| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 体外研究 (In Vitro) |
阿利吉仑半富马酸盐的肾素抑制活性与新型化合物DS-8108b进行了体外比较。阿利吉仑半富马酸盐对纯化的人肾素表现出IC₅₀为1.5 nM的抑制活性。同时评估了其对人和食蟹猴血浆肾素活性的抑制作用，IC₅₀值分别为2.9 nM和8.0 nM。[1]
阿利吉仑是一种强效的、紧密结合的竞争性人肾素抑制剂，其IC₅₀达到亚纳摩尔水平（0.6 nM）。相较于其他人天冬氨酸肽酶（组织蛋白酶D、E、胃蛋白酶）和HIV-1蛋白酶，它表现出高度的特异性，对这些相关酶的亲和力低10,000倍以上。 此外，在10 µM浓度下，阿利吉仑对一系列神经递质受体（包括α₁-、α₂-和β-肾上腺素受体、5-HT、组胺、阿片、苯二氮卓和腺苷受体、毒蕈碱胆碱能受体，以及AMPA、红藻氨酸或NMDA谷氨酸受体）几乎没有或完全没有影响。[2] |
|---|---|
| 体内研究 (In Vivo) |
在缺乏钠的狨猴中，口服阿利吉仑（每日< 10 mg/kg）可降低血压并抑制血浆肾素活性[2]。在表达 C26 小鼠结肠癌细胞的 BALB/c 小鼠中，阿利吉仑（10 mg/kg，灌胃一次）可显着减轻许多恶病质相关症状，如体重减轻、肿瘤负荷、肌肉萎缩和肌肉功能障碍。并缩短寿命[3]。
在预先使用呋塞米处理的食蟹猴中，口服3和10 mg/kg剂量的阿利吉仑半富马酸盐显示出离体血浆肾素活性抑制效果。然而，在相同剂量或暴露水平下，新型化合物DS-8108b表现出的PRA抑制效果至少比阿利吉仑半富马酸盐强三倍。[1] 在钠耗竭的绒猴中，每日一次口服3 mg/kg的阿利吉仑，在第1天给药后2小时内使平均动脉压降低约10 mmHg，大约20小时后恢复到治疗前水平。10 mg/kg剂量在第1天使平均动脉压最大降低13 ± 2 mmHg，在第2天给药时仍有6 ± 1 mmHg的降低。治疗至第8天时，平均动脉压最大降低16 ± 2 mmHg。3 mg/kg剂量未观察到心率的显著变化，10 mg/kg剂量仅在给药后最初2小时内出现短暂的心率增加。治疗停止后未出现血压反弹性升高。 在第8天给药后2小时，总血浆肾素和活性肾素水平呈剂量依赖性升高，但在24小时后下降。然而，据报道，血浆肾素活性在给药后2小时和24小时均被完全抑制。 在一项高血压患者的开放性标签研究中，每日一次口服阿利吉仑（先75 mg治疗4周，然后150 mg治疗4周）降低了日间和夜间的动态收缩压和舒张压。75 mg剂量使血浆肾素活性降至基线水平的34 ± 7%，150 mg剂量使其进一步降至基线水平的27 ± 6%。未观察到心率的显著变化。[2] |
| 酶活实验 |
在体外研究了阿利吉仑对人肾素的抑制效力。将人重组肾素（0.33 ng/mL）与对应于人血管紧张素原N端14个氨基酸的合成十四肽底物（13.33 µM）一起孵育。孵育在含有血清白蛋白和硫酸新霉素的缓冲液中进行，于37°C下持续1小时。通过加入冰冷的Tris-乙酸盐缓冲液终止酶反应。通过放射免疫分析法定量孵育期间产生的血管紧张素I的量。
使用各自的特异性合成肽底物，按照既定实验方案，还测试了阿利吉仑对人组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、胃蛋白酶和HIV-1蛋白酶的抑制作用。 通过测量阿利吉仑对多种物种（人、绒猴、大鼠、狗、兔、猫、猪、豚鼠）血浆中内源性肾素活性的IC₅₀来确定其种属特异性。将用EDTA采集的血浆与血管紧张素酶抑制剂以及阿利吉仑（0.1 nM – 10 µM）在37°C、pH 7.2条件下孵育1小时。通过放射免疫分析法定量生成的Ang I。[2] |
| 动物实验 |
本研究采用遥测技术，在清醒、自由活动的狨猴（体重250-350克）中评估了阿利沙坦对血压和心率的影响。通过手术将压力传感器植入腹腔，并将传感器导管置于主动脉内。术后至少4周内，动物均处于恢复期。实验前后1周内，狨猴均喂以低钠饮食。每天一次，连续8天，通过灌胃法给予3或10 mg/kg剂量的阿利沙坦（盐酸盐）或溶剂（蒸馏水）。通过遥测技术持续监测血压和心率。平均动脉压和心率值以1小时为周期进行计算，并通过比较每只动物给药前后的昼夜节律曲线来确定其变化。
为了评估药物对肾素系统的药理作用，在首次给药前和第8天（末次给药后2小时和24小时），使用EDTA作为抗凝剂，通过股静脉穿刺采集血样。血浆用于测定血浆肾素活性和免疫反应性活性肾素/总肾素浓度。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
阿利沙坦在胃肠道吸收，但吸收率较低，生物利用度为2.0%至2.5%。给药后1至3小时达到血浆峰浓度。规律给药7至8天后达到稳态血药浓度。 阿利沙坦主要经肝胆途径排泄，并通过肝细胞色素酶的氧化代谢排出体外。约四分之一的吸收剂量以原药形式经尿液排出。一项放射性标记阿利沙坦的药代动力学研究检测到尿液中放射性为0.6%，粪便中放射性超过80%，表明阿利沙坦主要经粪便途径排泄。 血浆中约80%的药物为未代谢的阿利沙坦。 阿利沙坦部分经肾脏清除，肌酐清除率低于30 mL/min的患者尚未获得安全性数据。一项药代动力学研究显示，健康志愿者的平均肾清除率为1280 ± 500 mL/小时。 吸收不良；口服生物利用度约为2.5%。 约7-8天达到稳态血药浓度。 口服给药后，血浆峰浓度通常在1-3小时内达到。治疗开始后 2 周内即可达到相当大比例（85-90%）的降压效果。 高脂餐可分别使平均 AUC 和血浆峰浓度降低 71% 和 85%；然而，在临床研究中，药物的给药时间与进餐时间并无固定关系。 有关阿利沙坦（共 12 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。 代谢/代谢物 口服给药后，约 80% 的药物以原形存在于血浆中。两种主要代谢物约占血浆中阿利沙坦的 1-3%。一种代谢物是 O-去甲基化的醇衍生物，另一种是羧酸衍生物。血浆中也可能存在少量氧化和水解代谢物。 尚未确定吸收剂量中代谢的量；然而，该药物似乎很少发生肝脏代谢。体外研究表明，CYP 同工酶 3A4 似乎是负责药物代谢的主要酶。此外，它也是 P-糖蛋白的底物。 阿利沙坦的主要代谢途径是苯丙氧基侧链或 3-甲氧基丙氧基的 O-去甲基化，并进一步氧化为羧酸衍生物。 ……阿利沙坦的两种主要氧化代谢物在血浆药物浓度达到峰值时占比不到 5%。…… 生物半衰期 阿利沙坦的血浆半衰期为 30 至 40 小时，累积半衰期约为 24 小时。 累积半衰期约为 24 小时。 ……放射性物质和阿利沙坦在血浆中的终末半衰期分别为 49 小时和 44 小时。终末半衰期约为24-40小时；观察到患者间差异较大。 据报道，食蟹猴口服阿利沙坦半富马酸盐的生物利用度较低，与DS-8108b相似（剂量分别为3 mg/kg和10 mg/kg时，生物利用度分别为4.1%和5.3%）。 阿利沙坦是一种亲水性分子（pH 7.4时log Pₒcₜ/水=2.45），具有高水溶性（pH 7.4时>350 mg/mL）。其游离碱的分子式为C₃₀H₅₃N₃O₆，分子量为551.8 g/mol（半富马酸盐的分子量为609.8 g/mol）。游离碱的 pKₐ 值为 9.49。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
阿利沙坦治疗期间血清转氨酶升高并不常见，在证实其治疗高血压疗效的大型临床试验中，未报告此类升高。阿利沙坦注册试验中曾报告过一例伴有黄疸的血清转氨酶升高病例，另有数例报告显示，治疗期间出现显著的血清酶升高，但症状轻微且无黄疸。大多数情况下，酶升高表现为明显的肝细胞性，停用阿利沙坦后迅速恢复。此外，申办方还收到过关于严重肝脏反应（包括肝功能衰竭）的报告，近期也发表了一例与该药物相关的急性肝损伤病例报告。肝损伤的潜伏期为1至6个月，损伤模式通常为胆汁淤积性或混合性。大多数病例病情为轻度至中度，停用阿利沙坦后可迅速恢复。 可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 蛋白结合 阿利沙坦的血浆蛋白结合率为47-51%。 药物相互作用 呋塞米：阿利沙坦与呋塞米合用时，呋塞米的AUC和Cmax分别降低约30%和50%。服用呋塞米的患者在开始服用阿利沙坦后，可能会发现呋塞米的疗效减弱。 维拉帕米：240 mg维拉帕米与300 mg阿利沙坦合用，可使阿利沙坦的Cmax和AUC增加约2倍。然而，无需调整剂量。 环孢素：200 mg 和 600 mg 环孢素与 75 mg 阿利沙坦合用，导致阿利沙坦的 Cmax 增加约 2.5 倍，AUC 增加约 5 倍。不建议阿利沙坦与环孢素合用。 酮康唑：每日两次服用 200 mg 酮康唑与阿利沙坦合用，导致阿利沙坦的血浆浓度增加约 80%。未研究每日一次 400 毫克的剂量，但预计该剂量会进一步提高阿利沙坦的血药浓度。 有关阿利沙坦的更多相互作用（完整）数据（共 11 项），请访问 HSDB 记录页面。 在狨猴研究中，在为期 8 天的治疗期间，剂量高达 10 毫克/公斤/天时，未观察到任何明显的阿利沙坦不良反应。 在人体试点研究中，据报道，每日一次 75 毫克和 150 毫克的阿利沙坦耐受性良好，每次治疗持续 4 周。未观察到临床化学或血液学方面的显著变化。不良事件为轻度至中度，8 名患者中有 4 名报告了不良事件；这些不良事件包括感染（泌尿道或呼吸道感染）和 1 例恶心。两名患者报告的头痛在研究开始前就已存在。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
治疗用途
抗高血压药；肾素/拮抗剂和抑制剂 Tekturna适用于治疗高血压。可单独使用或与其他抗高血压药联合使用。与最大剂量ACE抑制剂联合使用尚未进行充分研究。/美国产品标签包含/ 药物警告 /黑框警告/ 警告：胎儿毒性。一旦发现怀孕，应尽快停用Tekturna。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可能对发育中的胎儿造成损伤甚至死亡。 妊娠期间使用可能导致胎儿和新生儿发病率和死亡率。此类潜在风险贯穿整个孕期，尤其是在孕中期和孕晚期。 回顾性数据显示，血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂（一类作用于肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAA) 系统的药物）在孕早期服用时，与严重先天性畸形风险增加相关。 在单独服用该药的单纯性高血压患者中，极少有过度低血压的报道；在与其他降压药联合治疗时，也偶有发生过度低血压的报道。 有关阿利沙坦（共 21 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。 药效学 阿利沙坦通过抑制肾素来降低血压。这会导致一系列事件，从而降低血压，降低致命性和非致命性心血管事件（包括中风和心肌梗死）的风险。 阿利沙坦半富马酸盐是一种已知的上市非肽类肾素抑制剂，用于治疗高血压。在本研究中，它被用作参考化合物，以评估新发现的抑制剂DS-8108b的效力。[1] 阿利沙坦（SPP-100）是首个通过基于结构的药物设计发现的口服有效的非肽类人肾素过渡态模拟抑制剂。该药物的设计利用了肾素活性位点中一个新型的亚口袋（S3sp），从而实现了高活性和高选择性。 它的作用机制是通过模拟肾素-底物反应的过渡态，其中心羟基和氨基与肾素的催化天冬氨酸残基（Asp32 和 Asp215）形成氢键。 该药物被开发用于治疗高血压及相关心血管疾病。在临床方面，一项独立研究（稿件已提交）显示，每日一次服用 300 mg 阿利沙坦与每日一次服用 100 mg 血管紧张素 II 受体阻滞剂氯沙坦相比，在降低血压方面具有相似的效力和耐受性。[2] |
| 分子式 |
C₃₀H₅₃N₃O₆
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|---|---|
| 分子量 |
551.76
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| 精确质量 |
551.393
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| CAS号 |
173334-57-1
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| 相关CAS号 |
Aliskiren hemifumarate;173334-58-2;Aliskiren hydrochloride;173399-03-6;Aliskiren-d6 hydrochloride;1246815-96-2;Aliskiren fumarate;1196835-68-3;Aliskiren-d6 hemifumarate
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| PubChem CID |
5493444
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
|
| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
748.4±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
>95
|
| 闪点 |
406.4±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.6 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.514
|
| LogP |
2.74
|
| tPSA |
146.13
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
19
|
| 重原子数目 |
39
|
| 分子复杂度/Complexity |
717
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
|
| SMILES |
CC(C)[C@@H](CC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCCOC)C[C@@H]([C@H](C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(=O)N)O)N
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| InChi Key |
UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H53N3O6/c1-19(2)22(14-21-10-11-26(38-8)27(15-21)39-13-9-12-37-7)16-24(31)25(34)17-23(20(3)4)28(35)33-18-30(5,6)29(32)36/h10-11,15,19-20,22-25,34H,9,12-14,16-18,31H2,1-8H3,(H2,32,36)(H,33,35)/t22-,23-,24-,25-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-4-hydroxy-7-[[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-8-methyl-2-propan-2-ylnonanamide
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| 别名 |
CGP-60536B SPP100 CGP 60536 SPP-100CGP60536B SPP 100
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
Ethanol : ~100 mg/mL (~181.24 mM)
DMSO : ~100 mg/mL (~181.24 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8124 mL | 9.0619 mL | 18.1238 mL | |
| 5 mM | 0.3625 mL | 1.8124 mL | 3.6248 mL | |
| 10 mM | 0.1812 mL | 0.9062 mL | 1.8124 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Effect of Aliskiren and Hydrochlorothiazide on Kidney Oxygenation in Patients With Hypertension
CTID: NCT01519635
Phase: Phase 4 Status: Completed
Date: 2020-03-17
Renin-IN-3
Ciprokiren
U-80125
SQ 33800
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