Topoisomerase II[4]

aldoxorubicin salted (INNO-206)（0.27 至 2.16 μM）以 pH 依赖性方式减少多发性骨髓瘤细胞的增殖并防止血管形成[1]。

盐酸醛柔比星 (INNO-206) (10.8 mg/kg，静脉注射) 耐受性良好； 90% 的 LAGκ-1A 肿瘤小鼠存活到研究得出结论[1]。第 28 天时，肿瘤尺寸和 IgG 水平明显降低。在一项 I 期研究中，盐酸醛柔比星 (INNO-206) 可导致乳腺癌、小细胞肺癌和肉瘤的肿瘤消退 [2]。在剂量高达 260 mg/mL 阿霉素当量时，它还表现出出色的安全性。在小鼠肾细胞癌和乳腺癌异种移植模型中，盐酸醛柔比星（INNO-206）表现出比阿霉素更好的疗效[3]。

细胞活力测定[1]
在含有FBS的RPMI-1640培养基中，以1×105个细胞/100μL/孔的密度将细胞接种在96孔板上24小时，然后进行处理。细胞在培养基、INNO-206或阿霉素存在下培养48小时。接下来，使用CellTiter 96 AQueous非放射性细胞增殖试验（Promega）定量细胞存活率。每个孔用MTS处理1至4小时，之后使用96孔板读数器记录490nm处的吸光度。甲赞产物的测量量与活细胞的数量成正比。绘制的数据为平均值±SEM，每个数据点使用3个重复。 通过MTS法测定不同pH水平的INNO-206对多发性骨髓瘤细胞系增殖的抗多发性髓瘤作用，并通过绒毛尿囊膜/羽毛芽法测定其抗血管生成活性。使用我们的多发性骨髓瘤异种移植物模型，还将INNO-206的抗多发性髓瘤作用和毒性与常规阿霉素和聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）单独使用以及与硼替佐米联合使用进行了比较[1]。

INNO-206 stock solutions (5.4 mg/mL) were prepared using 50% ethanol and 50% water and further diluted in sterile water. [1]
For the LAGκ-1A experiment, INNO-206 was administered to SCID mice at 10.8 mg/kg (doxorubicin equivalent dose of 8.0 mg/kg) once weekly. Mice were treated with conventional doxorubicin at 4.0 and 8.0 mg/kg once weekly. For the LAGκ-2 experiment, INNO-206 was administered once weekly (W) at doses of 2.7 and 5.4 mg/kg, or on 3 consecutive days (W-F) weekly at doses of 0.9 and 1.8 mg/kg. Bortezomib was administered twice weekly (W, F) at a dose of 0.5 mg/kg. Doxorubicin was administered to SCID mice at 2, 4, and 8 mg/kg, and PLD was administered to SCID mice at 2 mg/kg once weekly. Each drug was administered i.v. in a volume of 100 μL.[1]

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The (6-maleimidocaproyl)hydrazone derivative of doxorubicin (INNO-206) is an albumin-binding prodrug of doxorubicin with acid-sensitive properties that is being assessed clinically. The prodrug binds rapidly to circulating serum albumin and releases doxorubicin selectively at the tumor site. This novel mechanism may provide enhanced antitumor activity of doxorubicin while improving the overall toxicity profile. Preclinically, INNO-206 has shown superior activity over doxorubicin in a murine renal cell carcinoma model and in breast carcinoma xenograft models. In this work, we compared the antitumor activity of INNO-206 and doxorubicin at their respective maximum tolerated doses in three additional xenograft models (breast carcinoma 3366, ovarian carcinoma A2780, and small cell lung cancer H209) as well as in an orthotopic pancreas carcinoma model (AsPC-1). INNO-206 showed more potent antitumor efficacy than free doxorubicin in all tumor models and is thus a promising clinical candidate for treating a broad range of solid tumors[3].

[1]. Cell penetrating peptides fused to a thermally targeted biopolymer drug carrier improve the delivery and antitumor efficacy of an acid-sensitive doxorubicin derivative. Int J Pharm. 2012 Oct 15;436(1-2):825-32.

[2]. INNO-206, the (6-maleimidocaproyl hydrazone derivative of doxorubicin), shows superior antitumor efficacy compared to doxorubicin in different tumor xenograft models and in an orthotopic pancreas carcinoma model. Invest New Drugs. 2010 F.

[3]. Anti-Myeloma Effects of the Novel Anthracycline Derivative INNO-206. Clin Cancer Res.2012 18; 3856.

[4]. Kratz, F. INNO-206 (DOXO-EMCH), an Albumin-Binding Prodrug of Doxorubicin Under Development for Phase II Studies. Current Bioactive Compounds, 2011, 7(1): 33-38(6).

醛柔比星是一种抗肿瘤药物，是阿霉素的白蛋白结合前药。醛柔比星是蒽环类抗生素阿霉素（DOXO-EMCH）的6-马来酰亚胺己酰腙衍生物前药，具有抗肿瘤活性。静脉注射后，醛柔比星通过其马来酰亚胺部分选择性地与白蛋白的半胱氨酸-34位结合。在肿瘤的酸性环境中，酸敏感的腙连接基团断裂后，阿霉素从白蛋白载体上释放出来，进入细胞内后，嵌入DNA，抑制DNA合成，并诱导细胞凋亡。由于实体瘤代谢周转率高、血管生成迅速、血管丰富以及淋巴引流受损，白蛋白容易在实体瘤中积聚。由于其在肿瘤内的被动蓄积，该药物可能增强阿霉素的治疗效果，同时最大限度地降低全身毒性。

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作用机制：INNO-206 是阿霉素的 (6-马来酰亚胺己酰)腙衍生物。INNO-206 是一种阿霉素前药，给药后可与内源性白蛋白结合。结合的阿霉素在肿瘤细胞的酸性环境中，通过酸敏感连接子的裂解而释放。在临床前模型中，INNO-206 在抗肿瘤疗效和毒性方面均优于阿霉素。

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阿霉素已显示出疗效，尤其是在联合治疗多发性骨髓瘤方面；然而，其副作用限制了其应用。INNO-206 是一种白蛋白结合型阿霉素前药，在酸性条件下可从白蛋白中释放出来。由于INNO-206此前未在任何血液系统恶性肿瘤中进行过评估，我们对其抗多发性骨髓瘤的作用进行了研究。实验设计：我们采用MTS法检测了INNO-206在不同pH值下对多发性骨髓瘤细胞增殖的影响，并采用绒毛尿囊膜/羽毛芽法检测了其抗血管生成活性。此外，我们还利用多发性骨髓瘤异种移植模型，将INNO-206的抗多发性骨髓瘤作用和毒性与传统阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）单药治疗以及与硼替佐米联合用药进行了比较。结果：INNO-206以pH依赖的方式抑制血管生成并减少多发性骨髓瘤细胞的生长。 INNO-206 单独使用即可在体内产生显著的抗多发性骨髓瘤作用，其剂量与阿霉素的毒性剂量相当；INNO-206 与硼替佐米联合使用，其抗多发性骨髓瘤作用较单独使用任一药物均有所增强。相反，所有接受硼替佐米联合阿霉素或 PLD 治疗的小鼠均死亡。结论：这些结果表明，INNO-206 在体外和体内均具有抗多发性骨髓瘤作用，并且能够增强硼替佐米的抗肿瘤作用。这些结果提示，INNO-206 可能为多发性骨髓瘤患者提供一种蒽环类药物，与游离阿霉素相比，INNO-206 可以安全地以更高的剂量给药，从而获得优于目前用于治疗这种 B 细胞恶性肿瘤的蒽环类药物的疗效。[1] Clin Cancer Res; 18(14); 3856–67. ©2012 AACR。

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阿霉素的(6-马来酰亚胺己酰)腙衍生物（INNO-206，原名DOXO-EMCH）是抗癌药物阿霉素的前药，计划于2011年静脉给药后，可在数分钟内选择性地与内源性白蛋白的半胱氨酸-34位结合。临床前和临床研究表明，与阿霉素相比，INNO-206的白蛋白结合形式具有较大的AUC、较小的分布容积和较低的清除率。其在实体瘤中的摄取受肿瘤组织的病理生理机制介导，其特征是血管生成、血管增生、血管结构缺陷和淋巴引流受损。该前药含有酸敏感的腙连接子，使得阿霉素能够在肿瘤组织中常见的弱酸性环境中胞外释放，或在肿瘤细胞摄取白蛋白偶联物后，在酸性内体或溶酶体隔室中胞内释放。在多种临床前肿瘤模型中，INNO-206 的抗肿瘤疗效显著优于游离阿霉素。在一项 I 期研究中，INNO-206 在剂量高达 260 mg/m² 阿霉素当量时显示出良好的安全性。尽管并非该 I 期研究的主要终点，但 INNO-206 能够诱导乳腺癌、小细胞肺癌和肉瘤的肿瘤消退。针对胃癌、胰腺癌和肉瘤的II期临床试验计划于2010年底启动。[2]弹性蛋白样多肽（ELP）是一种具有热响应特性的大分子载体，能够被动地在实体瘤中积累，并在暴露于高温时进一步聚集在肿瘤组织中。本研究将ELP与抗癌药物阿霉素（DOXO）和三种不同的细胞穿透肽（CPP）偶联，以期与游离阿霉素相比，抑制小鼠体内的肿瘤生长。MCF-7乳腺癌细胞的荧光显微镜研究表明，三种不同的CPP-ELP-DOXO偶联物均能将阿霉素递送至细胞核。所有 CPP-ELP-DOXO 缀合物在 42 °C 下均表现出细胞毒性，IC50 值在 12-30 μM 范围内，但以 SynB1 为细胞穿透肽的 ELP 载体具有最低的固有细胞毒性。因此，在热疗条件下，比较了 SynB1-ELP-DOXO 与阿霉素的抗肿瘤疗效。将携带同源 E0771 小鼠乳腺肿瘤的 C57BL/6 雌性小鼠分别接受游离阿霉素或 SynB1-ELP-DOXO 缀合物的治疗，并辅以或不辅以针对肿瘤的局部热疗。在热疗条件下，SynB1-ELP-DOXO 的肿瘤抑制率是等剂量游离阿霉素的 2 倍，因此是优化热响应性药物聚合物缀合物的理想候选药物。[4]

C37H43CLN4O13

786.251

1361563-03-2

Aldoxorubicin;1361644-26-9

10056071

Typically exists as solid at room temperature

268Ų

8

15

12

55

1510

6

Cl.O([C@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H](C)O1)O)N)[C@@H]1C2C(=C3C(C4C(=CC=CC=4C(C3=C(C=2C[C@@](/C(/CO)=N/NC(CCCCCN2C(C=CC2=O)=O)=O)(C1)O)O)=O)OC)=O)O

NGKHWQPYPXRQTM-UKFSEGPMSA-N

InChI=1S/C37H42N4O13.ClH/c1-17-32(46)20(38)13-27(53-17)54-22-15-37(51,23(16-42)39-40-24(43)9-4-3-5-12-41-25(44)10-11-26(41)45)14-19-29(22)36(50)31-30(34(19)48)33(47)18-7-6-8-21(52-2)28(18)35(31)49;/h6-8,10-11,17,20,22,27,32,42,46,48,50-51H,3-5,9,12-16,38H2,1-2H3,(H,40,43);1H/b39-23+;/t17-,20-,22-,27-,32+,37-;/m0./s1

N-[(E)-[1-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-hydroxyethylidene]amino]-6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanamide;hydrochloride

480998-12-7; ALDOXORUBICIN HYDROCHLORIDE; MC-DOXHZN hydrochloride; INNO-206 hydrochloride; Aldoxorubicin?HCl; 1361563-03-2; Aldoxorubicin (hydrochloride); Aldoxorubicin Hydrochloride [USAN];

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。