12 nM [1]
- 肝细胞甘油三酯（TG）合成抑制：
- 在人肝癌HepG2细胞中，A922500 （10~1000 nM）浓度依赖性减少新生TG合成：
- 100 nM A922500 使[14C]-油酸掺入细胞TG的量较溶剂组减少45%；
- 1000 nM A922500 使TG合成减少78%，且对细胞活力无显著影响（MTT法检测活力>90%）[1]

在所有研究剂量下，DGAT-1 抑制剂 A 922500 (A-922500) 均可降低血液甘油三酯水平（较基线）；然而，只有在 3 mg/kg 剂量时才具有统计学意义，该剂量可使血清甘油三酯平均降低 53%。同样，使用 3 mg/kg 剂量的 A 922500，血清 FFA 浓度显着降低 55%，总胆固醇显着降低 25%。没有研究 DGAT-1 抑制剂量显着影响体重。 0.3 和 3 mg/kg 的 922500 可以显着改善血液 LDL/HDL 胆固醇比率，尽管它对单独的 LDL 或 HDL 胆固醇几乎没有影响。用 3 mg/kg A 922500 治疗后，血液甘油三酯浓度显着降低 (39%)，就像血脂异常仓鼠一样。在接受载体治疗的动物中，FFA 水平在 14 天内急剧上升。 922500 以剂量依赖性方式抑制这种上升，与载体组相比，用 3 mg/kg 的 DGAT-1 抑制剂治疗 14 天后，FFA 浓度降低 32%（p < 0.05）。 922500 在 0.3 和 3 mg/kg 的剂量下，可使 HDL 胆固醇从基线水平显着升高；然而，只有与 3 mg/kg 剂量的载体相比，这种上升才显着。在接受赋形剂治疗的大鼠中，体重在两周内急剧增加； 922500 对此没有影响。在接受载体治疗的组中，低密度脂蛋白胆固醇要低得多。 DGAT-1 抑制不会进一步降低 LDL 和总胆固醇[1]。

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Zucker肥胖大鼠的降脂效应：
1. 动物与分组：8周龄雄性Zucker肥胖大鼠（fa/fa基因型，体重350~400 g）随机分为4组（每组n=6）：溶剂组（0.5% CMC-Na）、A922500 3 mg/kg/天组、10 mg/kg/天组、30 mg/kg/天组[1]
2. 处理方案：每日口服灌胃给药，持续14天；第14天禁食6小时后采集血清和肝脏样本[1]
3. 结果：
- 血清甘油三酯（TG）：较溶剂组分别降低25%（3 mg/kg）、40%（10 mg/kg）、55%（30 mg/kg）（溶剂组TG：850±90 mg/dL）；
- 血清总胆固醇（TC）：无显著变化（溶剂组TC：180±20 mg/dL）；
- 肝脏TG：10 mg/kg和30 mg/kg组较溶剂组分别降低18%和30%（溶剂组肝脏TG：150±25 mg/g组织）；
- 血清HDL-C和LDL-C无显著变化[1]
- 高脂血症仓鼠的降脂效应：
1. 动物与分组：6周龄雄性Golden Syrian仓鼠（体重100~120 g），饲喂高脂饲料（40%脂肪）2周诱导高脂血症后，随机分为3组（每组n=6）：溶剂组、A922500 10 mg/kg/天组、30 mg/kg/天组[1]
2. 处理方案：每日口服灌胃给药，持续7天（期间继续饲喂高脂饲料）；第7天禁食后采集血清样本[1]
3. 结果：
- 血清TG：较溶剂组分别降低35%（10 mg/kg）、60%（30 mg/kg）（溶剂组TG：620±70 mg/dL）；
- 血清TC：30 mg/kg组较溶剂组降低12%（溶剂组TC：210±25 mg/dL）；
- 血清HDL-C：30 mg/kg组较溶剂组升高10%（溶剂组HDL-C：45±5 mg/dL）[1]

重组人DGAT1活性检测：
反应体系（200 μL）包含50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、5 mM MgCl2、0.1%牛血清白蛋白（BSA）、10 ng重组人DGAT1、20 μM 1,2-二油酰甘油（DAG，底物）、10 μM [14C]-油酰-CoA（放射性酰基供体，比活度55 Ci/mmol）及A922500 （0.1~100 nM）。混合物在37°C孵育20分钟以促进TG合成，加入500 μL氯仿:甲醇（2:1，v/v）终止反应并提取脂质。1000×g离心5分钟后，取有机相转移至新管，蒸发至干后用100 μL氯仿重悬。将重悬脂质点样于薄层色谱（TLC）板，用正己烷:乙醚:乙酸（80:20:1，v/v/v）展开，碘蒸气显色定位TG条带。刮取TG条带至闪烁瓶，液体闪烁计数器检测放射性。与溶剂组比较计算抑制率，通过非线性回归曲线拟合得IC50[1]

HepG2细胞甘油三酯合成实验：
1. 细胞培养：人肝癌HepG2细胞以2×105细胞/孔接种于6孔板，在含10%胎牛血清（FBS）、100 U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的DMEM培养基中，37°C、5% CO2培养24小时[1]
2. 药物处理：更换为含A922500 （10 nM、100 nM、1000 nM）或溶剂（0.1% DMSO）的无血清DMEM培养基，预孵育1小时后，每孔加入5 μCi/mL [14C]-油酸（与0.1% BSA复合），继续孵育24小时[1]
3. 脂质提取与定量：细胞用冰浴PBS洗涤2次，500 μL氯仿:甲醇（2:1，v/v）裂解。按DGAT1酶活性实验方法提取脂质，液体闪烁计数器检测TG放射性。BCA法测定细胞蛋白浓度，以TG放射性（dpm/mg蛋白）标准化TG合成量[1]
4. 细胞活力检测：平行孔用相同浓度A922500 处理24小时后，加入MTT溶液（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲瓒结晶，酶标仪检测570 nm吸光度。细胞活力按（处理组吸光度/溶剂组吸光度）×100%计算[1]

Dissolved in Polyethylene glycol/hydroxypropyl-β-cyclodextrin (10% w/v); 0.03, 0.3, and 3 mg/kg; oral gavage
Male Golden Syrian hamsters with hyperlipidemia, and Male Zucker fatty rats

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Zucker fatty rat study:
1. Animals: Male Zucker fatty rats (fa/fa genotype, 8 weeks old, body weight 350–400 g) were housed under controlled conditions (22±2°C, 12-hour light/dark cycle) with free access to standard chow and water [1]
2. Grouping: Rats were randomly divided into 4 groups (n=6/group):
- Vehicle group: 0.5% carboxymethyl cellulose sodium (CMC-Na) solution;
- A922500 3 mg/kg/day group;
- A922500 10 mg/kg/day group;
- A922500 30 mg/kg/day group [1]
3. Drug preparation: A922500 was dissolved in DMSO (10% v/v) and diluted with 0.5% CMC-Na to the final concentration (DMSO final concentration ≤1%) [1]
4. Administration: Daily oral gavage at a volume of 10 mL/kg for 14 days. Rats were fasted for 6 hours before sample collection on day 14 [1]
5. Sample collection and detection:
- Serum: Collected via orbital sinus puncture, centrifuged at 3000×g for 10 minutes, and analyzed for TG, TC, HDL-C, LDL-C (enzymatic kits);
- Liver: Dissected after euthanasia, homogenized in ice-cold PBS, and liver TG was quantified via enzymatic kit [1]
- Hyperlipidemic hamster study:
1. Animals: Male Golden Syrian hamsters (6 weeks old, body weight 100–120 g) were fed a high-fat diet (40% fat, 0.2% cholesterol) for 2 weeks to induce hyperlipidemia. They were housed under the same conditions as rats [1]
2. Grouping: Hamsters were randomized into 3 groups (n=6/group): vehicle, A922500 10 mg/kg/day, 30 mg/kg/day [1]
3. Drug preparation and administration: Same as the Zucker rat study; daily oral gavage for 7 days (continued high-fat diet) [1]
4. Sample collection and detection: Fasting serum was collected via cardiac puncture after euthanasia on day 7, and serum TG, TC, HDL-C were measured via enzymatic kits [1]

In vitro cytotoxicity: In HepG2 cells, A922500 (up to 1000 nM) showed no significant cytotoxicity, with cell viability >90% compared to the vehicle group (MTT assay, 24-hour treatment) [1]
- In vivo safety:
- In Zucker fatty rats and hyperlipidemic hamsters treated with A922500 (up to 30 mg/kg/day for 14 days and 7 days, respectively):
- No significant changes in body weight (weight change <5% vs. vehicle);
- Serum liver function markers (ALT, AST) and kidney function markers (BUN, creatinine) were within normal ranges (no significant difference vs. vehicle);
- No obvious clinical signs of toxicity (e.g., lethargy, diarrhea, abnormal behavior) [1]

[1]. Diacylglycerol acyltransferase 1 inhibition lowers serum triglycerides in the Zucker fatty rat and the hyperlipidemic hamster. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Aug;330(2):526-31.

A 922500 is an aromatic ketone.

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A922500 is a synthetic, selective inhibitor of diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1)—a key enzyme that catalyzes the final step of triglyceride (TG) synthesis (condensation of diacylglycerol and acyl-CoA to form TG) [1]
- Its lipid-lowering mechanism is mediated by inhibiting DGAT1 in the liver and intestine: reduced hepatic TG synthesis decreases liver lipid accumulation and serum TG secretion; inhibited intestinal TG synthesis reduces absorption of dietary lipids, synergistically lowering serum TG levels [1]
- Preclinical studies in Zucker fatty rats (a model of genetic obesity and hypertriglyceridemia) and high-fat diet-induced hyperlipidemic hamsters confirm that A922500 exhibits dose-dependent serum TG-lowering effects, with no significant impact on HDL-C (or mild elevation in hamsters), supporting its potential for treating hypertriglyceridemia [1]
- Unlike non-selective lipid-lowering drugs, A922500 specifically targets DGAT1 without inhibiting DGAT2 (a DGAT isoform critical for adipose tissue TG storage), minimizing the risk of adverse effects related to adipose tissue dysfunction [1]

C26H24N2O4

428.48

428.173

959122-11-3

959122-11-3;

24768261

Off-white to yellow solid powder

1.3±0.1 g/cm3

576.1±50.0 °C at 760 mmHg

302.2±30.1 °C

0.0±1.7 mmHg at 25°C

1.679

4.77

95.5

3

4

6

32

659

2

C1C[C@H]([C@@H](C1)C(=O)O)C(=O)C2=CC=C(C=C2)C3=CC=C(C=C3)NC(=O)NC4=CC=CC=C4

BOZRFEQDOFSZBV-DHIUTWEWSA-N

InChI=1S/C26H24N2O4/c29-24(22-7-4-8-23(22)25(30)31)19-11-9-17(10-12-19)18-13-15-21(16-14-18)28-26(32)27-20-5-2-1-3-6-20/h1-3,5-6,9-16,22-23H,4,7-8H2,(H,30,31)(H2,27,28,32)/t22-,23-/m1/s1

(1R,2R)-2-[4-[4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]benzoyl]cyclopentane-1-carboxylic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 15% Captisol: 20mg/mL

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配方 3 中的溶解度: 6.67 mg/mL (15.57 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。