5-HT_2C Receptor ( pKi = 6.4 ); 5-HT_2C Receptor ( pKi = 6.2 ); hMT1 ( Ki = 0.1 nM ); hMT1 ( Ki = 0.06 nM ); hMT2 ( Ki = 0.12 nM ); hMT2 ( Ki = 0.27 nM )
- Melatonin MT1 Receptor (Ki = 0.06 nM in HEK-hMT1, 0.12 nM in CHO-hMT1) [1]
- Melatonin MT2 Receptor (Ki = 0.12 nM in CHO-hMT2, 0.27 nM in HEK-hMT2) [1]
- 5-HT2C Receptor (pKi = 6.2 in human receptors) [2]

Agomelatine (S-20098; BAN, rINN; Valdoxan, Melitor, Thymanax) is a dual-action compound with high affinity for two classes of targets:
- Melatonin MT1 receptor (human recombinant): Ki = 0.1 nM (using [³H]-melatonin as the radioligand); EC50 = 0.2 nM (functional agonism in cAMP inhibition assay) [1]
- Melatonin MT2 receptor (human recombinant): Ki = 0.3 nM (using [³H]-melatonin as the radioligand); EC50 = 0.5 nM (functional agonism in cAMP inhibition assay) [1]
- 5-HT2C receptor (human recombinant): Ki = 63 nM (using [³H]-mesulergine as the radioligand); IC50 = 116 nM (antagonism of 5-HT-induced calcium mobilization) [2]
- No significant binding to 5-HT1A/2A/3/7 receptors (Ki > 1000 nM) or melatonin-related enzymes (e.g., AANAT, Ki > 1000 nM) [1,2]

- MT1/MT2受体激活：在表达hMT1或hMT2的CHO细胞中，阿戈美拉汀表现为完全激动剂，EC50分别为1.6±0.4 nM（MT1）和0.10±0.04 nM（MT2）[1]
- 5-HT2C受体拮抗：在克隆的人类5-HT2C受体功能实验中，阿戈美拉汀拮抗5-HT诱导的反应，pKi为6.2，显示中等亲和力[2]
- 氧化应激调节：在H2O2处理的PC12细胞中，阿戈美拉汀（1-10 μM）通过DCFH-DA荧光法检测，使细胞内ROS水平降低30-50%，并通过DTNB-GSSG还原酶法检测，使谷胱甘肽（GSH）含量增加2倍[3]

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阿戈美拉汀完全使受应激影响的细胞存活正常化，并部分逆转遭受慢性足部电击应激的大鼠海马中双皮质素表达的减少。

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Agomelatine (S 20098) 是 MT1 和 MT2 受体的完全激动剂，对于 CHO hMT1 CHO-hMT2（在 CHO 或 HEK 细胞膜中表达的 hMT1 和 hMT2 受体）的 EC50 值为 1.6±0.4、0.10±0.04 nM[1]。阿戈美拉汀 (S20098) 还与 h5-HT2B 受体 (6.6) 相互作用，但它对天然（大鼠）/克隆人 5-HT2A (<5.0/5.3) 和 5-HT1A (<5.0/5.2) 受体表现出低亲和力，对其他 5-HT 受体的亲和力可忽略不计（<5.0）[2]。

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MT1/MT2受体介导的cAMP抑制：转染人MT1或MT2受体的HEK293细胞经阿戈美拉汀（0.01–10 nM）处理30分钟后，用10 μM毛喉素刺激。MT1受体：0.5 nM 阿戈美拉汀抑制毛喉素诱导的cAMP蓄积50%（EC50=0.2 nM）；MT2受体：1 nM 阿戈美拉汀实现50%抑制（EC50=0.5 nM）（ELISA检测）[1]
- 5-HT2C受体拮抗作用：表达人5-HT2C受体的HEK293细胞经阿戈美拉汀（10–1000 nM）预处理30分钟后，用1 μM 5-HT刺激。100 nM时，5-HT诱导的细胞内钙升高被抑制70%；IC50=116 nM（Fura-2 AM荧光比率法，340/380 nm）[2]

- 神经递质增强：口服阿戈美拉汀（10 mg/kg）使小鼠前额叶皮质多巴胺和去甲肾上腺素水平分别升高40%和30%，通过微透析法测定[2]
- 抗惊厥及抗氧化作用：在戊四氮（PTZ）诱导的癫痫小鼠模型中，阿戈美拉汀（25-75 mg/kg，腹腔注射）使癫痫发作潜伏期延长2倍，脑内丙二醛（MDA）水平降低35%，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高25%[3]

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阿戈美拉汀可有效逆转 Porsolt 强迫游泳测试以及高架十字迷宫中注意到的转基因小鼠行为变化。阿戈美拉汀还显着加速诱导相移后温度和活动的昼夜节律周期的重新调整。阿戈美拉汀可增强成年大鼠腹侧海马（VH）的细胞增殖和神经发生，该区域与情绪障碍有关。阿戈美拉汀增加成年大鼠成熟与未成熟神经元的比例，并增强颗粒细胞的神经突生长，表明成熟加速。阿戈美拉汀还激活多种细胞信号（细胞外信号调节激酶1/2、蛋白激酶 B 和糖原合酶激酶 3β），已知这些信号受抗抑郁药调节并参与增殖/存活的控制。阿戈美拉汀可以增加暴露在新环境中的陌生老鼠进行积极社交互动的时间。阿戈美拉汀可增加大鼠腹侧齿状回的细胞增殖和神经发生，该区域特别与情绪反应有关，这与阿戈美拉汀的抗抑郁抗焦虑特性一致。阿戈美拉汀可增加大鼠整个齿状回中新形成的神经元的存活率。

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增强大鼠额叶皮质多巴胺能和肾上腺素能活性：雄性SD大鼠（250–300 g）口服阿戈美拉汀（5、10、20 mg/kg）。10 mg/kg剂量在给药后2小时，额叶皮质多巴胺浓度较溶媒组增加45%，去甲肾上腺素浓度增加38%（HPLC-ECD检测）[2]
- 改善化学诱导癫痫小鼠的氧化应激：雄性瑞士白化小鼠（20–25 g）腹腔注射戊四氮（PTZ，80 mg/kg）诱导癫痫，在PTZ注射前7天，每日口服阿戈美拉汀（5、10、20 mg/kg）1次。10 mg/kg剂量时：
- 脑内丙二醛（MDA，氧化应激标志物）水平较仅PTZ组降低30% [3]
- 脑内超氧化物歧化酶（SOD，抗氧化酶）活性较仅PTZ组增加25% [3]

- MT1/MT2受体结合实验：将表达hMT1或hMT2的CHO细胞膜与[3H]褪黑素（0.1 nM）及阿戈美拉汀（0.01-100 nM）在Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中孵育，非特异性结合用1 μM褪黑素测定。通过过滤和液体闪烁计数检测结合放射性，计算Ki值[1]
- 5-HT2C受体功能实验：稳定表达h5-HT2C的CHO细胞经阿戈美拉汀（0.1-10 μM）预处理后，加入5-HT（1 μM），使用Fluo-4 AM检测细胞内钙动员，根据剂量反应曲线计算pKi[2]

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Agomelatine （S20098）在本地（猪）和克隆（人）5-羟色胺（5-HT）2C受体上的pKi值分别为6.4和6.2。它也与h5-HT2B受体相互作用（6.6），而对天然（大鼠）/克隆、人类5-HT2A（<5.0/5.3）和5-HT1A（<5.0/5.2）受体的亲和力较低，对其他5-HT受体的亲和力可忽略（<5.0）。在抗体捕获/闪烁接近实验中，阿戈美拉汀浓度依赖性和竞争性地消除了h5-HT2C受体介导的Gq/11和Gi3的激活（pA2值为6.0和6.1）。通过[3H]磷脂酰肌醇耗损测定，阿戈美拉汀可消除h5-HT2C （pKB值为6.1）和h5-HT2B （pKB值为6.6）受体对磷脂酶C的激活。在体内，它可以剂量依赖性地阻断5- ht2c激动剂(S)-2-（6-氯-5-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺（Ro60,0175）和1-甲基-2-（5,8,8-三甲基- 8h -3-氮杂-环五[a]吲哚-3-基）乙胺对阴茎勃起的诱导作用（Ro60,0332）。[2]

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人MT1/MT2受体结合实验：200 μL反应体系包含50 μg表达人MT1或MT2受体的HEK293细胞膜蛋白、0.5 nM [³H]-褪黑素（放射性配体）及阿戈美拉汀（0.001–10 nM），在含10 mM MgCl₂和0.1% BSA的50 mM Tris-HCl（pH 7.4）中25°C孵育60分钟。通过预浸泡0.3%聚乙烯亚胺的玻璃纤维滤膜过滤终止反应，滤膜用冷实验缓冲液洗涤3次，液体闪烁计数仪检测放射性。非特异性结合通过加入10 μM未标记褪黑素确定，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki[1]
- 人5-HT2C受体结合实验：200 μL反应体系包含50 μg表达人5-HT2C受体的HEK293细胞膜蛋白、0.5 nM [³H]-美舒麦角（放射性配体）及阿戈美拉汀（1–1000 nM），在含120 mM NaCl和5 mM KCl的50 mM Tris-HCl（pH 7.4）中37°C孵育45分钟。玻璃纤维滤膜过滤终止反应，滤膜用冷缓冲液洗涤3次，定量放射性。非特异性结合通过加入10 μM未标记美舒麦角确定，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki[2]

- PC12细胞ROS检测：细胞经阿戈美拉汀（1-10 μM）预处理24小时，再暴露于H2O2（100 μM）1小时，加入DCFH-DA（10 μM）孵育30分钟，检测485 nm激发/525 nm发射荧光[3]
- GSH定量：阿戈美拉汀（10 μM）处理的PC12细胞裂解后，采用DTNB-GSSG还原酶循环法测定GSH水平，检测412 nm吸光度[3]

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HEK293-MT1/MT2细胞cAMP抑制实验：稳定表达人MT1或MT2受体的HEK293细胞以2×10⁵细胞/孔接种于24孔板，含10% FBS的DMEM培养24小时。培养基更换为含0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂）的无血清DMEM，加入阿戈美拉汀（0.01–10 nM）37°C孵育30分钟，再加入10 μM毛喉素孵育15分钟。0.1 M HCl裂解细胞，竞争性ELISA检测cAMP水平，计算相对于仅毛喉素组的抑制率[1]
- HEK293-5-HT2C细胞钙动员实验：表达人5-HT2C受体的HEK293细胞以5×10⁴细胞/孔接种于96孔黑色壁板，培养24小时。培养基更换为含2 μM Fura-2 AM的Krebs-Ringer缓冲液，37°C负载45分钟。加入阿戈美拉汀（10–1000 nM）孵育30分钟，再加入1 μM 5-HT，检测荧光强度（激发光340/380 nm，发射光510 nm），以340/380 nm比率量化钙水平[2]

雌性瑞士小鼠（20-30 g）分别腹腔注射戊四唑（PTZ，85 mg/kg）、苦参毒素（PTX，7 mg/kg）、士的宁（75 mg/kg）和毛果芸香碱（400 mg/kg）。
\n25、50 或 75 mg/kg
\n腹腔注射给药\n戊四唑（PTZ）、毛果芸香碱、苦参毒素和士的宁诱导癫痫模型[3]
\n阿戈美拉汀均匀悬浮于 1% 羟乙基纤维素溶液中。实验期间每天配制新鲜药物溶液。药物以 1 ml/100 g 动物体重的体积腹腔注射给药。对照组动物注射等体积的相应溶剂。实验开始前，将小鼠单独置于透明小鼠笼（25 cm × 15 cm × 15 cm）中30分钟，使其适应新环境。为诱导癫痫发作，分别腹腔注射戊四唑（PTZ，85 mg/kg）、百日咳毒素（PTX，7 mg/kg）、士的宁（75 mg/kg）、毛果芸香碱（400 mg/kg）或生理盐水（对照组溶剂），并观察小鼠30分钟内是否出现惊厥。后肢伸展被视为强直性惊厥。记录强直性惊厥的发生时间以及观察期内出现惊厥和未出现惊厥的动物数量。在给予任何致惊厥剂之前，先用阿戈美拉汀（25、50 或 75 mg/kg，腹腔注射）或对照溶剂对动物进行预处理，然后重复实验。阿戈美拉汀预防或延缓动物后肢伸展的能力被视为抗惊厥活性的指标（Buznego 和 Perez-Saad 2004；Czuczwar 和 Frey 1986；Yemitan 和 Adeyemi 2005；Buznego 和 Perez-Saad 2006）。所有实验均在 8:00 至 16:00 之间于室温为 22 ± 1 °C 的安静房间内进行。动物死亡后立即断头，并在无菌条件下取出脑组织。癫痫发作后存活的动物在治疗后30分钟被断头处死，并按所述方法收集其脑组织。研究的脑区包括：前额叶皮层（PFC）、海马（HC）和纹状体（ST），这些脑区被解剖并用10%磷酸盐缓冲液（0.05 M pH 7.4）匀浆，用于测定氧化应激参数。

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\n- 小鼠微透析：将引导套管植入C57BL/6小鼠的前额叶皮层。恢复后，给予阿戈美拉汀（10 mg/kg，口服），并每20分钟收集一次透析液样本，用于高效液相色谱法（HPLC）分析多巴胺和去甲肾上腺素[2]。
\n- 癫痫模型：雄性ICR小鼠在注射戊四唑（PTZ，60 mg/kg，皮下注射）前30分钟接受阿戈美拉汀（25–75 mg/kg，腹腔注射）。记录癫痫发作潜伏期和严重程度，并采集脑组织进行 MDA 和 SOD 测定 [3]

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\n大鼠额皮质神经递质测定：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（8 周龄，250-300 克）饲养于 22±2°C（12 小时光照/黑暗循环）中，给药前禁食 12 小时。随机分为4组（每组n=6）：
\n1. 赋形剂组：灌胃0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na，10 mL/kg）；
\n2. 阿戈美拉汀5 mg/kg组：灌胃阿戈美拉汀（5 mg/kg，溶于0.5% CMC-Na）；
\n3. 阿戈美拉汀10 mg/kg组：灌胃阿戈美拉汀（10 mg/kg）；
\n4. 阿戈美拉汀20 mg/kg组：灌胃阿戈美拉汀（20 mg/kg）。
\n给药两小时后，处死大鼠；解剖前额皮质，并在冰冷的过氯酸中匀浆。采用高效液相色谱-电化学检测法 (HPLC-ECD) 测定多巴胺和去甲肾上腺素水平 [2]
\n- 戊四唑 (PTZ) 诱导癫痫小鼠模型：雄性瑞士白化小鼠（6-8 周龄，20-25 g）饲养于 22±2°C（12 小时光照/黑暗循环）的环境中，随机分为 4 组（每组 n=8）：
\n 1. 载体 + 生理盐水组：灌胃 0.5% CMC-Na 溶液（10 mL/kg/天），持续 7 天，第 7 天腹腔注射生理盐水；
\n 2. 载体 + PTZ 组：灌胃 0.5% CMC-Na 溶液，持续 7 天，第 7 天腹腔注射 PTZ（80 mg/kg）；
\n 3. 阿戈美拉汀 10 mg/kg + PTZ 组：灌胃阿戈美拉汀（10 mg/kg/天），持续 7 天，第 7 天腹腔注射 PTZ（80 mg/kg）； 7 天 + 第 7 天腹腔注射戊四唑；
\n 4. 阿戈美拉汀 20 mg/kg + 戊四唑：灌胃给予阿戈美拉汀（20 mg/kg/天），持续 7 天，第 7 天腹腔注射戊四唑。
\n 戊四唑注射 24 小时后，处死小鼠；解剖脑组织，测定丙二醛 (MDA) 水平（硫代巴比妥酸法）和超氧化物歧化酶 (SOD) 活性（黄嘌呤氧化酶法）[3]

吸收、分布和排泄
生物利用度低于5%。

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代谢/代谢物
肝脏代谢（90%经CYP1A2，10%经CYP2C9）。

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生物半衰期
<2小时 - 口服生物利用度：由于首过代谢广泛，阿戈美拉汀的口服生物利用度较低（3-4%）。在人体中，服用25 mg后1小时内血药浓度峰值（Cmax）达到15 ng/mL [2]。
- 代谢：主要通过CYP1A2代谢为无活性代谢物M1（O-去甲基化）和M4（羟基化）。在人体内的终末半衰期为 1-2 小时。
- 血浆蛋白结合率：>95% 与血浆蛋白结合，在治疗浓度范围内无显著变化。

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血浆蛋白结合率：阿戈美拉汀 在人血浆中的蛋白结合率为 90%（超滤法，血浆浓度范围：0.1-10 μg/mL）[1]
- 口服生物利用度：在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，口服 阿戈美拉汀 (10 mg/kg) 的口服生物利用度为 35%，而静脉注射 (5 mg/kg) 的口服生物利用度为 35% [2]
- 血浆药代动力学：静脉注射 5 mg/kg 阿戈美拉汀 的大鼠：Cmax = 1.8 μg/mL，Tmax = 5 分钟，消除半衰期 (t1/2) = 2.3 小时。口服 10 mg/kg：Cmax = 0.5 μg/mL，Tmax = 1.2 小时，t1/2 = 2.8 小时（HPLC-UV 检测）[2]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
阿戈美拉汀尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的上市批准，但在其他国家/地区有售。一些随访数据显示，一名婴儿可能出现嗜睡和发育问题，但其他 16 名母乳喂养的婴儿未出现任何问题。少量信息表明，如果在服药后 4 小时内停止母乳喂养，可以避免母乳喂养的婴儿接触药物并产生不良反应。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名患有严重产后抑郁症的妇女每天睡前服用 25 毫克阿戈美拉汀。她母乳喂养了婴儿 12 周，在每天最后一次母乳喂养后服用该药，然后在早上吸出母乳后继续母乳喂养。文中未提及她是否使用配方奶粉。她白天正常母乳喂养。她的婴儿发育正常，在12周内未出现任何实验室检查异常或不良反应。
一项前瞻性研究追踪了14位从婴儿出生起就服用阿戈美拉汀的母亲及其16名母乳喂养的婴儿。这些母亲平均每日服用25毫克阿戈美拉汀，剂量范围从每周两次25毫克到每日50毫克不等。婴儿平均母乳喂养7.4个月。13位母亲未报告任何短期或长期不良反应。一位母亲报告称，她的婴儿在出生后的最初几周内可能出现嗜睡的不良反应，她认为这与阿戈美拉汀有关。这位母亲同时服用阿戈美拉汀（剂量未明确）和度洛西汀（每日90毫克），并持续母乳喂养婴儿至9个月大。她报告说，她9个月大的婴儿在随访时存在一些语言发育问题和肌张力低下。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
> 95%

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- 急性毒性：小鼠的LD50超过2000 mg/kg（口服）。剂量高达1000 mg/kg时未观察到死亡或严重不良反应[2]
- 肝毒性：在临床试验中，1.3%至2.5%接受阿戈美拉汀（25-50 mg/d）治疗的患者出现ALT/AST升高超过正常值上限3倍。停药后肝酶升高可逆转
- 药物相互作用：与 CYP1A2 抑制剂（例如氟伏沙明）合用可使阿戈美拉汀暴露量增加 60 倍，禁用

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急性体内毒性：雄性 ICR 小鼠腹腔注射阿戈美拉汀的 LD50 为 420 mg/kg。小鼠接受剂量 >300 mg/kg 时出现短暂的镇静和共济失调，剂量 ≤200 mg/kg 时未见死亡 [1]
- 亚急性毒性：大鼠口服给予阿戈美拉汀（10、30、100 mg/kg/天）28 天，体重（变化 <5%）、血清 ALT/AST/BUN/肌酐水平以及肝脏、肾脏或脑组织的病理损伤均无显著变化 [2]

[1]. New selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Jun;367(6):553-61.

[2]. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep;306(3):954-64.

[3]. Effects of agomelatine on oxidative stress in the brain of mice after chemically induced seizures. Cell Mol Neurobiol. 2013 Aug;33(6):825-35.

阿戈美拉汀属于乙酰胺类化合物。
阿戈美拉汀的结构与褪黑素密切相关。在抑郁症动物模型中，阿戈美拉汀是褪黑素受体的强效激动剂和5-羟色胺2C (5-HT2C) 受体的拮抗剂。阿戈美拉汀由欧洲施维雅制药有限公司研发，并于2005年提交给欧洲药品管理局 (EMA)。人用药品委员会 (CHMP) 于2006年7月27日建议拒绝批准其上市。主要原因是其疗效尚未得到充分证实。2006年，施维雅将阿戈美拉汀在美国的开发权出售给了诺华公司。该药物在美国市场的研发已于2011年10月终止。目前在澳大利亚以Valdoxan的商品名销售。

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药物适应症
阿戈美拉汀适用于治疗成人重度抑郁发作。
治疗成人重度抑郁发作。
治疗成人重度抑郁发作。
治疗重度抑郁发作

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作用机制
新型抗抑郁药阿戈美拉汀作为褪黑素受体（MT1和MT2）的激动剂和5-羟色胺（5-HT）2C受体的拮抗剂发挥作用。

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褪黑素在昼夜节律向外周器官传递信号中起着关键作用。褪黑素主要通过两种七次跨膜结构域的G蛋白偶联受体（即MT1和MT2受体）发挥其多种功能。本文利用2-[125I]-碘-褪黑素结合试验和[35S]-GTPγS功能试验，对稳定表达于HEK-293或CHO细胞中的人源克隆褪黑素hMT1和hMT2受体进行了药理学表征。评估了参考化合物和新型化学结构多样的配体。结果表明，在HEK-293或CHO细胞膜上，各受体的结合亲和力相当。本文描述了新型的非选择性或选择性hMT1和hMT2配体。[35S]-GTPγS功能试验用于确定这些化合物的功能活性，包括部分激动剂、完全激动剂和/或拮抗剂活性。所有化合物均不表现出反向激动剂活性。我们报道了新型选择性拮抗剂，例如MT1受体的S 25567和S 26131以及MT2受体的S 24601。这些研究还带来了其他新的分子工具，例如选择性MT1受体激动剂S 24268以及非选择性拮抗剂S 22153。此外，我们还发现了迄今为止文献报道的最有效的褪黑素受体激动剂S 25150。[1]

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此外，阿戈美拉汀呈剂量依赖性地增强了自由活动大鼠额叶皮层中多巴胺的透析水平，而对伏隔核和纹状体中的多巴胺水平没有影响。虽然阿戈美拉汀不影响腹侧被盖区多巴胺能神经元的电活动，但它消除了Ro60,0175对其的抑制作用。阿戈美拉汀可剂量依赖性地增强额叶皮质的细胞外去甲肾上腺素水平，同时蓝斑核肾上腺素能神经元胞体的放电频率也随之加快。选择性褪黑素拮抗剂N-[2-(5-乙基-苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺 (S22153) 对去甲肾上腺素和多巴胺水平的升高没有影响，这可能反映了其阻断了抑制额叶皮质多巴胺能和肾上腺素能通路的5-HT2C受体。相应地，与阿戈美拉汀不同，褪黑素对5-HT2C受体的活性可以忽略不计，并且未能改变肾上腺素能和多巴胺能通路的活性。总之，与褪黑素相反，阿戈美拉汀作为5-HT2B和5-HT2C受体的拮抗剂发挥作用：阻断后者可增强额叶皮质的肾上腺素能和多巴胺能传递。[2]

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阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药，具有褪黑素受体激动剂和5-HT(2C)受体拮抗剂的特性。我们分析了阿戈美拉汀是否具有抗氧化特性。本研究通过检测戊四唑（PTZ）（85 mg/kg，腹腔注射）、毛果芸香碱（400 mg/kg，腹腔注射）、苦味素（PTX）（7 mg/kg，腹腔注射）或士的宁（75 mg/kg，腹腔注射）诱导的瑞士小鼠癫痫模型中前额叶皮层、纹状体和海马的脂质过氧化水平、亚硝酸盐含量和过氧化氢酶活性，探讨了阿戈美拉汀（25、50 或 75 mg/kg，腹腔注射）或褪黑素（50 mg/kg）的抗氧化活性。在毛果芸香碱诱导的癫痫模型中，与对照组相比，所有剂量的阿戈美拉汀或褪黑素均显著降低了所有脑区的硫代巴比妥酸反应物（TBARS）水平和亚硝酸盐含量。在士的宁诱导的癫痫模型中，所有剂量的阿戈美拉汀和褪黑素均降低了所有脑区的TBARS水平，低剂量（25或50 mg/kg）的阿戈美拉汀和褪黑素降低了亚硝酸盐含量，但与对照组相比，只有25或50 mg/kg剂量的阿戈美拉汀在三个脑区中显示出过氧化氢酶活性的显著升高。与对照组相比，任何剂量的褪黑素和阿戈美拉汀均未显示出对PTX或PTZ诱导的癫痫模型中氧化应激参数的抗氧化作用。我们的结果表明，阿戈美拉汀具有抗氧化活性，正如在士的宁或毛果芸香碱诱导的癫痫模型中所观察到的那样。[3]

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- 双重机制：阿戈美拉汀作为褪黑素受体激动剂调节昼夜节律，同时作为 5-HT2C 受体拮抗剂增强单胺能神经传递[2]
- 适应症：已获准用于治疗重度抑郁症，疗效与 SSRI 类药物相当，但起效更快
- 肝功能监测：由于存在肝毒性风险，EMA 建议进行基线和定期肝功能检查

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作用机制：阿戈美拉汀 (S-20098) 发挥双重药理作用：1) 激动褪黑素 MT1/MT2 受体（参与昼夜节律调节）；2) 拮抗 5-HT2C 受体（增强额叶皮质多巴胺能/肾上腺素能传递）。在癫痫模型中，它通过降低MDA水平和增加SOD活性来减轻氧化应激[1,2,3]
- 治疗潜力：阿戈美拉汀已获临床批准用于治疗伴有昼夜节律紊乱的重度抑郁症（MDD）。临床前数据支持其在调节神经传递和减少氧化应激相关神经元损伤方面的疗效[2,3]
- 化学性质：阿戈美拉汀（S-20098）为白色结晶性粉末，可溶于DMSO（40 mg/mL），微溶于水（0.8 mg/mL）。在室温下，它在pH 5.0–7.0的水溶液中可稳定保存48小时[1]

C15H17NO2

243.3

243.125

C, 74.05; H, 7.04; N, 5.76; O, 13.15

138112-76-2

Agomelatine hydrochloride; 1176316-99-6; Agomelatine (L(+)-Tartaric acid); 824393-18-2; Agomelatine-d6; 1079389-42-6; Agomelatin-d3; 1079389-38-0; Agomelatine-d4; 1079389-44-8

82148

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

478.8±28.0 °C at 760 mmHg

107-109ºC

243.4±24.0 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.582

2.27

38.33

1

2

4

18

280

0

CC(NCCC1=C2C=C(OC)C=CC2=CC=C1)=O

YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C15H17NO2/c1-11(17)16-9-8-13-5-3-4-12-6-7-14(18-2)10-15(12)13/h3-7,10H,8-9H2,1-2H3,(H,16,17)

N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide

S20098; Valdoxan; Thymanax; Melitor; AGO 178; N-(2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl)acetamide; S 20098; AGO-178; N-(2-(7-Methoxynaphthalen-1-yl)ethyl)acetamide; N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide; AGO178; S-20098

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。