AEE788 (NVP-AEE788)

别名: NVP-AEE788; NVP-AEE-788; NVP-AEE 788; AEE 788; AEE-788; AEE788 6-[4-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺;AEE788 (NVP-AEE788)
目录号: V0504 纯度: ≥98%
AEE788 (NVP-AEE-788;NVP-AEE788) 是一种新型、有效、口服生物可利用的多受体酪氨酸激酶抑制剂,例如 EGFR(表皮生长因子受体)和 HER2/ErbB2,具有潜在的抗肿瘤活性。
AEE788 (NVP-AEE788) CAS号: 497839-62-0
产品类别: EGFR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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纯度: ≥98%

产品描述
AEE788 (NVP-AEE-788; NVP-AEE788) 是一种新型、有效、口服生物可利用的多受体酪氨酸激酶抑制剂,例如 EGFR(表皮生长因子受体)和 HER2/ErbB2,具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制 EGFR 和 HER2/ErbB2,IC50 分别为 2 nM 和 6 nM,并且对 VEGFR2/KDR、c-Abl、c-Src 和 Flt-1 的效力较低。对 Ins-R、IGF-1R、PKCα 和 CDK1 没有影响。 AEE788 抑制 EGFR、HER2 和 VEGF2 酪氨酸激酶的磷酸化,从而抑制细胞增殖,并诱导肿瘤细胞和肿瘤相关内皮细胞凋亡。
生物活性&实验参考方法
靶点
EGFR (IC50 = 2 nM); HER2/ErbB2 (IC50 = 6 nM); c-Abl (IC50 = 52 nM); FLT1 (IC50 = 59 nM); c-Fms (IC50 = 60 nM)
体外研究 (In Vitro)
体外活性:AEE788 还抑制 KDR、c-abl、c-Src 和 Flt-1,IC50 为 50-80 nM。 AEE788 对 ErbB-4、PDGFR-β、Flt-3、Flt-4、RET 和 c-Kit 不敏感,对 Ins-R、IGF-1R、PKC-α 和 PKA 无抑制作用。 AEE788 有效抑制 A431 细胞中的 EGFR 磷酸化,IC50 为 11 nM。 AEE788 还抑制 CHO 细胞中 KDR 的磷酸化和 BT-474 细胞中 erbB2 的磷酸化,但对 A31 细胞中 PDGF 诱导的磷酸化没有任何影响。 AEE788 抑制 NCI-H596、MK、BT-474 和 SK-BR-3 细胞的增殖,IC50 分别为 78、56、49 和 381 nM。另外,AEE788还具有抑制EGFR突变体(包括32D/EGFR和32D/EGFRvIII)驱动的细胞增殖的附加特性。 AEE788 还进一步抑制 EGF 和 VEGF 驱动的 HUVEC 增殖,IC50 分别为 43 和 155 nM。 AEE788 抑制人皮肤 SCC 细胞系(Colo16、HaCaT、SRB1 和 SRB12 细胞)中 EGFR、VEGFR2、Akt 和 MAPK 的磷酸化,从而导致生长抑制和诱导细胞凋亡。 AEE788 在 0.2 至 1.0 μM 浓度下抑制 HT29 细胞中 EGFR 和 Akt 的磷酸化。 AEE788 抑制髓母细胞瘤细胞系中的细胞增殖并防止 EGF 和神经调节蛋白诱导的 HER1、HER2 和 HER3 激活。 AEE788 在化疗敏感和化疗耐药的髓母细胞瘤细胞中显示出生长抑制活性。激酶测定:使用重组谷胱甘肽 S-转移酶融合激酶结构域(4-100 ng,取决于具体活性)在环境温度下在 96 孔板 (30 μL) 中进行体外激酶测定 15-45 分钟。 [γ33P]ATP 用作磷酸供体,聚 GluTyr-(4:1) 肽作为受体。除蛋白激酶 C-α 外,细胞周期蛋白依赖性激酶 1/cycB 和蛋白激酶 A 为硫酸鱼精蛋白 (200 μg/mL)、组蛋白 H1 (100 μg/mL) 和七肽 Leu-Arg-Arg-Ala -Ser-Leu-Gly(称为 Kemptide Bachem)分别用作肽底物。使用以下 ATP 浓度针对每种激酶优化检测:1.0 μM(c-Kit、c-Met、c-Fms、c-Raf-1 和 RET)、2.0 μM(EGFR、erbB2、ErbB3 和 ErbB4), 5.0 μM (c-abl)、8.0 μM(Flt-1、Flt-3、Flt-4、Flk、KDR、FGFR-1 和 Tek)、10.0 μM(PDGFR-β、蛋白激酶 C-α 和细胞周期蛋白) -依赖性激酶 1) 和 20.0 μM(c-Src 和蛋白激酶 A)。添加 20 μL 125 mM EDTA 终止反应。将 30 μL(c-abl、c-Src、胰岛素样生长因子-1R、RET-Men2A 和 RET-Men2B)或 40 μL(所有其他激酶)反应混合物转移到预浸泡的 Immobilon-聚偏二氟乙烯膜上0.5% H3PO4 并安装在真空歧管上。然后施加真空并用 200 μL 0.5% H3PO4 冲洗每个孔。取出膜并用 1.0% H3PO4 洗涤四次,用乙醇洗涤一次。将干燥的膜安装在 Packard TopCount 96 孔框架中并添加 10 μL/孔的 Microscint 后进行计数。 IC50值(±SE)通过抑制百分比的线性回归分析计算并且是至少三次测定的平均值。细胞测定:亚甲蓝细胞增殖测定。将细胞以 1.5 × 103 个细胞/孔接种到 96 孔微量滴定板中,并在 37 °C、5% v/v CO2 和 80% 相对湿度下孵育过夜。第 1 天添加 AEE788 稀释液,最高浓度为 10 μM。将细胞板再孵育 4 (T24) 或 6(BT-474、SK-BR-3 和 NCI-H596)天后,用 3.3% v/v 戊二醛固定细胞,用水洗涤并染色含 0.05% w/v 亚甲基蓝。洗涤后,用 3% HCl 洗脱染料,并使用 SpectraMax 340 分光光度计在 665 nm 处测量吸光度。 IC50值通过数学曲线拟合确定,并定义为与未处理的对照培养物相比,导致净细胞质量增加50%抑制的药物浓度。
体内研究 (In Vivo)
AEE788 在 NCI-H596 或 DU145 异种移植模型中对肿瘤生长产生剂量依赖性抑制,且体重仅发生微小变化。在 NeuT/erbB2 GeMag 模型中,AEE788 在 50 mg/kg 剂量下可诱导肿瘤消退 57%。 AEE788 有效抑制 A431 肿瘤中 EGF 诱导的 EGFR 磷酸化和 GeMag 肿瘤中 erbB2 磷酸化。 AEE788 剂量依赖性地抑制 VEGF 诱导的血管生成,但不抑制 bFGF 诱导的血管生成。 AEE788 在 50 mg/kg 剂量下可抑制 Colo16 异种移植物中肿瘤体积的生长 54%,这是由于抑制 EGFR、VEGFR、Akt 和 MAPK 的磷酸化。 AEE788 (50 mg/kg) 还能抑制裸鼠盲肠和腹膜肿瘤的生长(>50%),并将移植到裸鼠盲肠的 HT29 细胞的淋巴结转移发生率降低至 70%,且不损失体重和新生血管形成的明显证据。 AEE788 显着降低 HT29 盲肠肿瘤中 pEGFR 和 pVEGFR 的表达水平,并且不改变 EGF、VEGF、EGFR 或 VEGFR 的表达水平。 AEE788与CPT-11联合使用,肿瘤明显变小,并且完全抑制淋巴结转移。 AEE788 分别抑制 Daoy、DaoyPt 和 DaoyHER2 异种移植物的生长 51%、45% 和 72%。 AEE788 可以促进 K562 肿瘤细胞中 LBH589 介导的活性氧的产生,从而增加细胞凋亡。
动物实验
Mice: AEE788 is diluted in the ideal medium and in DMSO. For five days, BALB/c mice with s.c. A-431 squamous tumors (three animals per group) or HC11-NeuT-driven breast tumors (two animals per group) are given a daily oral dose of 30 mg/kg of AEE788 or a vehicle. The mice are given 500 μg EGF/kg body weight intravenously at different times after the compound treatment ends and before they are sacrificed. Alternatively, 0.2 ml 0.9% w/v NaCl is given as a vehicle control. The mice are killed and the tumors are removed five minutes after EGF administration.
参考文献

[1]. Cancer Res . 2004 Jul 15;64(14):4931-41.

[2]. Clin Cancer Res . 2005 Mar 1;11(5):1963-73.

[3]. Cancer Res . 2005 May 1;65(9):3716-25.

[4]. Transl Oncol . 2010 Oct 1;3(5):326-35.

[5]. Clin Cancer Res . 2007 Feb 15;13(4):1140-8.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C27H32N6
分子量
440.58
精确质量
440.27
元素分析
C, 73.60; H, 7.32; N, 19.07
CAS号
497839-62-0
外观&性状
Solid powder
SMILES
CCN1CCN(CC1)CC2=CC=C(C=C2)C3=CC4=C(N3)N=CN=C4N[C@H](C)C5=CC=CC=C5
InChi Key
OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H32N6/c1-3-32-13-15-33(16-14-32)18-21-9-11-23(12-10-21)25-17-24-26(28-19-29-27(24)31-25)30-20(2)22-7-5-4-6-8-22/h4-12,17,19-20H,3,13-16,18H2,1-2H3,(H2,28,29,30,31)/t20-/m1/s1
化学名
6-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-N-[(1R)-1-phenylethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
别名
NVP-AEE788; NVP-AEE-788; NVP-AEE 788; AEE 788; AEE-788; AEE788
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外)
DMSO: ~88 mg/mL (~199.7 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
溶解度 (体内)
30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30mg/mL
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 50% PEG300 → 5% Tween-80 → 35% ddH2O;假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄 清 DMSO 储备液加到 500 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入350 μL ddH2O定容至 1 mL);
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2697 mL 11.3487 mL 22.6974 mL
5 mM 0.4539 mL 2.2697 mL 4.5395 mL
10 mM 0.2270 mL 1.1349 mL 2.2697 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00107237 Completed Drug: AEE788
Drug: everolimus
Brain and Central Nervous
System Tumors
Novartis Pharmaceuticals October 2003 Phase 1
Phase 2
NCT00118456 Completed Drug: AEE788 Cancer Novartis Pharmaceuticals July 2003 Phase 1
NCT00116376 Completed Drug: AEE788 Glioblastoma Multiforme Novartis Pharmaceuticals January 2004 Phase 1
Phase 2
生物数据图片
  • AEE788 (NVP-AEE788)

    Immunohistochemical analysis of human colon cancer surgical specimens for expression of TGF-α, EGF, EGFR, pEGFR, VEGF, VEGFR, pVEGFR, and CD31. Cancer Res. 2005 May 1;65(9):3716-25.

  • AEE788 (NVP-AEE788)

    Double-immunofluorescence staining for expression of EGFR, pEGFR, VEGFR, or pVEGFR in tumor-associated endothelial cells. Cancer Res. 2005 May 1;65(9):3716-25.

  • AEE788 (NVP-AEE788)

    Analysis for cell proliferation, apoptosis, and microvessel density. A, mice were treated with saline (control), AEE788, CPT-11, or the combination of AEE788 and CPT-11. Cecal tumors were excised and processed for immunohistochemical analysis. B, double-immunofluorescence staining of CD31/PECAM-1 and TUNEL (apoptosis) tumors from mice treated with the combination of AEE788 and CPT-11. Cancer Res. 2005 May 1;65(9):3716-25.

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