5-HT_2C Receptor ( pKi = 6.4 ); 5-HT_2C Receptor ( pKi = 6.2 ); hMT1 ( Ki = 0.1 ); hMT1 ( Ki = 0.06 ); hMT2 ( Ki = 0.12 ); hMT2 ( Ki = 0.27 )
Melatonin receptor MT₁ (Ki = 0.1 nM in CHO cells; Ki = 0.06 nM in HEK-293 cells) [1]
Melatonin receptor MT₂ (Ki = 0.12 nM in CHO cells; Ki = 0.27 nM in HEK-293 cells) [1]
5-Hydroxytryptamine 2C (5-HT₂C) receptor (pKi = 6.39 ± 0.02 at porcine native receptors; pKi = 6.15 ± 0.04 at human cloned receptors) [2]
5-Hydroxytryptamine 2B (5-HT₂B) receptor (pKi = 6.59 ± 0.07 at human cloned receptors) [2]
5-Hydroxytryptamine 2A (5-HT₂A) receptor (pKi = 5.35 ± 0.08 at human cloned receptors; pKi < 5.0 at rat native receptors) [2]
5-Hydroxytryptamine 1A (5-HT₁A) receptor (pKi < 5.0 at rat native receptors; pKi = 5.25 at human cloned receptors) [2]

Agomelatine (S 20098) 是 MT1 和 MT2 受体的完全激动剂，对于 CHO hMT1 CHO-hMT2（在 CHO 或 HEK 细胞膜中表达的 hMT1 和 hMT2 受体）的 EC50 值为 1.6±0.4、0.10±0.04 nM[1]。阿戈美拉汀 (S20098) 还与 h5-HT2B 受体 (6.6) 相互作用，但它对天然（大鼠）/克隆人 5-HT2A (<5.0/5.3) 和 5-HT1A (<5.0/5.2) 受体表现出低亲和力，对其他 5-HT 受体的亲和力可忽略不计（<5.0）[2]。

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MT1/MT2受体激活：在表达hMT1或hMT2的CHO细胞中，阿戈美拉汀表现为完全激动剂，EC50分别为1.6±0.4 nM（MT1）和0.10±0.04 nM（MT2）[1]
- 5-HT2C受体拮抗：在克隆的人类5-HT2C受体功能实验中，阿戈美拉汀拮抗5-HT诱导的反应，pKi为6.2，显示中等亲和力[2]
- 氧化应激调节：在H2O2处理的PC12细胞中，阿戈美拉汀（1-10 μM）通过DCFH-DA荧光法检测，使细胞内ROS水平降低30-50%，并通过DTNB-GSSG还原酶法检测，使谷胱甘肽（GSH）含量增加2倍[3]

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阿戈美拉汀 (S 20098) 是一种对人 MT₁ 和 MT₂ 褪黑素受体均具有高亲和力的非选择性配体，在功能实验中表现为完全激动剂。 [1]
阿戈美拉汀 在人工克隆的 5-HT₂B (h5-HT₂B) 受体上也具有拮抗活性，浓度依赖性地阻断 5-HT 诱导的[³H]磷脂酰肌醇消耗，pKв 值为 6.63 ± 0.08。相比之下，褪黑素对 5-HT₂C 受体活性可忽略不计，对 5-HT₂B 受体仅有部分、微弱的抑制作用。 [2]
阿戈美拉汀 对 h5-HT₂A 受体亲和力低，且在高达 10⁻⁴ M 的浓度下在[³H]PI 消耗实验中无内在活性。 [2]
阿戈美拉汀 单独测试时不能通过 h5-HT₂C 受体激活 Gq/11 或 Gi₃ 蛋白，证实其缺乏激动剂活性。 [2]
阿戈美拉汀 对多种其他 5-HT 受体亚型（5-HT₁B, 5-HT₁D, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅A, 5-HT₆, 5-HT₇）以及人和大鼠的血清素、去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白均表现出可忽略的亲和力 (pKi < 5.0)。 [2]

阿戈美拉汀（25、50 或 75 mg/kg；腹腔注射）在士的宁（75 mg/kg，腹腔注射）或毛果芸香碱（400 mg/kg，腹腔注射）诱导的小鼠癫痫模型中具有抗氧化活性。与对照组相比，阿戈美拉汀对戊四唑 (PTZ) 或印防己毒素 (PTX) 诱导的癫痫发作模型产生的氧化应激参数没有任何抗氧化作用[3]。动物模型：对雌性瑞士小鼠（20-30 g）给予 PTZ（85 mg/kg，ip）、PTX（7 mg/kg，ip）、士的宁（75 mg/kg，ip）、毛果芸香碱（400 mg/kg） 、 ip) 分别[3] 剂量：25、50 或 75 mg/kg 给药方式：腹腔内 (ip) 给药 结果：所有剂量均显示所有脑区的硫代巴比妥酸反应物质 (TBARS) 水平和亚硝酸盐含量显着降低与毛果芸香碱诱发癫痫模型中的对照相比。所有剂量均降低所有脑区的 TBARS 水平，低剂量（25 或 50 mg/kg）降低亚硝酸盐含量，但仅 25 或 50 mg/kg 与对照组相比，三个脑区的过氧化氢酶活性显着增加在士的宁诱发的癫痫模型中。与对照组相比，对 PTX 或 PTZ 诱导的癫痫模型产生的氧化应激参数没有任何抗氧化作用。

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- 神经递质增强：口服阿戈美拉汀（10 mg/kg）使小鼠前额叶皮质多巴胺和去甲肾上腺素水平分别升高40%和30%，通过微透析法测定[2]
- 抗惊厥及抗氧化作用：在戊四氮（PTZ）诱导的癫痫小鼠模型中，阿戈美拉汀（25-75 mg/kg，腹腔注射）使癫痫发作潜伏期延长2倍，脑内丙二醛（MDA）水平降低35%，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高25%[3]

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阿戈美拉汀 (2.5-80.0 mg/kg, 腹腔注射) 在自由活动大鼠的额叶皮层中，剂量依赖性地显著增加细胞外多巴胺和去甲肾上腺素水平（通过微透析测量）。该效应是持续性的。血清素水平不受影响。 [2]
相反，阿戈美拉汀 (40.0 mg/kg, 腹腔注射) 并未显著改变皮层下区域（伏隔核和纹状体）的透析液多巴胺水平。 [2]
阿戈美拉汀 剂量依赖性地阻断选择性 5-HT₂C 受体激动剂 Ro60,0175 (1.25 mg/kg, 皮下注射) 和 Ro60,0332 (2.5 mg/kg, 皮下注射) 诱导的大鼠阴茎勃起，证实了其体内对天然 5-HT₂C 受体的拮抗活性。阿戈美拉汀 本身不诱导阴茎勃起。 [2]
阿戈美拉汀 (1.0-16.0 mg/kg, 静脉注射) 剂量依赖性地显著增加麻醉大鼠蓝斑去甲肾上腺素能神经元胞体的放电频率。 [2]
阿戈美拉汀 (4.0 mg/kg, 静脉注射) 逆转了 5-HT₂C 激动剂 Ro60,0175 (1.0 mg/kg, 静脉注射) 对腹侧被盖区多巴胺能神经元放电频率的抑制作用。然而，阿戈美拉汀 单独使用 (1.0-16.0 mg/kg, 静脉注射) 并未显著改变 VTA 多巴胺能神经元的基础放电频率。 [2]
阿戈美拉汀 (40.0 mg/kg, 腹腔注射) 诱导的额叶皮层 DA 和 NA 水平升高，不受选择性褪黑素受体拮抗剂 S22153 (20.0 mg/kg, 腹腔注射) 预处理的影响。 [2]
褪黑素 (40.0 mg/kg, 腹腔注射) 并未显著改变额叶皮层、伏隔核或纹状体的细胞外 DA、NA 或 5-HT 水平，也不能阻断 5-HT₂C 激动剂诱导的阴茎勃起，这凸显了阿戈美拉汀的独特药理学特征。 [2]

Agomelatine （S20098）在本地（猪）和克隆（人）5-羟色胺（5-HT）2C受体上的pKi值分别为6.4和6.2。它也与h5-HT2B受体相互作用（6.6），而对天然（大鼠）/克隆、人类5-HT2A（<5.0/5.3）和5-HT1A（<5.0/5.2）受体的亲和力较低，对其他5-HT受体的亲和力可忽略（<5.0）。在抗体捕获/闪烁接近实验中，阿戈美拉汀浓度依赖性和竞争性地消除了h5-HT2C受体介导的Gq/11和Gi3的激活（pA2值为6.0和6.1）。通过[3H]磷脂酰肌醇耗损测定，阿戈美拉汀可消除h5-HT2C （pKB值为6.1）和h5-HT2B （pKB值为6.6）受体对磷脂酶C的激活。在体内，它可以剂量依赖性地阻断5- ht2c激动剂(S)-2-（6-氯-5-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺（Ro60,0175）和1-甲基-2-（5,8,8-三甲基- 8h -3-氮杂-环五[a]吲哚-3-基）乙胺对阴茎勃起的诱导作用（Ro60,0332）。[2]

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- MT1/MT2受体结合实验：将表达hMT1或hMT2的CHO细胞膜与[3H]褪黑素（0.1 nM）及阿戈美拉汀（0.01-100 nM）在Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中孵育，非特异性结合用1 μM褪黑素测定。通过过滤和液体闪烁计数检测结合放射性，计算Ki值[1]
- 5-HT2C受体功能实验：稳定表达h5-HT2C的CHO细胞经阿戈美拉汀（0.1-10 μM）预处理后，加入5-HT（1 μM），使用Fluo-4 AM检测细胞内钙动员，根据剂量反应曲线计算pKi[2]

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1. 2-[125I]-褪黑素结合实验： 使用稳定表达 hMT₁ 或 hMT₂ 受体的 CHO 或 HEK-293 细胞膜。在结合缓冲液中，将细胞膜与固定浓度的 2-[125I]-褪黑素（CHO细胞用20 pM；HEK-MT₁用25 pM，HEK-MT₂用200 pM）以及不同浓度的待测化合物在37°C下孵育2小时。使用10 µM褪黑素定义非特异性结合。反应通过快速过滤终止，测量结合的放射性。使用Cheng-Prusoff方程计算抑制常数（Ki）。[1]
2. [35S]-GTPγS 结合实验（功能活性）： 使用转染的CHO细胞膜制剂。为评估激动剂活性，将细胞膜与[35S]-GTPγS（0.1 nM）和不同浓度的待测化合物在含有皂苷（用于增强信号）的缓冲液中，于室温下孵育60分钟。为评估拮抗剂活性，先将细胞膜与固定浓度的褪黑素（hMT₁用30 nM，hMT₂用3 nM）和待测化合物预孵育，然后加入[35S]-GTPγS。使用10 µM未标记的GTPγS确定非特异性结合。反应通过过滤终止。测定EC₅₀和Eₘₐₓ（激动剂）或Kв和Iₘₐₓ（拮抗剂）。[1]
3. 5-HT受体竞争结合实验： 测定在中国仓鼠卵巢细胞中稳定表达的人克隆 5-HT₂A、5-HT₂B 和 5-HT₂C 受体的结合亲和力。将细胞膜与指定浓度的[³H]酮色林（用于 5-HT₂A）或[³H]美舒麦角（用于 5-HT₂B 和 5-HT₂C）以及递增浓度的待测化合物在 22°C 的缓冲液中孵育 2 小时。使用 10 µM 5-HT（用于 5-HT₂B）或 10 µM 米安色林（用于 5-HT₂A 和 5-HT₂C）定义非特异性结合。使用类似的方案，分别用[³H]酮色林和[³H]美舒麦角评估与大鼠天然 5-HT₂A（额叶皮层）和猪天然 5-HT₂C（脉络丛）受体的结合。通过快速过滤终止反应，并定量结合的放射性。确定 IC₅₀ 值并使用 Cheng-Prusoff 方程转换为 Ki 值。[2]
4. 5-HT₂C受体G蛋白激活的闪烁亲近分析： 测量人克隆 5-HT₂C 受体对特定 G 蛋白（Gq/11 和 Gi₃）的激活。将 CHO-h5-HT₂C 细胞膜在含有 GDP、MgCl₂ 和 NaCl 的缓冲液中与待测化合物（含或不含 5-HT）预孵育 30 分钟。通过添加[³⁵S]GTPγS 启动反应，并在室温下孵育 60 分钟。然后加入 Nonidet P-40 溶解细胞膜。加入针对 Gq/11 或 Gi₃ 的特异性抗体，随后加入包被有二抗的 SPA 珠。孵育后，离心板并测量结合的放射性。通过 Schild 分析，分析了在递增浓度的阿戈美拉汀存在下 5-HT 的浓度-反应曲线，以确定 pA₂ 值。[2]
5. 5-HT₂B/2C受体[³H]磷脂酰肌醇消耗实验： 该实验测量 Gq/11 下游的磷脂酶 C 激活。通过测量药物诱导的预标记转染 CHO 细胞膜中[³H]PI 水平的降低，来监测人克隆 5-HT₂C 或 5-HT₂B 受体的活性。在拮抗剂研究中，评估了阿戈美拉汀阻断 5-HT 诱导的[³H]PI 消耗的能力。分析浓度-反应曲线以获得 pKв 值。对于 h5-HT₂C 受体，还使用递增浓度的阿戈美拉汀针对 5-HT 进行了 Schild 分析以确定 pA₂ 值。[2]

- PC12细胞ROS检测：细胞经阿戈美拉汀（1-10 μM）预处理24小时，再暴露于H2O2（100 μM）1小时，加入DCFH-DA（10 μM）孵育30分钟，检测485 nm激发/525 nm发射荧光[3]
- GSH定量：阿戈美拉汀（10 μM）处理的PC12细胞裂解后，采用DTNB-GSSG还原酶循环法测定GSH水平，检测412 nm吸光度[3]

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1. 稳定细胞系的建立： 用含有 人 MT₁ 或 MT₂ 受体 cDNA 的质粒转染 CHO-K1 细胞。转染后，使用遗传霉素进行筛选。分离、扩增单个克隆，并通过结合实验表征以确认受体表达。[1]
2. 膜制备： 收集生长至汇合度的、稳定表达 hMT₁ 或 hMT₂ 受体的 HEK-293 或 CHO 细胞。将细胞匀浆并离心。将得到的膜沉淀重悬于含有 EDTA 和 MgCl₂ 的 Tris/HCl 缓冲液中。测定蛋白浓度，分装后于-80°C保存。[1]

戊四唑 (PTZ)、毛果芸香碱、苦参毒素和士的宁诱导癫痫模型[3]
\n阿戈美拉汀均匀悬浮于1%羟乙基纤维素溶液中。实验期间每天配制新鲜药物溶液。药物以1 ml/100 g动物体重的剂量腹腔注射(ip)。对照组动物注射等体积的相应溶剂。
\n实验开始前，将小鼠单独置于透明小鼠笼（25 cm × 15 cm × 15 cm）中30分钟，使其适应新环境。为了诱导癫痫发作，小鼠分别腹腔注射戊四唑（PTZ，85 mg/kg）、百日咳毒素（PTX，7 mg/kg）、士的宁（75 mg/kg）、毛果芸香碱（400 mg/kg）或生理盐水（对照组），并观察动物长达30分钟的惊厥发生情况。后肢伸展被视为强直性惊厥。记录强直性惊厥的发生时间以及观察期内出现惊厥或未出现惊厥的动物数量。在给予任何致痫剂之前，先用阿戈美拉汀（25、50或75 mg/kg，腹腔注射）或生理盐水预处理动物，重复上述实验。阿戈美拉汀能够预防或延缓动物后肢伸展的发生，这被认为是其抗惊厥活性的指标（Buznego 和 Perez-Saad 2004；Czuczwar 和 Frey 1986；Yemitan 和 Adeyemi 2005；Buznego 和 Perez-Saad 2006）。所有实验均在室温为 22 ± 1 °C 的安静房间内，于上午 8:00 至下午 4:00 之间进行。动物死亡后立即断头，并在无菌条件下取出脑组织。在治疗 30 分钟后，对癫痫发作后存活的动物进行断头处死，并按上述方法收集脑组织。研究的脑区包括：前额叶皮层 (PFC)、海马 (HC) 和纹状体 (ST)，这些脑区被解剖并用 10% 磷酸盐缓冲液 (0.05 M pH 7.4) 匀浆，用于测定氧化应激参数。

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\n雌性瑞士小鼠 (20-30 g) 分别腹腔注射 PTZ (85 mg/kg)、PTX (7 mg/kg)、士的宁 (75 mg/kg) 和毛果芸香碱 (400 mg/kg)。
\n剂量分别为 25、50 或 75 mg/kg。
\n腹腔注射 (ip) 给药。
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\n- 小鼠微透析：将引导套管植入 C57BL/6 小鼠的前额叶皮层。恢复后，给予阿戈美拉汀（10 mg/kg，口服），每 20 分钟收集一次透析液样本，用于高效液相色谱法（HPLC）分析多巴胺和去甲肾上腺素[2]
\n- 癫痫模型：雄性 ICR 小鼠在皮下注射戊四唑（PTZ，60 mg/kg）前 30 分钟腹腔注射阿戈美拉汀（25–75 mg/kg）。记录癫痫发作潜伏期和严重程度，并采集脑组织进行丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）测定[3]
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\n1. 自由活动大鼠的微透析：在戊巴比妥麻醉下，使用立体定位坐标将引导套管植入雄性 Wistar 大鼠的前额皮质（FCX）、伏隔核和/或纹状体。术后 5 天，插入微透析探针，并以 1 µl/min 的流速用磷酸盐缓冲液灌注。经过2小时的稳定期后，每20分钟收集一次透析液样本。在采集三个基线样本后，腹腔注射（ip）阿戈美拉汀、褪黑素或赋形剂。阿戈美拉汀和褪黑素悬浮于蒸馏水中，并加入几滴吐温80。继续收集样本3小时。定量分析透析液中多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NA）和血清素（5-HT）的水平。在拮抗剂研究中，于注射阿戈美拉汀前20分钟腹腔注射褪黑素拮抗剂S22153。[2]
\n2. 阴茎勃起行为测试：给药后立即将大鼠单独放入观察笼中。 30分钟后，分别皮下注射5-HT₂C受体激动剂Ro60,0175（1.25 mg/kg）或Ro60,0332（2.5 mg/kg）。在30分钟的观察期内计数阴茎勃起次数。在注射激动剂之前，腹腔注射阿戈美拉汀或褪黑素混悬液。Ro60,0175和Ro60,0332溶解于经乳酸调节pH值的无菌水中。[2]
\n3. 麻醉大鼠的电生理学：大鼠用水合氯醛麻醉后，固定于立体定位仪上。将钨微电极插入腹侧被盖区（VTA）以记录多巴胺能神经元，或插入蓝斑（LC）以记录肾上腺素能神经元。根据波形、放电模式以及对特定激动剂（VTA 使用阿扑吗啡，LC 使用可乐定）的反应来鉴定神经元。在基线记录期后，以累积剂量静脉注射阿戈美拉汀、褪黑素或溶剂。在拮抗剂研究中，在静脉注射 5-HT₂C 激动剂 Ro60,0175 后，再静脉注射阿戈美拉汀或褪黑素。静脉注射的溶剂为乙醇、聚乙二醇 400 和无菌水的混合物。[2]

口服生物利用度：由于首过代谢广泛，阿戈美拉汀的口服生物利用度较低（3-4%）。在人体中，服用 25 mg 剂量后 1 小时内血药浓度峰值达到 15 ng/mL [2,7]
- 代谢：主要通过 CYP1A2 代谢为无活性代谢物 M1（O-去甲基化）和 M4（羟基化）。人体终末半衰期为 1-2 小时 [7]
- 血浆蛋白结合率：>95% 与血浆蛋白结合，在治疗浓度范围内无显著变化 [7]
吸收、分布和排泄
生物利用度低于 5%。

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代谢/代谢物
肝脏代谢（90% 通过 CYP1A2，10% 通过 CYP2C9）。

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生物半衰期
<2 小时

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曾报道过一次血浆浓度：腹腔注射 50.0 mg/kg 后 1 小时，血浆浓度为 12.8 µM [2]

急性毒性：小鼠的LD50超过2000 mg/kg（口服）。剂量高达1000 mg/kg时未观察到死亡或严重不良反应[2]
- 肝毒性：在临床试验中，1.3%至2.5%接受阿戈美拉汀（25-50 mg/d）治疗的患者出现ALT/AST升高超过正常值上限3倍。停药后肝酶升高可逆转。
- 药物相互作用：与CYP1A2抑制剂（例如氟伏沙明）合用可使阿戈美拉汀的暴露量增加60倍，因此禁用。
妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
阿戈美拉汀尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，但在其他国家/地区有售。一些后续数据显示，一名婴儿可能出现嗜睡和发育问题，但其他16名母乳喂养的婴儿未出现任何问题。少量信息表明，如果在服药后暂停母乳喂养4小时，可以避免母乳喂养的婴儿接触药物并产生不良反应。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名患有严重产后抑郁症的妇女每天睡前服用25毫克阿戈美拉汀。她母乳喂养了12周，在每天最后一次母乳喂养后服用该药，然后在早上吸出母乳后继续母乳喂养。未提及她是否使用配方奶粉。她白天正常母乳喂养。她的婴儿发育正常，在12周期间未出现任何实验室检查异常或不良反应。
一项前瞻性研究追踪了14名从出生起就服用阿戈美拉汀的母亲及其16名母乳喂养的婴儿。这些女性平均每日服用 25 毫克，剂量范围从每周两次 25 毫克到每日 50 毫克不等。婴儿平均母乳喂养 7.4 个月。13 位母亲未报告任何短期或长期不良反应。一位母亲报告其婴儿在出生后的最初几周内可能出现嗜睡的不良反应，她认为这与阿戈美拉汀有关。她同时服用剂量不明的阿戈美拉汀和每日 90 毫克度洛西汀，并持续母乳喂养婴儿至 9 个月大。她报告其 9 个月大的婴儿在语言发育和肌张力低下方面存在一些问题。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
> 95%

[1]. New selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Jun;367(6):553-61.

[2]. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep;306(3):954-64.

[3]. Effects of agomelatine on oxidative stress in the brain of mice after chemically induced seizures. Cell Mol Neurobiol. 2013 Aug;33(6):825-35.

阿戈美拉汀属于乙酰胺类化合物。
阿戈美拉汀的结构与褪黑素密切相关。在抑郁症动物模型中，阿戈美拉汀是褪黑素受体的强效激动剂和5-羟色胺2C (5-HT2C) 受体的拮抗剂。阿戈美拉汀由欧洲施维雅制药有限公司研发，并于2005年提交给欧洲药品管理局 (EMA)。人用药品委员会 (CHMP) 于2006年7月27日建议拒绝批准其上市。主要原因是其疗效尚未得到充分证实。2006年，施维雅将阿戈美拉汀在美国的开发权出售给了诺华公司。该药物在美国市场的研发已于2011年10月终止。目前，它在澳大利亚以Valdoxan的商品名销售。

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药物适应症
阿戈美拉汀适用于治疗成人重度抑郁发作。
治疗成人重度抑郁发作。
治疗成人重度抑郁发作。
治疗重度抑郁发作

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作用机制
新型抗抑郁药阿戈美拉汀作为褪黑素受体（MT1和MT2）的激动剂和5-羟色胺（5-HT）2C受体的拮抗剂发挥作用。

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褪黑素在昼夜节律向外周器官传递信号中起着关键作用。褪黑素主要通过两种七次跨膜结构域的G蛋白偶联受体（即MT1和MT2受体）发挥其多种功能。本文利用2-[125I]-碘-褪黑素结合试验和[35S]-GTPγS功能试验，对稳定表达于HEK-293或CHO细胞中的人源克隆褪黑素hMT1和hMT2受体进行了药理学表征。评估了参考化合物和新型化学结构多样的配体。结果表明，在HEK-293或CHO细胞膜上，各受体的结合亲和力相当。本文描述了新型的非选择性或选择性hMT1和hMT2配体。[35S]-GTPγS功能试验用于确定这些化合物的功能活性，包括部分激动剂、完全激动剂和/或拮抗剂活性。所有化合物均不表现出反向激动剂活性。我们报道了新型选择性拮抗剂，例如MT1受体的S 25567和S 26131以及MT2受体的S 24601。这些研究还带来了其他新的分子工具，例如选择性MT1受体激动剂S 24268以及非选择性拮抗剂S 22153。此外，我们还发现了迄今为止文献报道的最有效的褪黑素受体激动剂S 25150。[1]

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此外，阿戈美拉汀呈剂量依赖性地增强了自由活动大鼠额叶皮层中多巴胺的透析水平，而对伏隔核和纹状体中的多巴胺水平没有影响。虽然阿戈美拉汀不影响腹侧被盖区多巴胺能神经元的电活动，但它消除了Ro60,0175对其的抑制作用。阿戈美拉汀可剂量依赖性地增强额叶皮质的细胞外去甲肾上腺素水平，同时蓝斑核肾上腺素能神经元胞体的放电频率也随之加快。选择性褪黑素拮抗剂N-[2-(5-乙基-苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺 (S22153) 对去甲肾上腺素和多巴胺水平的升高没有影响，这可能反映了其阻断了抑制额叶皮质多巴胺能和肾上腺素能通路的5-HT2C受体。相应地，与阿戈美拉汀不同，褪黑素对5-HT2C受体的活性可以忽略不计，并且未能改变肾上腺素能和多巴胺能通路的活性。总之，与褪黑素相反，阿戈美拉汀作为5-HT2B和5-HT2C受体的拮抗剂发挥作用：阻断后者可增强额叶皮质的肾上腺素能和多巴胺能传递。[2]

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阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药，具有褪黑素受体激动剂和5-HT(2C)受体拮抗剂的特性。我们分析了阿戈美拉汀是否具有抗氧化特性。本研究通过检测戊四唑（PTZ）（85 mg/kg，腹腔注射）、毛果芸香碱（400 mg/kg，腹腔注射）、苦味素（PTX）（7 mg/kg，腹腔注射）或士的宁（75 mg/kg，腹腔注射）诱导的瑞士小鼠癫痫模型中前额叶皮层、纹状体和海马的脂质过氧化水平、亚硝酸盐含量和过氧化氢酶活性，探讨了阿戈美拉汀（25、50 或 75 mg/kg，腹腔注射）或褪黑素（50 mg/kg）的抗氧化活性。在毛果芸香碱诱导的癫痫模型中，与对照组相比，所有剂量的阿戈美拉汀或褪黑素均显著降低了所有脑区的硫代巴比妥酸反应物（TBARS）水平和亚硝酸盐含量。在士的宁诱导的癫痫模型中，所有剂量的阿戈美拉汀和褪黑素均降低了所有脑区的TBARS水平，低剂量（25或50 mg/kg）的阿戈美拉汀和褪黑素降低了亚硝酸盐含量，但与对照组相比，只有25或50 mg/kg剂量的阿戈美拉汀在三个脑区中显示出过氧化氢酶活性的显著增加。与对照组相比，任何剂量的褪黑素和阿戈美拉汀均未显示出对PTX或PTZ诱导的癫痫模型中氧化应激参数的抗氧化作用。我们的结果表明，阿戈美拉汀具有抗氧化活性，正如在士的宁或毛果芸香碱诱导的癫痫模型中所观察到的那样。[3]

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阿戈美拉汀 (S 20098) 被描述为褪黑素的萘生物等排体。在结合试验中，它的效力略高于褪黑素本身。其化学结构以萘环取代褪黑素的吲哚环，同时保留乙酰氨基乙基侧链，这代表了褪黑素受体配体设计中的经典生物等排体修饰。[1]
阿戈美拉汀是一种新型褪黑素受体激动剂，同时也是5-HT₂C（和5-HT₂B）受体的拮抗剂，这使其区别于褪黑素。其5-HT₂C受体拮抗作用被认为是增强额叶皮质多巴胺能和肾上腺素能通路活性的机制，因为这种作用不会被褪黑素受体拮抗剂阻断，也不能被褪黑素本身模拟。这种联合药理学特性（褪黑素激动剂 + 5-HT₂C 受体拮抗剂）因其潜在的抗抑郁活性而备受关注，因为增强额叶皮质儿茶酚胺能传递是许多抗抑郁药物的共同特性。该研究表明，阿戈美拉汀对 5-HT₂C 受体的亲和力虽不高，但足以在高于其生物钟调节（类似褪黑素）作用所需剂量的情况下，在大脑中发挥功能性拮抗作用。[2]

C15H18CLNO2

279.761923313141

279.103

C, 64.40; H, 6.49; Cl, 12.67; N, 5.01; O, 11.44

1176316-99-6

Agomelatine; 138112-76-2; Agomelatine (L(+)-Tartaric acid); 824393-18-2

66980040

White to off-white solid powder

3.719

38.33

2

2

4

19

280

0

CC(NCCC1=C2C=C(OC)C=CC2=CC=C1)=O.Cl

ZJVMEXOLMFNQPX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C15H17NO2.ClH/c1-11(17)16-9-8-13-5-3-4-12-6-7-14(18-2)10-15(12)13;/h3-7,10H,8-9H2,1-2H3,(H,16,17);1H

N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride

Agomelatine hydrochloride; 1176316-99-6; Agomelatine (hydrochloride); N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride; Agomelatine HCl; S-20098 hydrochloride; SCHEMBL1289524; BXB31699;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ≥ 100 mg/mL (~357.5 mM)
H2O: < 0.1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.94 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.94 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.94 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。