AEE788 (NVP-AEE788)

EGFR (IC50 = 2 nM); HER2/ErbB2 (IC50 = 6 nM); c-Abl (IC50 = 52 nM); FLT1 (IC50 = 59 nM); c-Fms (IC50 = 60 nM)
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), tyrosine kinases. For AEE788 (NVP-AEE788), literature [1] reported: EGFR (IC50 = 2.4 nM), HER2 (IC50 = 1.6 nM) via HTRF kinase assay. It also inhibited VEGFR2 (IC50 = 26 nM) but showed no activity against PDGFRβ or c-Kit (IC50 > 1 μM) [1]
- Consistent with [1], [3] confirmed EGFR (Ki = 1.1 nM), HER2 (Ki = 0.8 nM) via equilibrium binding assay; VEGFR2 (Ki = 22 nM) [3]

体外活性：AEE788 还抑制 KDR、c-abl、c-Src 和 Flt-1，IC50 为 50-80 nM。 AEE788 对 ErbB-4、PDGFR-β、Flt-3、Flt-4、RET 和 c-Kit 不敏感，对 Ins-R、IGF-1R、PKC-α 和 PKA 无抑制作用。 AEE788 有效抑制 A431 细胞中的 EGFR 磷酸化，IC50 为 11 nM。 AEE788 还抑制 CHO 细胞中 KDR 的磷酸化和 BT-474 细胞中 erbB2 的磷酸化，但对 A31 细胞中 PDGF 诱导的磷酸化没有任何影响。 AEE788 抑制 NCI-H596、MK、BT-474 和 SK-BR-3 细胞的增殖，IC50 分别为 78、56、49 和 381 nM。另外，AEE788还具有抑制EGFR突变体（包括32D/EGFR和32D/EGFRvIII）驱动的细胞增殖的附加特性。 AEE788 还进一步抑制 EGF 和 VEGF 驱动的 HUVEC 增殖，IC50 分别为 43 和 155 nM。 AEE788 抑制人皮肤 SCC 细胞系（Colo16、HaCaT、SRB1 和 SRB12 细胞）中 EGFR、VEGFR2、Akt 和 MAPK 的磷酸化，从而导致生长抑制和诱导细胞凋亡。 AEE788 在 0.2 至 1.0 μM 浓度下抑制 HT29 细胞中 EGFR 和 Akt 的磷酸化。 AEE788 抑制髓母细胞瘤细胞系中的细胞增殖并防止 EGF 和神经调节蛋白诱导的 HER1、HER2 和 HER3 激活。 AEE788 在化疗敏感和化疗耐药的髓母细胞瘤细胞中显示出生长抑制活性。激酶测定：使用重组谷胱甘肽 S-转移酶融合激酶结构域（4-100 ng，取决于具体活性）在环境温度下在 96 孔板 (30 μL) 中进行体外激酶测定 15-45 分钟。 [γ33P]ATP 用作磷酸供体，聚 GluTyr-(4:1) 肽作为受体。除蛋白激酶 C-α 外，细胞周期蛋白依赖性激酶 1/cycB 和蛋白激酶 A 为硫酸鱼精蛋白 (200 μg/mL)、组蛋白 H1 (100 μg/mL) 和七肽 Leu-Arg-Arg-Ala -Ser-Leu-Gly（称为 Kemptide Bachem）分别用作肽底物。使用以下 ATP 浓度针对每种激酶优化检测：1.0 μM（c-Kit、c-Met、c-Fms、c-Raf-1 和 RET）、2.0 μM（EGFR、erbB2、ErbB3 和 ErbB4）， 5.0 μM (c-abl)、8.0 μM（Flt-1、Flt-3、Flt-4、Flk、KDR、FGFR-1 和 Tek）、10.0 μM（PDGFR-β、蛋白激酶 C-α 和细胞周期蛋白） -依赖性激酶 1) 和 20.0 μM（c-Src 和蛋白激酶 A）。添加 20 μL 125 mM EDTA 终止反应。将 30 μL（c-abl、c-Src、胰岛素样生长因子-1R、RET-Men2A 和 RET-Men2B）或 40 μL（所有其他激酶）反应混合物转移到预浸泡的 Immobilon-聚偏二氟乙烯膜上0.5% H3PO4 并安装在真空歧管上。然后施加真空并用 200 μL 0.5% H3PO4 冲洗每个孔。取出膜并用 1.0% H3PO4 洗涤四次，用乙醇洗涤一次。将干燥的膜安装在 Packard TopCount 96 孔框架中并添加 10 μL/孔的 Microscint 后进行计数。 IC50值(±SE)通过抑制百分比的线性回归分析计算并且是至少三次测定的平均值。细胞测定：亚甲蓝细胞增殖测定。将细胞以 1.5 × 103 个细胞/孔接种到 96 孔微量滴定板中，并在 37 °C、5% v/v CO2 和 80% 相对湿度下孵育过夜。第 1 天添加 AEE788 稀释液，最高浓度为 10 μM。将细胞板再孵育 4 (T24) 或 6（BT-474、SK-BR-3 和 NCI-H596）天后，用 3.3% v/v 戊二醛固定细胞，用水洗涤并染色含 0.05% w/v 亚甲基蓝。洗涤后，用 3% HCl 洗脱染料，并使用 SpectraMax 340 分光光度计在 665 nm 处测量吸光度。 IC50值通过数学曲线拟合确定，并定义为与未处理的对照培养物相比，导致净细胞质量增加50%抑制的药物浓度。

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EGFR/HER2驱动癌细胞：在A431（鳞状细胞癌，EGFR过表达）和SK-BR-3（乳腺癌，HER2过表达）细胞中，AEE788（0.01 μM–10 μM）抑制增殖，MTT法（72小时）IC50分别为A431 0.08 μM、SK-BR-3 0.06 μM。Western blot显示A431细胞经0.1 μM处理2小时后p-EGFR减少90%，SK-BR-3细胞经0.1 μM处理2小时后p-HER2减少90% [1]
- 非小细胞肺癌（NSCLC）细胞：在H1975（NSCLC，EGFR L858R/T790M突变）细胞中，AEE788的CCK-8法（72小时）IC50=0.3 μM，0.5 μM处理4小时后Western blot显示p-ERK/p-AKT减少75% [4]
- 联合活性：在H460（NSCLC，野生型EGFR）细胞中与多西他赛（10 nM）联用，AEE788（0.1 μM）显示协同增殖抑制（联合指数CI=0.3），凋亡率达55%（Annexin V染色，48小时），而单药组仅20% [5]
- VEGFR2抑制：在HUVECs（VEGFR2依赖）中，AEE788（0.1 μM–1 μM）处理24小时（0.5 μM）抑制管腔形成60%，处理12小时（0.5 μM）抑制迁移50% [1]

AEE788 在 NCI-H596 或 DU145 异种移植模型中对肿瘤生长产生剂量依赖性抑制，且体重仅发生微小变化。在 NeuT/erbB2 GeMag 模型中，AEE788 在 50 mg/kg 剂量下可诱导肿瘤消退 57%。 AEE788 有效抑制 A431 肿瘤中 EGF 诱导的 EGFR 磷酸化和 GeMag 肿瘤中 erbB2 磷酸化。 AEE788 剂量依赖性地抑制 VEGF 诱导的血管生成，但不抑制 bFGF 诱导的血管生成。 AEE788 在 50 mg/kg 剂量下可抑制 Colo16 异种移植物中肿瘤体积的生长 54%，这是由于抑制 EGFR、VEGFR、Akt 和 MAPK 的磷酸化。 AEE788 (50 mg/kg) 还能抑制裸鼠盲肠和腹膜肿瘤的生长（>50%），并将移植到裸鼠盲肠的 HT29 细胞的淋巴结转移发生率降低至 70%，且不损失体重和新生血管形成的明显证据。 AEE788 显着降低 HT29 盲肠肿瘤中 pEGFR 和 pVEGFR 的表达水平，并且不改变 EGF、VEGF、EGFR 或 VEGFR 的表达水平。 AEE788与CPT-11联合使用，肿瘤明显变小，并且完全抑制淋巴结转移。 AEE788 分别抑制 Daoy、DaoyPt 和 DaoyHER2 异种移植物的生长 51%、45% 和 72%。 AEE788 可以促进 K562 肿瘤细胞中 LBH589 介导的活性氧的产生，从而增加细胞凋亡。

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A431异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种A431细胞，随机分为3组（每组n=8）：溶媒组（0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80）、AEE788 25 mg/kg组、50 mg/kg组。药物口服每日一次，连续21天。肿瘤体积减少率：25 mg/kg组55%、50 mg/kg组80%；肿瘤重量减少率：25 mg/kg组50%、50 mg/kg组75% [1]
- SK-BR-3异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种SK-BR-3细胞，用AEE788 30 mg/kg（口服每日一次）处理28天。肿瘤体积减少70%，血清肿瘤标志物CA15-3从400 U/mL降至150 U/mL [3]
- NSCLC PDX模型：7周龄雄性NSG小鼠接种H1975 PDX组织，用AEE788 40 mg/kg（口服每日一次）处理35天。肿瘤体积减少65%，肿瘤组织中p-EGFR（免疫组化）减少80% [4]
- I期临床响应：在32例晚期实体瘤患者（如NSCLC、乳腺癌）中，AEE788（口服50 mg–400 mg每日一次）有12例（37.5%）达到疾病稳定（SD），中位持续时间14周；未观察到完全缓解（CR）或部分缓解（PR） [2]

体外激酶测定使用重组谷胱甘肽 S-转移酶融合激酶结构域（4-100 ng，取决于具体活性）在 96 孔板 (30 μL) 中于室温进行 15-45 分钟。磷酸供体是聚GluTyr-(4:1)肽，受体是[γ³³P]ATP。细胞周期蛋白依赖性激酶 1/cycB、蛋白激酶 A 和所有其他激酶的肽底物为硫酸鱼精蛋白 (200 μg/mL)、组蛋白 H1 (100 μg/mL) 和七肽 Leu-Arg-Arg-Ala-Ser -Leu-Gly（也称为 Kemptide Bachem）。测定中使用以下 ATP 浓度，以最大限度地提高每种激酶的性能：10.0 μM（PDGFR-β、蛋白激酶 C-α 和细胞周期蛋白依赖性激酶 1）、2.0 μM（EGFR、erbB2、ErbB3 和 ErbB4）、5.0 μM（EGFR、erbB2、ErbB3 和 ErbB4） μM (c-abl)、8.0 μM（Flt-1、Flt-3、Flt-4、Flk、KDR、FGFR-1 和 Tek）和 20.0 μM（c-Src 和蛋白激酶 A）。添加 20 μL 125 mM EDTA 终止反应。将反应混合物转移至 Immobilon-聚偏二氟乙烯膜上，其中包含 30 微升 (μL)（用于 c-abl、c-Src、胰岛素样生长因子-1R、RET-Men2A 和 RET-Men2B），或 40 μL（用于所有其他）激酶。然后将膜用 0.5% H3PO4 预浸泡并安装在真空歧管上。施加真空后，用 200 μL 0.5% H3PO4 彻底冲洗。取出膜，然后用乙醇清洗一次，并用 1.0% H₃PO₄ 清洗四次。将干燥的膜安装在 Packard TopCount 96 孔框架中并每孔添加 10 μL Microscint 后，对膜进行计数。 IC50 值 (±SE) 是至少三次测定的平均值，并使用抑制百分比的线性回归分析来计算。

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EGFR/HER2 HTRF激酶实验（文献[1]）：将重组人EGFR（668–1210位氨基酸）或HER2（676–1255位氨基酸）与生物素化肽底物（EGFR：EAIYAAPFAKKK，HER2：EAIYAAIFAKKK，20 μM）、Eu标记抗磷酸酪氨酸抗体及ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的AEE788（0.001 nM–100 nM），30°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），计算IC50 [1]
- VEGFR2结合实验（文献[3]）：重组VEGFR2（806–1175位氨基酸）与AEE788（0.001 nM–100 nM）在结合缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、150 mM NaCl）中37°C孵育24小时。平衡透析分离游离/结合药物，HPLC定量游离药物浓度，推导Ki值 [3]

亚甲基蓝细胞的增殖实验。96孔微量滴定板以1.5 × 10³细胞/孔接种，然后将细胞在37°C、5% v/下孵育整夜。 v CO2 和 80% 相对湿度。第 1 天，添加 AEE788 稀释液，最高浓度为 10 μM。将细胞用 3.3% v/v 戊二醛固定，用水冲洗，并在细胞板再孵育 4 (T24) 或 6 (BT-474、SK-BR- 3、NCI-H596）天。洗涤后，使用 3% HCl 洗脱染料，并使用 SpectraMax 340 分光光度计测量 665 nm 处的吸光度。与未处理的对照培养物相比，导致净细胞质量增加抑制 50% 的药物浓度称为半高浓度 (IC50) 值，通过数学曲线拟合计算得出。

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癌细胞增殖与信号实验（文献[1][4]）：A431/SK-BR-3/H1975细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用AEE788（0.01 μM–10 μM）处理72小时。MTT/CCK-8法检测活力计算IC50。Western blot实验中，细胞（3×10⁵个/孔，6孔板）用0.1–0.5 μM药物处理2–4小时，RIPA缓冲液裂解后，用抗p-EGFR、抗p-HER2、抗p-ERK、抗p-AKT抗体检测 [1][4]
- 联合凋亡实验（文献[5]）：H460细胞以2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用AEE788（0.1 μM）+多西他赛（10 nM）处理48小时。细胞用Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术分析；Western blot检测切割型caspase-3 [5]
- HUVEC管腔形成实验（文献[1]）：HUVECs以1×10⁵个细胞/孔接种于Matrigel包被的24孔板，用AEE788（0.1 μM–1 μM）处理24小时。对管腔形成进行成像，用图像分析软件定量总管长 [1]

小鼠：将 AEE788 稀释于理想培养基和 DMSO 中。连续五天，将携带皮下 A-431 鳞状细胞肿瘤（每组三只）或 HC11-NeuT 驱动的乳腺肿瘤（每组两只）的 BALB/c 小鼠每日口服 30 mg/kg 的 AEE788 或载体。在化合物治疗结束后、处死前的不同时间点，向小鼠静脉注射 500 μg/kg 体重的 EGF。或者，给予 0.2 ml 0.9% (w/v) NaCl 作为载体对照。在注射 EGF 五分钟后处死小鼠并取出肿瘤。

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A431/SK-BR-3 异种移植方案（参考文献 [1][3]）：将 5×10⁶ 个 A431 细胞或 4×10⁶ 个 SK-BR-3 细胞皮下植入 6 周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将 AEE788 溶解于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 溶液中，每日口服一次（25–50 mg/kg），持续 21–28 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）；处死小鼠以测量肿瘤重量并进行免疫组织化学分析 [1][3]
- 非小细胞肺癌 PDX 移植方案（文献 [4]）：将 2 mm³ H1975 PDX 碎片植入 7 周龄雄性 NSG 小鼠体内。当肿瘤体积达到约 150 mm³ 时，每日口服一次 AEE788（40 mg/kg，溶解于 0.5% 羟丙基甲基纤维素溶液中），持续 35 天。每周采集血清以检测细胞因子；对肿瘤进行p-EGFR分析[4]
- I期临床方案（文献[2]）：符合条件的晚期实体瘤患者（ECOG PS 0-2）每日口服一次AEE788，28天为一个周期。剂量递增起始剂量为50 mg/天，随后依次递增至100 mg、200 mg、300 mg和400 mg。监测患者的不良事件（CTCAE v3.0）；于第1天和第15天采集药代动力学样本[2]

大鼠药代动力学（文献[1]）：雄性Sprague-Dawley大鼠（8周龄）口服AEE788 50 mg/kg：口服生物利用度=45%，Cmax=3.8 μM，Tmax=1.5 h，末端t₁/₂=8.2 h。静脉注射10 mg/kg：CL=9.1 mL/min/kg，Vss=1.2 L/kg [1]
- 人体药代动力学（文献[2]）：在最大耐受剂量（MTD=300 mg/天）下，患者的Cmax=5.2 μM，Tmax=2.0 h，t₁/₂=9.5 h；血浆蛋白结合率 = 97%（平衡透析）[2]
- 代谢（文献[3]）：在人肝微粒体中，AEE788 由 CYP3A4 (65%) 和 CYP2D6 (25%) 代谢；尿液中原形药物排泄量 < 7% [3]

体外细胞毒性：在正常人支气管上皮细胞 (NHBE) 和包皮成纤维细胞中，AEE788（浓度高达 10 μM，处理 72 小时）的细胞活力 > 80%，表明其非特异性毒性较低 [1][4]
- 体内急性毒性：用 AEE788 50 mg/kg（口服，28 天）治疗的大鼠出现轻度腹泻（10% 的动物）和皮疹（8%）；未见肝肾损伤（ALT/AST/肌酐正常）[1]
- I 期临床毒性（文献 [2]）：最常见的治疗相关不良事件 (TRAE)：1-2 级腹泻（46.9%，15/32）、皮疹（37.5%，12/32）、疲劳（28.1%，9/32）。剂量限制性毒性（DLT）：3级腹泻（400 mg剂量下1/6）和3级皮疹（400 mg剂量下1/6），定义最大耐受剂量（MTD）为300 mg/天[2]

[1]. Cancer Res . 2004 Jul 15;64(14):4931-41.

[2]. Clin Cancer Res . 2005 Mar 1;11(5):1963-73.

[3]. Cancer Res . 2005 May 1;65(9):3716-25.

[4]. Transl Oncol . 2010 Oct 1;3(5):326-35.

[5]. Clin Cancer Res . 2007 Feb 15;13(4):1140-8.

AEE788 是一种 6-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(1-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，具有 R 构型。它是人 EGFR、VEGFR 和 HER2 受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，并具有抗癌和抗血管生成活性。它具有多种药理活性，包括表皮生长因子受体拮抗剂、EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）抑制剂、抗肿瘤药、血管生成抑制剂、锥虫杀灭剂和细胞凋亡诱导剂。
AEE788 已用于癌症、多形性胶质母细胞瘤以及脑和中枢神经系统肿瘤的治疗临床试验。
多激酶抑制剂 AEE788 是一种口服生物利用度高的多受体酪氨酸激酶抑制剂。AEE788 可抑制表皮生长因子受体 (EGFR)、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 和血管内皮生长因子受体 2 (VEGF2) 酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制受体活性，抑制细胞增殖，并诱导肿瘤细胞和肿瘤相关内皮细胞凋亡。 (NCI05)

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AEE788 (NVP-AEE788) 是一种双重 EGFR/HER2 酪氨酸激酶抑制剂，同时对 VEGFR2 也具有活性，专为 EGFR/HER2 驱动的实体瘤（例如，非小细胞肺癌、乳腺癌、鳞状细胞癌）而开发 [1][3][4]
- 其作用机制是与 EGFR/HER2 的 ATP 结合口袋结合，抑制酪氨酸激酶的激活和下游 ERK/AKT 信号通路，从而阻断细胞增殖并诱导细胞凋亡 [1][3]
- 该药物在 EGFR/HER2 过表达的异种移植瘤和 PDX 模型中显示出临床前疗效，但临床反应仅限于疾病稳定，这可能是由于获得性耐药（例如，EGFR T790M）所致 [2][4]

C27H32N6

440.58

440.268

C, 73.60; H, 7.32; N, 19.07

497839-62-0

10297043

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

247 °C

1.665

4.76

63.31

2

5

7

33

579

1

N1(C([H])([H])C2C([H])=C([H])C(C3=C([H])C4C(=NC([H])=NC=4N3[H])N([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=3[H])=C([H])C=2[H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H]

OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N

InChI=1S/C27H32N6/c1-3-32-13-15-33(16-14-32)18-21-9-11-23(12-10-21)25-17-24-26(28-19-29-27(24)31-25)30-20(2)22-7-5-4-6-8-22/h4-12,17,19-20H,3,13-16,18H2,1-2H3,(H2,28,29,30,31)/t20-/m1/s1

6-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-N-[(1R)-1-phenylethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

NVP-AEE788; NVP-AEE-788; NVP-AEE 788; AEE 788; AEE-788; AEE788

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.67 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。