| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 100mg | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Daunorubicins/Doxorubicins; Topoisomerase II
Aldoxorubicin (INNO-206) (0.27 to 2.16 μM) inhibits the formation of blood vessels and decreases the growth of multiple myeloma cells in a pH-dependent fashion[1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Aldoxorubicin (INNO-206)（0.27 至 2.16 μM）以 pH 依赖性方式抑制血管形成并减少多发性骨髓瘤细胞的生长[1]。
评估了INNO-206与弹性蛋白样多肽载体结合后的细胞毒性。SynB1-ELP-INNO-206共轭物能抑制MCF-7乳腺癌细胞增殖，在42°C下的IC50为32.961 ± 4.092 µM，而单独的载体(SynB1-ELP)毒性很小。INNO-206中的酸敏感腙连接子对活性至关重要，因为其不可切割的对应物(EMC-DOXO)与SynB1-ELP结合后没有显示出毒性。 [4] 在MCF-7细胞中的共聚焦荧光显微镜显示，用CPP-ELP-INNO-206共轭物（Bac, Tat, SynB1）处理1小时，再孵育4小时后，阿霉素定位于细胞核内，与游离阿霉素相似，表明活性药物从酸不稳定的共轭物中成功在细胞内释放。 [4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Aldoxorubicin (INNO-206) (10.8 mg/kg, iv) 耐受性良好； 90% 患有 LAGκ-1A 肿瘤的小鼠能够存活到研究结论[1]。在第 28 天，它还表现出明显较小的肿瘤体积和 IgG 水平。 I 期研究表明，醛多柔比星 (INNO-206) 可以导致肉瘤、小细胞肺癌和乳腺癌的肿瘤消退，同时在剂量增加时保持良好的安全性至 260 mg/mL 阿霉素当量[2]。在乳腺癌异种移植物和鼠肾细胞癌模型中，醛柔比星（INNO-206）比阿霉素表现出更好的疗效[3]。
在同基因E0771小鼠乳腺癌模型（C57BL/6小鼠）中，与相同剂量下进行热疗的游离阿霉素相比，SynB1-ELP-INNO-206共轭物（按7 mg/kg阿霉素等效剂量，在第0、2、4、6天静脉给药）联合局部肿瘤热疗（41°C）能显著抑制肿瘤生长。第14天时，SynB1-ELP-INNO-206 + 热疗组的肿瘤体积和重量显著更低。 [4] 与接受游离阿霉素和热疗的动物相比，接受SynB1-ELP-INNO-206和热疗的动物在治疗过程中体重减轻较少，表明治疗指数可能有所改善。 [4] |
| 细胞实验 |
细胞活力测定[1]
在含有FBS的RPMI-1640培养基中，以1×105个细胞/100μL/孔的密度将细胞接种在96孔板上24小时，然后进行处理。细胞在培养基、INNO-206或阿霉素存在下培养48小时。接下来，使用CellTiter 96 AQueous非放射性细胞增殖试验（Promega）定量细胞存活率。每个孔用MTS处理1至4小时，之后使用96孔板读数器记录490nm处的吸光度。甲赞产物的测量量与活细胞的数量成正比。绘制的数据为平均值±SEM，每个数据点使用3个重复。 通过MTS法测定不同pH水平的INNO-206对多发性骨髓瘤细胞系增殖的抗多发性髓瘤作用，并通过绒毛尿囊膜/羽毛芽法测定其抗血管生成活性。使用我们的多发性骨髓瘤异种移植物模型，还将INNO-206的抗多发性髓瘤作用和毒性与常规阿霉素和聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）单独使用以及与硼替佐米联合使用进行了比较[1]。 细胞增殖实验 (MTS): 将MCF-7人乳腺癌细胞接种于96孔板中，培养24小时。用不同浓度的CPP-ELP-INNO-206共轭物（以阿霉素等效浓度表示）或游离阿霉素在37°C或42°C下处理细胞1小时。处理后，洗涤细胞，更换新鲜培养基并放回培养箱。72小时后，使用MTS法测量细胞增殖。测定吸光度，数据归一化至未处理的对照组细胞。拟合剂量反应曲线以确定IC50值。 [4] 流式细胞术检测细胞摄取: 用10 µM阿霉素等效浓度的CPP-ELP-INNO-206共轭物在37°C或42°C下处理MCF-7细胞1小时。然后洗涤细胞，使用非酶细胞解离缓冲液收获细胞，并重悬于PBS中。使用流式细胞仪测量与细胞相关的总荧光（来自阿霉素部分），以量化细胞摄取。 [4] 荧光显微镜检测细胞内定位: 将MCF-7细胞接种于盖玻片上，生长至50%汇合度。用20 µM阿霉素等效浓度的CPP-ELP-INNO-206共轭物或游离阿霉素在37°C或42°C下处理细胞1小时。处理后，洗涤细胞并添加新鲜培养基。处理后4小时，冲洗细胞，用多聚甲醛固定，并用Hoechst染料染色以显示细胞核。使用落射荧光显微镜观察阿霉素荧光的细胞内定位。 [4] |
| 动物实验 |
使用 50% 乙醇和 50% 水配制 INNO-206 储备液（5.4 mg/mL），然后用无菌水进一步稀释。[1]
在 LAGκ-1A 实验中，每周一次向 SCID 小鼠注射 INNO-206，剂量为 10.8 mg/kg（相当于阿霉素 8.0 mg/kg）。小鼠每周一次接受常规阿霉素治疗，剂量分别为 4.0 mg/kg 和 8.0 mg/kg。在 LAGκ-2 实验中，每周一次（W）以 2.7 mg/kg 和 5.4 mg/kg 的剂量注射 INNO-206，或每周连续 3 天（WF）以 0.9 mg/kg 和 1.8 mg/kg 的剂量注射 INNO-206。每周两次（W、F）以 0.5 mg/kg 的剂量注射硼替佐米。将阿霉素以 2、4 和 8 mg/kg 的剂量静脉注射给 SCID 小鼠，并将 PLD 以 2 mg/kg 的剂量每周一次静脉注射给 SCID 小鼠。每种药物均以 100 μL 的体积静脉给药。[1] 阿霉素的 (6-马来酰亚胺己酰)腙衍生物 (INNO-206) 是一种具有酸敏感性的白蛋白结合型阿霉素前药，目前正在进行临床评估。该前药可快速与循环血清白蛋白结合，并在肿瘤部位选择性地释放阿霉素。这种新机制可能增强阿霉素的抗肿瘤活性，同时改善其整体毒性。临床前研究表明，在小鼠肾细胞癌模型和乳腺癌异种移植模型中，INNO-206 的活性优于阿霉素。在本研究中，我们比较了INNO-206和阿霉素在各自最大耐受剂量下，在三种异种移植瘤模型（乳腺癌3366、卵巢癌A2780和小细胞肺癌H209）以及一种原位胰腺癌模型（AsPC-1）中的抗肿瘤活性。在所有肿瘤模型中，INNO-206均显示出比游离阿霉素更强的抗肿瘤疗效，因此是一种有前景的临床候选药物，可用于治疗多种实体瘤[3]。 E0771小鼠乳腺癌模型：将1×10^6个E0771小鼠乳腺癌细胞植入雌性C57BL/6小鼠的乳腺脂肪垫中。当肿瘤体积达到约150 mm³时，开始治疗（第0天）。在第0、2、4和6天，小鼠在异氟烷麻醉下，经股静脉分别注射生理盐水、游离阿霉素（7 mg/kg）或SynB1-ELP-INNO-206（相当于7 mg/kg阿霉素）。该剂量基于ELP载体的最大耐受剂量。[4] 热疗应用：对于热疗组，给药后立即对肿瘤区域进行局部加热。将红外激光探头置于肿瘤上方皮肤2-3 mm处，周围区域进行遮蔽。采用热循环方案：加热20分钟（将肿瘤温度升至约41°C），然后冷却10分钟，重复此过程共2小时。在此过程中，动物处于麻醉状态。[4] 监测：每日使用游标卡尺测量肿瘤大小，并记录动物体重。第14天，对动物实施安乐死，切除肿瘤并称重，然后进行统计分析。[4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
INNO-206是一种酸敏感型阿霉素前药，设计用于在静脉给药后快速且选择性地与循环白蛋白的半胱氨酸-34位结合，从而延长其血浆半衰期，并通过增强渗透性和滞留性（EPR）效应促进肿瘤蓄积。[4]
INNO-206中的羧酸腙连接基在生理pH条件下稳定，但在内体（pH 5.0–6.5）和溶酶体（pH 4–5）的酸性环境中会发生断裂，导致活性阿霉素释放到细胞内。[4] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
从INNO-206释放的活性药物阿霉素具有严重的副作用，包括中性粒细胞减少症、黏膜炎、脱发、恶心、骨髓抑制和心脏毒性。利用白蛋白结合和ELP等大分子载体的药物前体策略旨在通过降低全身暴露和对正常组织的毒性来提高治疗指数。[4]
在动物研究中，与接受游离阿霉素治疗的小鼠相比，接受SynB1-ELP-INNO-206治疗的小鼠体重减轻较少，表明结合形式的全身毒性可能降低。[4] SynB1-ELP载体单独使用时，小鼠的最大耐受剂量（MTD）为800 mg/kg。更高剂量与股动脉附近局部高温联合使用会导致载体蓄积、血管阻塞和肢体坏死。 SynB1-ELP-INNO-206 载体的最大耐受剂量下，等效多柔比星剂量约为 7 mg/kg。[4] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
醛柔比星是一种抗肿瘤药物，是阿霉素的白蛋白结合前药。
醛柔比星是蒽环类抗生素阿霉素（DOXO-EMCH）的6-马来酰亚胺己酰腙衍生物前药，具有抗肿瘤活性。静脉注射后，醛柔比星通过其马来酰亚胺部分选择性地与白蛋白的半胱氨酸-34位结合。在肿瘤的酸性环境中，酸敏感的腙连接基团断裂后，阿霉素从白蛋白载体上释放出来，进入细胞内后，嵌入DNA，抑制DNA合成，并诱导细胞凋亡。由于实体瘤代谢周转率高、血管生成迅速、血管丰富以及淋巴引流受损，白蛋白容易在实体瘤中积聚。由于其在肿瘤内的被动蓄积，该药物可能增强阿霉素的治疗效果，同时最大限度地降低全身毒性。 药物适应症 已在实体瘤的治疗中进行研究。 作用机制 INNO-206 是阿霉素的 (6-马来酰亚胺己酰基)腙衍生物。INNO-206 是阿霉素的前药，给药后可与内源性白蛋白结合。结合的阿霉素在肿瘤细胞的酸性环境中通过酸敏感连接子的裂解而释放。在临床前模型中，INNO-206 在抗肿瘤疗效和毒性方面均优于阿霉素。 INNO-206（原名 DOXO-EMCH）是阿霉素的 (6-马来酰亚胺己酰基)腙衍生物。它代表了一种经临床验证的技术，可将马来酰亚胺类前药原位结合到内源性白蛋白上。[4] 本研究探索了将其与热响应性弹性蛋白样多肽 (ELP) 载体偶联，该载体融合了细胞穿透肽 (CPP)。被动靶向（EPR 效应）、主动热靶向（局部热疗诱导肿瘤内 ELP 聚集）和增强细胞摄取（通过 CPP）的结合旨在优化阿霉素的递送。[4] INNO-206 在本文发表时正在进行软组织肉瘤的 II 期临床试验。[4] |
| 分子式 |
C37H42N4O13
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|---|---|
| 分子量 |
750.748
|
| 精确质量 |
750.274
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| 元素分析 |
C, 59.19; H, 5.64; N, 7.46; O, 27.70
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| CAS号 |
1361644-26-9
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| 相关CAS号 |
MC-DOXHZN hydrochloride;480998-12-7;MC-DOXHZN;151038-96-9;Aldoxorubicin hydrochloride;1361563-03-2
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| PubChem CID |
9810709
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| 外观&性状 |
Purple to purplish red solid powder
|
| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.708
|
| LogP |
3.08
|
| tPSA |
271.33
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
7
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
15
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
54
|
| 分子复杂度/Complexity |
1510
|
| 定义原子立体中心数目 |
6
|
| SMILES |
[H][C@@]1(O[C@H]2C[C@@](/C(CO)=N/NC(CCCCCN3C(C=CC3=O)=O)=O)(O)CC(C2=C4O)=C(O)C5=C4C(C6=C(OC)C=CC=C6C5=O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)C1
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| InChi Key |
OBMJQRLIQQTJLR-USGQOSEYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C37H42N4O13/c1-17-32(46)20(38)13-27(53-17)54-22-15-37(51,23(16-42)39-40-24(43)9-4-3-5-12-41-25(44)10-11-26(41)45)14-19-29(22)36(50)31-30(34(19)48)33(47)18-7-6-8-21(52-2)28(18)35(31)49/h6-8,10-11,17,20,22,27,32,42,46,48,50-51H,3-5,9,12-16,38H2,1-2H3,(H,40,43)/b39-23+/t17-,20-,22-,27-,32+,37-/m0/s1
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| 化学名 |
N-[(E)-[1-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-hydroxyethylidene]amino]-6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanamide
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| 别名 |
EMCH-doxorubicin; MC-DOXHZN hydrochloride; INNO 206; INNO-206 HCl; DOXO-EMCH; EMCH-Doxo; INNO206; INNO-206; Doxorubicin-EMCH; 151038-96-9; MC-Doxhzn; N-[(E)-[1-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-hydroxyethylidene]amino]-6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanamide; Aldoxorubicin
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 (2). 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。 |
| 运输条件 |
Ship with dry ice
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 50 mg/mL (~66.6 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3320 mL | 6.6600 mL | 13.3200 mL | |
| 5 mM | 0.2664 mL | 1.3320 mL | 2.6640 mL | |
| 10 mM | 0.1332 mL | 0.6660 mL | 1.3320 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03387085 | Active Recruiting |
Drug: Aldoxorubicin HCl Biological: N-803 |
Triple Negative Breast Cancer | ImmunityBio, Inc. | March 16, 2018 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT03563157 | Active Recruiting |
Biological: ALT-803 Biological: ETBX-011 |
Colorectal Cancer Metastatic mCRC |
ImmunityBio, Inc. | May 25, 2018 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT04390399 | Recruiting | Drug: Aldoxorubicin HCl Biological: PD-L1 t-haNK |
Pancreatic Cancer | ImmunityBio, Inc. | July 21, 2020 | Phase 2 |
| NCT02029430 | Completed | Drug: aldoxorubicin | AIDS HIV Positive |
ImmunityBio, Inc. | January 2014 | Phase 2 |
| NCT02014844 | Completed | Drug: aldoxorubicin | Glioblastoma | ImmunityBio, Inc. | March 2014 | Phase 2 |
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|
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XSJ81
Topoisomerase II-IN-24
YCJ-02
DNA/TOP2A-IN-1
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