Topoisomerase II[4]
INNO-206 (Aldorubicin hydrochloride) targets DNA topoisomerase II after release of doxorubicin. Doxorubicin intercalates into DNA strands and inhibits topoisomerase II, which is essential for DNA replication. [1]
INNO-206 (Aldorubicin hydrochloride) also reduces HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) levels within tumor cells and inhibits tumor blood vessel development (antiangiogenic effect). [3]

醛固酮盐酸盐 (INNO-206) (0.27 至 2.16 μM) 以 pH 依赖的方式降低多发性骨髓瘤细胞的增殖并阻止血管形成[1]。

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INNO-206（醛固酮盐酸盐）抑制 MCF-7 乳腺癌细胞的生长。37°C 下的 IC50 值：Bac-ELP-DOXO（DOXO-EMCH 缀合物）25.766 ± 5.664 μM，Tat-ELP-DOXO 18.358 ± 3.765 μM，SynB1-ELP-DOXO 62.916 ± 2.539 μM；在 42°C 下：Bac-ELP-DOXO 为 12.113 ± 3.126 μM，Tat-ELP-DOXO 为 12.946 ± 1.145 μM，SynB1-ELP-DOXO 为 32.961 ± 4.092 μM。游离阿霉素的 IC50 值：在 37°C 下为 18.321 ± 2.463 μM，在 42°C 下为 9.792 ± 0.608 μM。单独的 SynB1-ELP 毒性极低。不含酸敏感腙基团的 SynB1-ELP（EMC-DOXO 与 SynB1-ELP 偶联）在 MCF-7 细胞中未显示毒性。 [1]
INNO-206（盐酸阿霉素） 显示出浓度和 pH 值依赖性的 RPMI8226 多发性骨髓瘤细胞存活率下降。在 pH 5 时，浓度 ≥0.54 μmol/L 的 INNO-206（相当于 0.4 μmol/L 的游离阿霉素）几乎完全抑制了细胞存活。在 pH 5 时，0.54 μmol/L 的 INNO-206 将细胞存活率降低至接近于零，而 0.4 μmol/L 的阿霉素则将细胞存活率降低至约 20%。在 pH 7 时，0.54 μmol/L 的 INNO-206 将细胞存活率降低至约 60%，而 0.4 μmol/L 的阿霉素则将细胞存活率降低至约 40%。在MM1S细胞中，随着pH值从7降至5，INNO-206的细胞毒性显著增强，而阿霉素在pH 5时的活性低于pH 7时（浓度为0.4和0.8 μmol/L）。在U266细胞中也观察到了类似的pH依赖性效应。与pH 7相比，多发性骨髓瘤细胞单独暴露于pH 5时，活细胞数量仅略有减少。[3]
INNO-206（盐酸醛固酮）在绒毛尿囊膜/羽毛芽（CAM/FB）模型中表现出抗血管生成作用。培养4天后，INNO-206以浓度和pH依赖的方式抑制羽毛芽的发育。与未用药组相比，羽毛芽与INNO-206孵育后，Flk-1（内皮基因）转录水平以浓度和pH依赖的方式显著降低。[3]

盐酸醛柔比星（INNO-206）（10.8 mg/kg，静脉注射）耐受性良好；90%的LAGκ-1A肿瘤小鼠存活至研究结束[1]。在第28天，肿瘤体积和IgG水平显著降低。在I期临床试验中，盐酸醛柔比星（INNO-206）可使乳腺癌、小细胞肺癌和肉瘤肿瘤消退[2]。此外，在剂量高达260 mg/mL（以阿霉素当量计）时，其安全性也极佳。在小鼠肾细胞癌和乳腺癌异种移植模型中，盐酸醛糖苷（INNO-206）的疗效优于阿霉素[3]。

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在小鼠乳腺癌模型（携带同源E0771小鼠乳腺肿瘤的C57BL/6小鼠）中，将INNO-206（盐酸醛糖苷）与SynB1-ELP偶联（SynB1-ELP-DOXO）以相当于7 mg/kg阿霉素的剂量，于第0、2、4、6天经股静脉注射给药。在高温条件下（使用激光将肿瘤加热至约41°C，并进行热循环：加热20分钟，冷却10分钟，共2小时），SynB1-ELP-DOXO的肿瘤抑制率是等剂量游离阿霉素的2倍。第14天，SynB1-ELP-DOXO热疗组的平均肿瘤体积为688 mm³，而阿霉素热疗组为1267 mm³（p<0.001）。SynB1-ELP-DOXO热疗组的肿瘤切除重量为0.76 g，而阿霉素组为1.11 g（p<0.009）。接受SynB1-ELP-DOXO热疗的动物体重恢复（第14天为20 g，初始体重为20.8 g），而仅接受阿霉素热疗的动物体重下降（第14天为18 g，初始体重为20 g）。 [1] 在乳腺癌异种移植瘤 3366（裸鼠）中，INNO-206（盐酸醛比星）以 2×24 mg/kg（相当于阿霉素）的剂量可诱导缓解，而阿霉素以 2×8 mg/kg 的剂量则无此效果。[2] 在卵巢癌异种移植瘤 A2780 中，INNO-206（盐酸醛比星）以 2×24 mg/kg 的剂量可诱导缓解，而阿霉素以 2×8 mg/kg 的剂量仅显示出中等的抗肿瘤疗效。[2] 在小细胞肺癌异种移植瘤 H209 中，阿霉素以 2×8 mg/kg 的剂量未显示出抗肿瘤疗效（44 天后相对肿瘤体积增加了 16 倍）。 INNO-206（盐酸醛比星）以 3×24 mg/kg 的剂量给药，产生了显著的抗肿瘤效果（44 天后相对肿瘤体积增加了约 3.5 倍）。[2] 在原位胰腺癌模型 (AsPC-1) 中，INNO-206（盐酸醛比星）以 2×24 mg/kg 的剂量（每周一次静脉注射）给药，与对照组相比，原发肿瘤的平均大小减少了近三倍。阿霉素以 2×8 mg/kg 的剂量显示出中等的抗肿瘤疗效，但未达到统计学显著性。INNO-206 对胃和肝转移瘤也显示出活性（但未达到统计学显著性，p 值分别为 0.16 和 0.22）。 [2]在 LAGk-1A 多发性骨髓瘤异种移植（SCID 小鼠）中，每周一次静脉注射 10.8 mg/kg 的 INNO-206（盐酸醛比星）（相当于 8.0 mg/kg 多柔比星），与载体相比，在第 28、35、42 天显著降低了肿瘤体积（分别为 p=0.0152、p=0.0051、p=0.0036）和血清 hIgG 水平（分别为 p=0.0019、p=0.0006、p=0.0113）。 90% 的小鼠存活至第 42 天。每周一次给予 4.0 和 8.0 mg/kg 的阿霉素导致明显的毒性，所有小鼠均在第 42 天死亡。[3] 在 LAGk-2 多发性骨髓瘤异种移植模型中，每周三次给予 1.8 mg/kg 的 INNO-206（盐酸醛固酮）或每周一次给予 5.4 mg/kg 的 INNO-206 均能显著降低肿瘤体积，与溶媒组相比，在第 28-56 天肿瘤体积显著缩小（p 值范围为 0.0001-0.0068）。每周一次给药（5.4 mg/kg）的肿瘤缩小效果似乎优于每周三次给药（1.8 mg/kg）。 [3]在LAGk-2模型中，每周一次给予INNO-206（盐酸醛比星，2.7 mg/kg）联合每周两次给予硼替佐米（0.5 mg/kg）显示出比单独使用任一药物更强的抗骨髓瘤效果。第49天，所有小鼠均未触及肿瘤。在第70、77和84天，联合用药组持续未见肿瘤，而单药组则出现肿瘤复发（p<0.05）。联合用药组70%的小鼠存活。相比之下，多柔比星（2 mg/kg）或PLD（2 mg/kg）联合硼替佐米导致所有小鼠在第28天全部死亡。[3]

细胞活力检测[1]
将细胞以 1 × 10⁵ 个细胞/100 μL/孔的密度接种于 96 孔板中，并在含胎牛血清 (FBS) 的 RPMI-1640 培养基中培养 24 小时后进行处理。细胞在含有培养基、INNO-206 或阿霉素的培养基中培养 48 小时。随后，使用 CellTiter 96 AQueous 非放射性细胞增殖检测试剂盒（Promega）定量细胞活力。每个孔用 MTS 处理 1 至 4 小时后，使用 96 孔板读数仪记录 490 nm 处的吸光度。测得的甲臜产物量与活细胞数量成正比。图表中的数据为平均值±标准误（SEM），每个数据点重复3次。
本研究采用MTS法检测了INNO-206在不同pH值下对多发性骨髓瘤细胞增殖的抑制作用，并采用绒毛尿囊膜/羽毛芽法检测了其抗血管生成活性。此外，我们还利用多发性骨髓瘤异种移植模型[1]比较了INNO-206与传统阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）单药治疗以及与硼替佐米联合治疗的抗多发性骨髓瘤作用和毒性。

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INNO-206（盐酸阿霉素）细胞毒性评估：将MCF-7人乳腺癌细胞接种于96孔板（每孔8000个细胞），培养24小时。将细胞用不同浓度的 CPP-ELP-DOXO 缀合物（阿霉素当量浓度）在 37°C 或 42°C 下处理 1 小时。处理后，洗涤细胞并加入新鲜培养基，放回培养箱。72 小时后，使用 MTS 法（3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑）检测细胞增殖。将剂量反应曲线拟合为 S 形方程以确定 IC50 值。[1]
对于细胞摄取的流式细胞术分析：将 MCF-7 细胞用 10 μM 阿霉素当量的 CPP-ELP-DOXO 在 37°C 或 42°C 下处理 1 小时。处理后，用PBS洗涤细胞三次，用非酶细胞解离缓冲液收集细胞，离心3分钟，并重悬于PBS中。使用流式细胞仪测定阿霉素标记多肽的总摄取量。[1]
荧光显微镜观察：将MCF-7细胞接种于盖玻片上，培养至50%汇合度。用浓度为20 μM的各多肽（阿霉素等效剂量）和游离阿霉素处理细胞，于37°C或42°C孵育1小时。处理后，洗涤细胞，加入新鲜培养基。处理4小时后，用PBS冲洗细胞，用4%多聚甲醛固定，用Hoechst染色，并在落射荧光显微镜下观察。 [1]
多发性骨髓瘤细胞活力测定：将RPMI8226、U266和MM1S细胞以1×10⁵个细胞/100 μL孔的密度接种于96孔板中，使用含胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培养基培养24小时后进行处理。细胞在培养基、INNO-206（盐酸醛固酮）或阿霉素存在下培养48小时。药物在加入前用pH 5或7的溶液处理45分钟。使用MTS法（CellTiter 96 AQueous非放射性细胞增殖检测试剂盒）定量细胞活力。每个孔用MTS处理1-4小时，然后记录490 nm处的吸光度。[3]
使用羽毛芽（FB）试验评估抗血管生成：将受精鸡卵孵育8天。收集含有成纤维细胞（FB）的33期鸡胚背部皮肤，切成2×2 mm的小块，置于6孔培养皿的培养插片上。将FB在有或无药物的条件下培养48小时。使用解剖显微镜分析图像，以确定FB的大小、面积、形状因子和方向。对于绒毛尿囊膜（CAM）/FB共培养，将FB转移到8日龄鸡胚的绒毛尿囊膜上，密封蛋壳并继续培养4天。使用显微镜观察FB的发育情况。采用RT-PCR检测Flk-1基因的表达。从每个FB中提取总RNA，反转录为cDNA，并进行扩增。PCR反应条件：94℃ 2分钟，然后94℃ 30秒、58℃ 30秒、72℃ 1分钟，共35个循环，最后72℃ 5分钟。 GAPDH用作上样对照。[3]

使用 50% 乙醇和 50% 水配制 INNO-206 储备液（5.4 mg/mL），然后用无菌水进一步稀释。[1]
在 LAGκ-1A 实验中，每周一次向 SCID 小鼠注射 INNO-206，剂量为 10.8 mg/kg（相当于阿霉素 8.0 mg/kg）。小鼠每周一次接受常规阿霉素治疗，剂量分别为 4.0 mg/kg 和 8.0 mg/kg。在 LAGκ-2 实验中，每周一次（W）以 2.7 mg/kg 和 5.4 mg/kg 的剂量注射 INNO-206，或每周连续 3 天（WF）以 0.9 mg/kg 和 1.8 mg/kg 的剂量注射 INNO-206。每周两次（W、F）以 0.5 mg/kg 的剂量注射硼替佐米。将阿霉素以 2、4 和 8 mg/kg 的剂量静脉注射给 SCID 小鼠，并将 PLD 以 2 mg/kg 的剂量每周一次静脉注射给 SCID 小鼠。每种药物均以 100 μL 的体积静脉给药。[1]

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阿霉素的 (6-马来酰亚胺己酰)腙衍生物 (INNO-206) 是一种具有酸敏感性的白蛋白结合型阿霉素前药，目前正在进行临床评估。该前药可快速与循环血清白蛋白结合，并在肿瘤部位选择性地释放阿霉素。这种新机制可能增强阿霉素的抗肿瘤活性，同时改善其整体毒性。临床前研究表明，在小鼠肾细胞癌模型和乳腺癌异种移植模型中，INNO-206 的活性优于阿霉素。在本研究中，我们比较了INNO-206和阿霉素在各自最大耐受剂量下，在三种异种移植瘤模型（乳腺癌3366、卵巢癌A2780和小细胞肺癌H209）以及原位胰腺癌模型（AsPC-1）中的抗肿瘤活性。在所有肿瘤模型中，INNO-206均显示出比游离阿霉素更强的抗肿瘤疗效，因此有望成为治疗多种实体瘤的临床候选药物[3]。

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乳腺癌模型：将同源E0771小鼠乳腺肿瘤（植入乳腺脂肪垫，1×10⁶个细胞，肿瘤体积约150 mm³）接种于雌性C57BL/6小鼠（平均体重20 g）的乳腺脂肪垫，于第0、2、4、6天经股静脉注射给药。每组均接受 7 mg/kg 的 INNO-206（盐酸醛比星）偶联物（SynB1-ELP），以 300 μl 推注给药。热疗时，使用激光将肿瘤加热至约 41°C，激光置于肿瘤上方皮肤 2-3 mm 处，周围区域进行遮蔽。加热循环：加热 20 分钟，冷却 10 分钟，共 2 小时，在异氟烷麻醉下进行。[1]
对于异种移植模型（乳腺癌 3366、卵巢癌 A2780、小细胞肺癌 H209）：将 10⁷ 个细胞或肿瘤碎片皮下移植到雌性 NMRI nu/nu 小鼠体内。 INNO-206（盐酸醛比星）溶解于无菌的10 mM磷酸钠、5% D-(+)-葡萄糖溶液（pH 6.4）中，溶解后30分钟内静脉注射。剂量：每周2×24 mg/kg或3×24 mg/kg（以阿霉素当量计）。注射体积为0.2 mL/20 g体重。每周两次用游标卡尺测量肿瘤大小，体积计算公式为V = (长度 × [宽度]²)/2。[2]
对于原位胰腺癌模型（AsPC-1）：小鼠用异氟烷麻醉，沿脾脏后侧切开，将10⁶个AsPC1淋巴结细胞注射到胰尾。术后18天，根据生物发光信号将动物（每组10只）随机分组。采用每周一次静脉注射INNO-206（盐酸醛固酮）治疗两个疗程，剂量为24 mg/kg（相当于阿霉素）。尸检时，切除原发肿瘤，测量并称重。通过荧光素酶检测分析转移至肾脏、肝脏、脾脏和胃的情况。[2]
对于多发性骨髓瘤异种移植模型（LAGk-1A 和 LAGk-2）：6 至 8 周龄雄性 CB17 SCID 小鼠。将肿瘤（20-40 mm³ 的组织块）植入左侧臀浅肌。使用 50% 乙醇和 50% 水配制INNO-206（盐酸醛固酮）储备液（5.4 mg/mL），然后用无菌水进一步稀释。静脉注射 100 μL。给药方案：每周一次，剂量分别为 10.8 mg/kg、5.4 mg/kg 或 2.7 mg/kg；或每周连续 3 天，剂量分别为 1.8 mg/kg 或 0.9 mg/kg。硼替佐米每周两次，剂量为 0.5 mg/kg。每周使用游标卡尺和椭球体体积公式测量肿瘤体积：4/3π × (宽度/2)² × (长度/2)。[3]

INNO-206（盐酸醛比星） 静脉注射后数分钟内即可定量且选择性地与内源性血清白蛋白的半胱氨酸-34 位点结合。因此，与阿霉素相比，该前药具有较大的 AUC、较小的分布容积和较低的清除率。[2]
INNO-206（盐酸醛比星） 中的酸敏感腙连接基使得阿霉素能够在细胞摄取白蛋白缀合物后，在肿瘤组织中常见的弱酸性环境中释放到细胞外，或在酸性内体（pH 5.0-6.5）或溶酶体（pH 4-5）中释放到细胞内。[1][2]

在小鼠、大鼠和犬的毒理学研究中，与传统阿霉素相比，INNO-206（盐酸醛比星）的最大耐受剂量 (MTD) 提高了 2 至 5 倍。在大鼠的 4 个周期研究和犬的 2 个周期研究中，即使 INNO-206 的剂量是阿霉素的三倍，也表现出更好的耐受性。[2] 在大鼠模型中，与阿霉素相比，等摩尔剂量和等毒性剂量的 INNO-206（盐酸醛比星）显示出显著更低的慢性心脏毒性。 [2] 在携带 LAGk-1A 多发性骨髓瘤异种移植瘤的小鼠中，每周一次 10.8 mg/kg 的 INNO-206（盐酸醛比星） 耐受性良好，42 天存活率达 90%。相比之下，每周一次 4.0 和 8.0 mg/kg 的多柔比星则导致明显的毒性，所有小鼠均在第 42 天死亡。[3] 在 LAGk-2 异种移植瘤模型中，单独使用 INNO-206（盐酸醛比星）（0.9-5.4 mg/kg） 或联合使用硼替佐米的小鼠均未出现明显的体重下降。相比之下，单独使用阿霉素（2 mg/kg）或PLD（2 mg/kg）或与硼替佐米联合使用，均导致所有小鼠在第28天死亡。[3]
当SynB1-ELP的剂量超过最大耐受剂量（800 mg/kg）时，肿瘤加热会导致ELP积聚并阻塞股动脉，从而引起肢体肿胀和坏死。[1]

[1]. Cell penetrating peptides fused to a thermally targeted biopolymer drug carrier improve the delivery and antitumor efficacy of an acid-sensitive doxorubicin derivative. Int J Pharm. 2012 Oct 15;436(1-2):825-32.

[2]. INNO-206, the (6-maleimidocaproyl hydrazone derivative of doxorubicin), shows superior antitumor efficacy compared to doxorubicin in different tumor xenograft models and in an orthotopic pancreas carcinoma model. Invest New Drugs. 2010 F.

[3]. Anti-Myeloma Effects of the Novel Anthracycline Derivative INNO-206. Clin Cancer Res.2012 18; 3856.

[4]. Kratz, F. INNO-206 (DOXO-EMCH), an Albumin-Binding Prodrug of Doxorubicin Under Development for Phase II Studies. Current Bioactive Compounds, 2011, 7(1): 33-38(6).

醛柔比星是一种抗肿瘤药物，也是阿霉素的白蛋白结合前药。醛柔比星是蒽环类抗生素阿霉素（DOXO-EMCH）的6-马来酰亚胺己酰腙衍生物前药，具有抗肿瘤活性。静脉注射后，醛柔比星通过其马来酰亚胺部分选择性地与白蛋白的半胱氨酸-34结合。在肿瘤的酸性环境中，酸敏感的腙连接基团断裂，将阿霉素从白蛋白载体上释放出来。进入细胞后，阿霉素嵌入DNA，抑制DNA合成并诱导细胞凋亡。由于实体瘤代谢周转率高、血管生成迅速、血管丰富且淋巴引流受损，白蛋白容易在肿瘤内积聚。这种在肿瘤内的被动积聚可能增强阿霉素的治疗效果，同时最大限度地降低全身毒性。作用机制：INNO-206 是阿霉素的 (6-马来酰亚胺己酰基)腙衍生物。INNO-206 是一种阿霉素前药，给药后可与内源性白蛋白结合。在肿瘤细胞的酸性环境下，结合的阿霉素通过酸敏感连接基团的裂解而释放。在临床前模型中，与阿霉素相比，INNO-206 显示出更优的抗肿瘤疗效和更低的毒性。阿霉素已显示出疗效，尤其是在多发性骨髓瘤的联合治疗中；然而，其副作用限制了其应用。INNO-206 是一种与白蛋白结合的阿霉素前药，在酸性条件下可从白蛋白中释放。由于 INNO-206 此前未在任何血液系统恶性肿瘤中进行过评估，因此我们研究了其抗多发性骨髓瘤的活性。实验设计：我们采用MTS法检测INNO-206在不同pH值下对多发性骨髓瘤细胞增殖的影响，并采用绒毛尿囊膜/羽毛芽法检测其抗血管生成活性。此外，我们利用多发性骨髓瘤异种移植模型，比较了INNO-206与传统阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）单药治疗以及INNO-206联合硼替佐米治疗的抗多发性骨髓瘤疗效和毒性。结果：INNO-206以pH依赖的方式抑制血管生成并减少多发性骨髓瘤细胞的生长。INNO-206单药在体内即可产生显著的抗多发性骨髓瘤疗效，其剂量与阿霉素的毒性剂量相当；INNO-206联合硼替佐米的抗多发性骨髓瘤疗效优于单药治疗。相反，所有接受硼替佐米联合多柔比星或PLD治疗的小鼠均死亡。结论：这些结果表明，INNO-206在体外和体内均具有抗多发性骨髓瘤的作用，并能增强硼替佐米的抗肿瘤活性。这些结果提示，INNO-206可能为多发性骨髓瘤患者提供一种蒽环类药物，并且与游离多柔比星相比，INNO-206可以安全地以更高的剂量给药，从而获得优于目前用于治疗这种B细胞恶性肿瘤的蒽环类药物的疗效。[1] Clin Cancer Res; 18(14); 3856–67. ©2012 AACR.

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阿霉素的(6-马来酰亚胺己酰)腙衍生物（INNO-206，曾用名DOXO-EMCH）是抗癌药物阿霉素的前药，原计划于2011年通过静脉注射给药，并在数分钟内选择性地与内源性白蛋白的半胱氨酸-34结合。临床前和临床研究表明，与阿霉素相比，INNO-206的白蛋白结合形式具有更大的AUC、更小的分布容积和更低的清除率。其在实体瘤中的摄取受肿瘤组织的病理生理机制介导，这些机制的特征是血管生成、血管结构缺陷和淋巴引流受损。这种前药含有酸敏感的腙连接基，使其能够在肿瘤组织常见的弱酸性环境中释放阿霉素至细胞外，或在肿瘤细胞摄取白蛋白缀合物后，在酸性内体或溶酶体隔室中释放至细胞内。在多种临床前肿瘤模型中，INNO-206 显示出比游离阿霉素显著更优的抗肿瘤疗效。在一项 I 期研究中，INNO-206 在剂量高达 260 mg/m² 阿霉素当量时显示出良好的安全性。尽管并非该 I 期研究的主要终点，但 INNO-206 诱导了乳腺癌、小细胞肺癌和肉瘤的肿瘤消退。针对胃癌、胰腺癌和肉瘤的II期临床试验计划于2010年底启动。[2] 弹性蛋白样肽（ELP）是一种热响应性大分子载体，可被动地在实体瘤中积累，并在暴露于高温时进一步聚集在肿瘤组织中。本研究将ELP与抗癌药物阿霉素（DOXO）和三种不同的细胞穿透肽（CPP）偶联，以抑制小鼠肿瘤生长，并与游离阿霉素进行比较。对MCF-7乳腺癌细胞的荧光显微镜研究表明，所有三种不同的CPP-ELP-DOXO偶联物均能将阿霉素递送至细胞核。所有CPP-ELP-DOXO偶联物在42 °C下均表现出细胞毒性，IC50值范围为12至30 μM，但以SynB1为细胞穿透肽的ELP载体表现出最低的固有细胞毒性。因此，在高温条件下比较了SynB1-ELP-DOXO与阿霉素的抗肿瘤疗效。将携带E0771小鼠偶联物乳腺肿瘤的雌性C57BL/6小鼠分别用游离阿霉素或SynB1-ELP-DOXO偶联物进行治疗，并辅以或不辅以靶向肿瘤的局部高温治疗。在高温条件下，SynB1-ELP-DOXO的肿瘤抑制率是等剂量游离阿霉素的两倍，使其成为优化热响应性药物聚合物偶联物的理想候选药物。 [4]

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INNO-206（盐酸醛比星）是一种多柔比星的白蛋白结合前药，利用内源性白蛋白作为药物载体。其创新之处在于前药可原位结合于循环白蛋白的半胱氨酸-34位。[2]
INNO-206（盐酸醛比星）已完成I期临床试验：起始剂量为20 mg/m²多柔比星当量，41例晚期癌症患者接受了20-340 mg/m²多柔比星当量的治疗。在200 mg/m²剂量范围内（约为标准多柔比星剂量60 mg/m²的3倍），治疗耐受性良好。骨髓抑制和黏膜炎是340 mg/m²剂量下的剂量限制性不良反应。 3 例患者（10%）观察到部分缓解：小细胞肺癌、脂肪肉瘤、乳腺癌。15 例患者（50%）病情稳定。[2]
INNO-206（盐酸醛固酮） 正在进行临床评估，一项针对小细胞肺癌的 II 期临床试验计划于 2009 年初启动。[2]
多发性骨髓瘤患者的骨髓由于破骨细胞活性而呈现酸性微环境（皱褶缘 pH 值为 3-4）。这种酸性环境可能促进 INNO-206（盐酸醛固酮） 在骨髓瘤细胞附近和内部释放阿霉素。 [3]向患有多发性骨髓瘤的小鼠静脉注射伊文思蓝染料（该染料能快速且紧密地与循环中的白蛋白结合），4小时内即可观察到肿瘤出现蓝色染色，表明肿瘤对白蛋白的快速摄取。这支持了白蛋白在多发性骨髓瘤肿瘤中积累的EPR效应（增强的渗透性和滞留性）。[3]

C37H43CLN4O13

786.251

1361563-03-2

Aldoxorubicin;1361644-26-9

10056071

Typically exists as solid at room temperature

268Ų

8

15

12

55

1510

6

Cl.O([C@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H](C)O1)O)N)[C@@H]1C2C(=C3C(C4C(=CC=CC=4C(C3=C(C=2C[C@@](/C(/CO)=N/NC(CCCCCN2C(C=CC2=O)=O)=O)(C1)O)O)=O)OC)=O)O

NGKHWQPYPXRQTM-UKFSEGPMSA-N

InChI=1S/C37H42N4O13.ClH/c1-17-32(46)20(38)13-27(53-17)54-22-15-37(51,23(16-42)39-40-24(43)9-4-3-5-12-41-25(44)10-11-26(41)45)14-19-29(22)36(50)31-30(34(19)48)33(47)18-7-6-8-21(52-2)28(18)35(31)49;/h6-8,10-11,17,20,22,27,32,42,46,48,50-51H,3-5,9,12-16,38H2,1-2H3,(H,40,43);1H/b39-23+;/t17-,20-,22-,27-,32+,37-;/m0./s1

N-[(E)-[1-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-hydroxyethylidene]amino]-6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanamide;hydrochloride

480998-12-7; ALDOXORUBICIN HYDROCHLORIDE; MC-DOXHZN hydrochloride; INNO-206 hydrochloride; Aldoxorubicin?HCl; 1361563-03-2; Aldoxorubicin (hydrochloride); Aldoxorubicin Hydrochloride [USAN];

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。