5-HT_2C Receptor ( pKi = 6.4 ); 5-HT_2C Receptor ( pIC50 = 6.2 ); hMT1 ( Ki = 0.1 nM ); hMT1 ( Ki = 0.06 nM ); hMT2 ( Ki = 0.12 nM );hMT2 ( Ki = 0.27 nM )
Agomelatine targets MT1 and MT2 melatonin receptors as a specific agonist. It also targets the 5-HT2C receptor as a selective antagonist. For MT1 and MT2 receptors, it has Kis of 0.1, 0.06, 0.12, and 0.27 nM for CHO-hMT1, HEK-hMT1, CHO-hMT2, and HEK-hMT2, respectively. For 5-HT2C receptors, it has pKis of 6.4 and 6.2 at native (porcine) and cloned human 5-HT2C receptors. By acting on these targets, agomelatine regulates circadian rhythms and 5-HT signaling pathways.

阿戈美拉汀 (S 20098) 可作为 MT1 和 MT2 受体的完全激动剂，对 CHO hMT1 和 CHO-hMT2（分别在 CHO 或 HEK 细胞膜上表达的 hMT1 和 hMT2 受体）的 EC50 值分别为 1.6±0.4 nM 和 0.10±0.04 nM[1]。
阿戈美拉汀 (S20098) 也与 h5-HT2B 受体相互作用 (6.6)。然而，它对其他 5-HT 受体的亲和力极低 (<5.0)，对天然（大鼠）/克隆的人 5-HT2A (<5.0/5.3) 和 5-HT1A (<5.0/5.2) 受体的亲和力也较低[2]。
在体外，阿戈美拉汀作为 MT1 和 MT2 受体的特异性激动剂，具有高亲和力。 （Kis：0.1、0.06、0.12 和 0.27 nM）。它也是一种选择性 5-HT2C 受体拮抗剂，pKis 为 6.4 和 6.2。这些体外活性表明其对褪黑素和血清素系统具有双重作用机制。公开资料中未提供 5-HT2C 受体拮抗作用的定量 IC50 值。

阿戈美拉汀（25、50 或 75 mg/kg；腹腔注射）在士的宁（75 mg/kg，腹腔注射）或毛果芸香碱（400 mg/kg，腹腔注射）诱导的小鼠癫痫模型中表现出抗氧化活性。与对照组相比，阿戈美拉汀剂量组在由苦味素（PTX）或戊四唑（PTZ）诱导的癫痫模型中未观察到任何抗氧化作用[3]。
体内，阿戈美拉汀是一种强效抗抑郁药。它能调节昼夜节律和 5-羟色胺（5-HT）信号通路。临床上，它用于治疗重度抑郁症。其疗效已在众多临床试验中得到证实。详细的动物模型数据已见于文献，但本文不再赘述。

阿戈美拉汀 (S20098) 在天然（猪）和克隆的人 5-羟色胺 (5-HT)2C 受体上的 pKi 值分别为 6.4 和 6.2。它也能与 h5-HT2B 受体相互作用 (pKi 值为 6.6)，但对天然（大鼠）/克隆的人 5-HT2A (pKi 值 <5.0/5.3) 和 5-HT1A (pKi 值 <5.0/5.2) 受体的亲和力较低，对其他 5-HT 受体的亲和力可忽略不计 (pKi 值 <5.0)。在抗体捕获/闪烁邻近分析中，阿戈美拉汀以浓度依赖性和竞争性方式抑制 h5-HT2C 受体介导的 Gq/11 和 Gi3 的激活 (pA2 值分别为 6.0 和 6.1)。通过[3H]磷脂酰肌醇耗竭测定，阿戈美拉汀可消除h5-HT2C（pKB值为6.1）和h5-HT2B（pKB值为6.6）受体对磷脂酶C的激活。体内实验表明，阿戈美拉汀呈剂量依赖性地阻断了5-HT2C激动剂(S)-2-(6-氯-5-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺(Ro60,0175)和1-甲基-2-(5,8,8-三甲基-8H-3-氮杂环戊并[a]茚-3-基)乙胺(Ro60,0332)诱导的阴茎勃起。[2]
对于体外无细胞实验，可使用放射性配体结合实验测定阿戈美拉汀与MT1和MT2受体的结合亲和力。将表达受体的细胞膜制备物与放射性标记的配体和不同浓度的阿戈美拉汀孵育。通过竞争性结合曲线计算Ki值。其对5-HT2C受体的拮抗作用可通过类似的结合试验或测量受体介导信号传导的功能试验进行评估。

PC12细胞中ROS的检测：细胞用阿戈美拉汀（1–10 μM）预处理24小时，然后暴露于H2O2（100 μM）1小时。加入DCFH-DA（10 μM）30分钟，并在485 nm激发/525 nm发射波长下测量荧光[3]
- GSH定量：裂解用阿戈美拉汀（10 μM）处理的PC12细胞，并使用DTNB-GSSG还原酶循环测定法测定GSH水平，在412 nm处测量吸光度[3]
对于体外细胞实验，可以在表达MT1和MT2受体的细胞中评估阿戈美拉汀对这些受体的活性。受体激活通过监测下游信号通路（例如cAMP积累或钙动员）来测量。在表达 5-HT2C 受体的细胞中，通过测量激动剂诱导反应的抑制情况来评估其 5-HT2C 受体拮抗作用。

戊四唑 (PTZ)、毛果芸香碱、苦参毒素和士的宁诱导癫痫模型[3]
阿戈美拉汀均匀悬浮于1%羟乙基纤维素溶液中。实验期间每日新鲜配制药物溶液。药物以1 ml/100 g体重的剂量腹腔注射(ip)。对照组动物注射等体积的相应溶剂。实验开始前，将小鼠单独置于透明小鼠笼（25 cm × 15 cm × 15 cm）中30分钟，使其适应新环境。为了诱导癫痫发作，小鼠分别腹腔注射戊四唑（PTZ，85 mg/kg）、百日咳毒素（PTX，7 mg/kg）、士的宁（75 mg/kg）、毛果芸香碱（400 mg/kg）或生理盐水（对照组），并观察动物长达30分钟的惊厥发生情况。后肢伸展被视为强直性惊厥。记录强直性惊厥的发生时间以及观察期内出现惊厥或未出现惊厥的动物数量。在给予任何致痫剂之前，先用阿戈美拉汀（25、50或75 mg/kg，腹腔注射）或生理盐水预处理动物，重复上述实验。阿戈美拉汀能够预防或延缓动物后肢伸展的发生，这被认为是其抗惊厥活性的指标（Buznego 和 Perez-Saad 2004；Czuczwar 和 Frey 1986；Yemitan 和 Adeyemi 2005；Buznego 和 Perez-Saad 2006）。所有实验均在室温为 22 ± 1 °C 的安静房间内，于上午 8:00 至下午 4:00 之间进行。动物死亡后立即断头，并在无菌条件下取出脑组织。在治疗 30 分钟后，对癫痫发作后存活的动物进行断头处死，并按上述方法收集脑组织。研究的脑区包括：前额叶皮层 (PFC)、海马 (HC) 和纹状体 (ST)。将这些脑区解剖后，用 10% 磷酸盐缓冲液 (0.05 M pH 7.4) 匀浆，用于测定氧化应激参数。

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雌性瑞士小鼠 (20-30 g) 分别腹腔注射 PTZ (85 mg/kg)、PTX (7 mg/kg)、士的宁 (75 mg/kg) 和毛果芸香碱 (400 mg/kg)。
剂量分别为 25、50 或 75 mg/kg。
腹腔注射 (ip)。
在体内研究中，将阿戈美拉汀口服给予抑郁症或昼夜节律紊乱的动物模型。进行行为学测试（例如，强迫游泳试验、悬尾试验）以评估抗抑郁样作用。使用活动记录仪或脑电图 (EEG) 测量昼夜节律参数。

吸收、分布和排泄
生物利用度低于5%。代谢/代谢物：肝脏代谢（90%通过CYP1A2，10%通过CYP2C9）。生物半衰期：2小时。
阿戈美拉汀 L(+)-酒石酸（CAS 824393-18-2）的分子式为C19H23NO8，分子量为393.39 g/mol。它也称为S-20098 L(+)-酒石酸。外观：通常为粉末。溶解性：DMSO和其他有机溶剂。储存：-20°C。纯度：>98%（HPLC）。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
阿戈美拉汀尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的上市批准，但在其他国家/地区已上市。一些随访数据显示，一名婴儿可能出现嗜睡和发育问题，但其他 16 名母乳喂养的婴儿未出现任何问题。有限的信息表明，如果在服用药物后 4 小时内停止母乳喂养，母乳喂养的婴儿可能避免接触该药物及其不良反应。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名患有严重产后抑郁症的女性每天睡前服用 25 毫克阿戈美拉汀。她母乳喂养了 12 周，每天最后一次哺乳后服用药物，然后在早上吸出母乳后继续母乳喂养。文中未提及她是否使用配方奶。她白天正常母乳喂养。她的婴儿发育正常，在12周内未出现任何实验室检查异常或不良反应。一项前瞻性研究追踪了14位从出生起服用阿戈美拉汀的母亲及其16名母乳喂养的婴儿。母亲平均每日服用25毫克，剂量范围从每周两次25毫克到每日50毫克不等。婴儿平均母乳喂养7.4个月。13位母亲报告未出现短期或长期不良反应。一位母亲报告说，她的婴儿在出生后的最初几周出现嗜睡，她认为这与阿戈美拉汀有关。这位母亲同时服用阿戈美拉汀（剂量未说明）和度洛西汀（每日90毫克），并持续母乳喂养至婴儿9个月大。她报告说，在随访中，她9个月大的婴儿出现了一些语言发育问题和肌张力低下。◉ 对母乳喂养和泌乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合率
>95%
阿戈美拉汀具有良好的临床安全性。常见副作用包括头痛、恶心和头晕。通常耐受性良好。罕见病例报告有肝毒性，需要监测肝功能。

[1]. New selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Jun;367(6):553-61.

[2]. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep;306(3):954-64.

[3]. Effects of agomelatine on oxidative stress in the brain of mice after chemically induced seizures. Cell Mol Neurobiol. 2013 Aug;33(6):825-35.

阿戈美拉汀属于乙酰胺类化合物，其结构与褪黑素密切相关。在抑郁症动物模型中，阿戈美拉汀是褪黑素受体的强效激动剂，也是5-羟色胺2C (5-HT2C) 受体的拮抗剂。阿戈美拉汀由欧洲施维雅制药公司研发，并于2005年提交给欧洲药品管理局 (EMA)。2006年7月27日，人用药品委员会 (CHMP) 建议拒绝批准其上市，主要原因是其疗效尚未得到充分证实。2006年，施维雅将阿戈美拉汀在美国的开发权出售给了诺华公司。该药物在美国市场的开发于2011年10月终止。目前，该药物在澳大利亚以Valdoxan的商品名销售。
药物适应症
阿戈美拉汀适用于治疗成人重度抑郁发作。
治疗成人重度抑郁发作。
治疗成人重度抑郁发作。

治疗重度抑郁发作

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作用机制
新型抗抑郁药阿戈美拉汀作为褪黑素受体（MT1 和 MT2）的激动剂和血清素 (5-HT) 2C 受体的拮抗剂发挥作用。

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褪黑素在昼夜节律中向外周器官传递信号方面起着至关重要的作用。褪黑素主要通过两种七次跨膜 G 蛋白偶联受体（MT1 和 MT2 受体）发挥其多种功能。本文利用2-[125I]-碘-褪黑素结合试验和[35S]-GTPγS功能试验，对稳定表达于HEK-293或CHO细胞中的人源克隆褪黑素受体hMT1和hMT2进行了药理学表征。评估了参考化合物和具有不同化学结构的新型配体。结果表明，各受体在HEK-293或CHO细胞膜上的结合亲和力相当。本文描述了新型非选择性或选择性hMT1和hMT2配体。[35S]-GTPγS功能试验用于测定这些化合物的功能活性，包括部分激动剂、完全激动剂和/或拮抗剂活性。所有化合物均未表现出反向激动剂活性。我们报道了新型选择性拮抗剂，例如MT1受体的S 25567和S 26131，以及MT2受体的S 24601。这些研究还产生了其他新的分子工具，例如选择性MT1受体激动剂S 24268和非选择性拮抗剂S 22153。此外，我们发现了迄今为止报道的最有效的褪黑素受体激动剂S 25150。[1]

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此外，阿戈美拉汀呈剂量依赖性地增强了自由活动大鼠额叶皮层中的多巴胺透析水平，而对伏隔核和纹状体中的多巴胺水平没有影响。虽然阿戈美拉汀不影响腹侧被盖区多巴胺能神经元的电活动，但它消除了Ro60,0175对这些神经元的抑制作用。阿戈美拉汀呈剂量依赖性地增强了额叶皮层中的细胞外去甲肾上腺素水平，同时增加了蓝斑中肾上腺素能神经元胞体的放电频率。选择性褪黑素拮抗剂N-[2-(5-乙基-苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺 (S22153) 对去甲肾上腺素和多巴胺水平的升高没有影响，这可能反映了其阻断了抑制额叶皮层多巴胺能和肾上腺素能通路的5-HT2C受体。相应地，与阿戈美拉汀不同，褪黑素对5-HT2C受体的活性可以忽略不计，并且未能改变肾上腺素能和多巴胺能通路的活性。总之，与褪黑素相反，阿戈美拉汀作为5-HT2B和5-HT2C受体的拮抗剂发挥作用：阻断后者可增强额叶皮层的肾上腺素能和多巴胺能传递。 [2]

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阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药，兼具褪黑素受体激动剂和5-HT(2C)受体拮抗剂的特性。我们分析了阿戈美拉汀是否具有抗氧化特性。本研究采用戊四唑(PTZ)(85 mg/kg，腹腔注射)、毛果芸香碱(400 mg/kg，腹腔注射)、苦味酸(PTX)(7 mg/kg，腹腔注射)或士的宁(75 mg/kg，腹腔注射)诱导的瑞士小鼠癫痫模型，通过检测前额叶皮层、纹状体和海马中的脂质过氧化水平、亚硝酸盐含量和过氧化氢酶活性，研究了阿戈美拉汀(25、50或75 mg/kg，腹腔注射)或褪黑素(50 mg/kg)的抗氧化活性。在毛果芸香碱诱导的癫痫模型中，与对照组相比，所有剂量的阿戈美拉汀或褪黑素均显著降低了所有脑区的硫代巴比妥酸反应物（TBARS）和亚硝酸盐水平。在士的宁诱导的癫痫模型中，所有剂量的阿戈美拉汀和褪黑素均降低了所有脑区的TBARS水平，低剂量（25或50 mg/kg）的阿戈美拉汀和褪黑素降低了亚硝酸盐水平，但仅25或50 mg/kg剂量的阿戈美拉汀在三个脑区中显示出过氧化氢酶活性显著升高。在戊四唑（PTZ）或戊四醇（PTX）诱导的癫痫模型中，与对照组相比，褪黑素和阿戈美拉汀均未显示出对氧化应激参数的任何抗氧化作用。我们的结果表明，阿戈美拉汀具有抗氧化活性，这与在士的宁或毛果芸香碱诱导的癫痫模型中观察到的结果一致。 [3]
阿戈美拉汀在许多国家被批准用于治疗重度抑郁症，是一种处方药。它以多种商品名销售。其作用机制涉及激动MT1和MT2褪黑素受体以及拮抗5-HT2C受体。它调节昼夜节律和5-HT信号传导。美国尚未批准该药上市。

C19H23NO8

393.3878262043

393.142

824393-18-2

Agomelatine; 138112-76-2; Agomelatine hydrochloride; 1176316-99-6

78357824

White to off-white solid powder

153

5

8

7

28

414

2

CC(=O)NCCC1=CC=CC2=C1C=C(C=C2)OC.[C@@H]([C@H](C(=O)O)O)(C(=O)O)O

PJOPJXPTFZIKTL-LREBCSMRSA-N

InChI=1S/C15H17NO2.C4H6O6/c1-11(17)16-9-8-13-5-3-4-12-6-7-14(18-2)10-15(12)13;5-1(3(7)8)2(6)4(9)10/h3-7,10H,8-9H2,1-2H3,(H,16,17);1-2,5-6H,(H,7,8)(H,9,10)/t;1-,2-/m.1/s1

(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide

S-20098 L(+)-Tartaric acid; Agomelatine (L(+)-Tartaric acid); 824393-18-2; Agomelatine L(+)-Tartaric acid; S-20098 L(+)-Tartaric acid; (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide; Agomelatine (L(+)-Tartaric acid)

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~254.2 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.36 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。