| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 5g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cav2.1 and Cav1.2 currents in HEK293T cells are unaffected by amifampridine (1.5 μM), whereas Kv3.3 and Kv3.4 currents are severely reduced by about 10% [3]. In frogs and humans, amifampridine (0-100 μM) dose-dependently lengthens the presynaptic AP (action potential) waveforms at the NMJ [3].
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| 体外研究 (In Vitro) |
HEK293T 细胞中的 Cav2.1 和 Cav1.2 电流不受 amifampridine (1.5 μM) 的影响，而 Kv3.3 和 Kv3.4 电流严重降低约 10% [3]。在青蛙和人类中，amifampridine (0-100 μM) 剂量依赖性地延长 NMJ 处的突触前 AP（动作电位）波形 [3]。
研究了与虫胶共包封的石松孢子外壁微胶囊中3,4-二氨基吡啶的释放曲线。在模拟胃液中孵育长达8小时，微胶囊保留了72.2 ± 4.0%的负载药物，表明在酸性环境中释放有限。相反，在磷酸盐缓冲液中观察到3,4-二氨基吡啶大量释放，证实了其pH依赖性释放特性，适用于肠道递送。[2] 在PBS中测量时，释放呈时间依赖性，并与3,4-二氨基吡啶的负载百分比成正比（测试了2.3%、4.9%、7.4%和10.1%）。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BONT/A中毒后，amifampridine（10 mg/kg；一次）可对抗肌肉麻痹[2]。当以 2.5 mg/kg (IV) 和 10 mg/kg (PO) 剂量给药一次时，Amifampridine 在小鼠体内的血浆半衰期长达一小时，生物利用度 (F) 约为 57% [2]。阿米芬吡啶的血浆半衰期相对较短，穿过血脑屏障后，高浓度时可引起癫痫发作[2]。
四项共计纳入54名LEMS患者的随机对照试验表明，使用3,4-二氨基吡啶治疗后，患者的肌力评分、肌力测量值或复合肌肉动作电位（CMAP）波幅均有显著改善。[1] |
| 细胞实验 |
HEK293T细胞全细胞膜片钳电生理学：用编码Kv3.3、Kv3.4、Cav2.1或Cav1.2通道亚基的质粒与GFP标记物共转染HEK293T细胞。在室温下使用基于两性霉素B的穿孔膜片钳配置进行记录。记录钾电流的电极液含有甲磺酸钾、KCl、Hepes和MgCl2。浴液含有NaCl、Hepes、葡萄糖、CaCl2和MgCl2。记录钙电流时使用铯基溶液。对细胞进行电压钳制，通过从-100 mV去极化至+20或+40 mV的步阶激活电流。在应用溶于细胞外盐水的3,4-二氨基吡啶前后记录电流。通过比较峰值电流幅度计算抑制百分比。[3]
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： CD-1小鼠（雌性，25克，6周龄）[2]
剂量： 10 mg/kg 给药途径： 腹腔注射A型肉毒杆菌毒素（BoNT/A），随后进行一次腹腔灌胃（po） 实验结果： 结果表明，单独使用LEM（182 ± 43分钟）或单独使用最大安全口服剂量的3,4-二氨基吡啶（3,4-DAP）（225 ± 24分钟）均显著延长了毒素给药后的死亡时间（216 ± 29分钟）。然而，当以25 mg/kg的剂量给予10/50/40 3,4-DAP/LEM/虫胶制剂时，死亡时间为302 ± 26分钟，比单独使用毒素延长了40%。 动物/疾病模型： CD-1 小鼠（30-35 g，8 周龄）[2] 剂量： 2.5 mg/kg（静脉注射）；10 mg/kg（口服） 给药途径： 静脉注射（iv）、口服，单次给药（药物药代动力学/PK/PK 分析） 实验结果： CD-1 小鼠中氨吡啶的药代动力学/PK/PK 参数 [1]。静脉注射 (2.5 mg/kg) 口服 (10 mg/kg) t1/2 (h) 1.04 1.28 AUC0-24 (μM·h) 4.29 9.72 F (%) 100 56.7 在 CD-1 小鼠中进行了药代动力学研究。对于静脉注射（IV）药代动力学研究，将3,4-二氨基吡啶静脉注射给药，并随时间推移测量血浆浓度。[2] 对于口服药代动力学和疗效研究，测试了几种制剂：1) 口服3,4-二氨基吡啶磷酸盐（临床盐形式）。2) 不同成分的LEM制剂：a) 载有7.4% 3,4-二氨基吡啶和40%虫胶的LEM制剂；b) 载有10.1% 3,4-二氨基吡啶和40%虫胶的LEM制剂；c) 载有10.1% 3,4-二氨基吡啶、50% LEM和40%虫胶的LEM制剂（优化比例）。 3) 对照制剂：3,4-二氨基吡啶单独与虫胶混合（不含LEM），以及3,4-二氨基吡啶负载于不含虫胶的LEM中。所有口服剂量均为25 mg/kg（基于3,4-二氨基吡啶），除非另有说明，游离药物对照组的剂量为10 mg/kg。[2] 在A型肉毒杆菌毒素（BoNT/A）致死性试验中，雌性CD-1小鼠被注射5倍LD50的BoNT/A。各处理组分别接受空LEM（25 mg/kg LEM）、游离3,4-二氨基吡啶（10 mg/kg）或优化后的LEM制剂（10.1% 3,4-二氨基吡啶 / 50% LEM / 40%虫胶，每只小鼠递送25 mg/kg LEM）。主要终点为死亡时间。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服阿米法吡啶在人体内吸收迅速，0.6 至 1.3 小时内即可达到血浆峰浓度。空腹受试者单次口服 20 mg 阿米法吡啶后，平均血浆峰浓度 (Cmax) 为 16 至 137 ng/mL。根据尿液中未代谢的阿米法吡啶及其主要代谢物 3-N-乙酰化阿米法吡啶的回收率，其生物利用度约为 93-100%。食物摄入会降低阿米法吡啶的吸收和暴露量，并缩短达到最大浓度的时间 (Tmax)。根据几何平均比值估算，食物摄入平均可使 Cmax 降低约 44%，AUC 降低约 20%。阿米法吡啶的全身暴露量受NAT酶的整体代谢乙酰化活性和NAT2基因型的影响。NAT酶具有高度多态性，导致存在不同的慢乙酰化型（SA）和快乙酰化型（RA）表型。慢乙酰化型更容易出现阿米法吡啶全身暴露量增加的情况，可能需要更高的剂量才能达到治疗效果。口服后，超过93%的阿米法吡啶在24小时内经肾脏排泄。肾脏排泄的总剂量中，约19%为原药，约74-81.7%为代谢物。在健康志愿者中，血浆阿米法吡啶的分布容积表明，RUZURGI是一种分布容积中等至高的药物。在大鼠体内以 2 mg/kg 的剂量输注后，稳态分布容积为 2.8 ± 0.7 L/kg。药物浓度在排泄器官（包括肝脏、肾脏和胃肠道）以及一些腺体组织（如泪腺、唾液腺、黏膜、垂体和甲状腺）中最高。组织中的药物浓度通常与血浆中的浓度相似或更高。 氨吡啶的总体清除途径包括代谢和肾脏清除；它主要通过 N-乙酰化代谢从血浆中清除。健康志愿者单次口服 20 或 30 mg RUZURGI 后，阿米法吡啶的表观口服清除率 (CL/F) 为 149 至 214 L/h。 代谢/代谢物 阿米法吡啶主要通过 N-乙酰转移酶 2 (NAT2) 代谢为 3-N-乙酰阿米法吡啶，后者被认为是一种无活性代谢物。 生物半衰期 阿米法吡啶的平均消除半衰期为 3.6 至 4.2 小时，其代谢物 3-N-乙酰阿米法吡啶的平均消除半衰期为 4.1 至 4.8 小时。 小鼠静脉注射后，3,4-二氨基吡啶的血浆半衰期约为 1 小时。 [2] 小鼠口服3,4-二氨基吡啶磷酸酯（速释临床制剂）的生物利用度 (F) 约为57%。该制剂可使血浆浓度迅速升高。[2] 最初的LEM制剂（3,4-二氨基吡啶载药量为7.4%）的口服生物利用度低得多，约为17%，但与速释磷酸盐相比，其血浆浓度峰更宽且向右偏移。[2] 将LEM制剂中3,4-二氨基吡啶的载药量提高至10.1%（含40%虫胶）可提高生物利用度。进一步优化，将LEM与虫胶的比例调整至50%:40%（3,4-二氨基吡啶载药量为10.1%），可显著提高最大血浆浓度 (Cmax) 和曲线下面积 (AUC)。该优化制剂的绝对生物利用度无法精确计算，但显著更高。[2] 仅用虫胶（不含LEM）配制的3,4-二氨基吡啶制剂未能产生任何可测量的血浆浓度。[2] 使用优化的LEM制剂后，口服给药后，3,4-二氨基吡啶的血浆浓度在10-15 µM的治疗阈值以上维持超过3小时。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
氨吡啶的临床应用有限，但不良反应主要表现为神经系统和胃肠道反应。在氨吡啶上市前研究中未报告血清ALT升高，但美国食品药品监督管理局（FDA）的安全审查报告显示，少数患者出现血清ALT升高。尽管如此，尚未有与氨吡啶使用相关的临床明显肝损伤的报告。因此，氨吡啶引起的肝损伤即使发生，也必定十分罕见。 可能性评分：E（不太可能是临床明显肝损伤的原因，但其使用经验有限）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用氨吡啶的临床信息，也无关于母乳中是否存在氨吡啶或其代谢物3-N-乙酰氨吡啶的信息。如果母亲需要服用氨吡啶，这并非停止母乳喂养的理由，但应密切监测婴儿是否有过度哭闹或烦躁、体重增长是否充足以及发育里程碑。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 氨吡啶和3-N-乙酰氨吡啶的体外人血浆蛋白结合率分别为25.3%和43.3%。 3,4-二氨基吡啶最常见的副作用是口周麻刺感和手指感觉异常；一些患者报告有胃肠道症状。[1] 最常见的严重不良事件是癫痫发作；这种风险似乎与剂量相关，据报道，每日剂量约为 100 毫克时即可出现。[1] 曾有报道称，服用 360 毫克 3,4-二氨基吡啶（3,4-DAP）后发生医源性中毒，导致室上性心动过速。[1] 一名患者在开始服用该药几周后死于心肌梗死，但因果关系尚不明确。[1] QT 间期延长常被提及为可能的副作用，但在所研究的 27 例患者中均未观察到。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
临床试验中，对患有下丘脑-莱姆斯综合征（LEMS）的患者给予氨吡啶治疗，结果显示复合肌肉动作电位（CMAP）、肌肉功能和定量重症肌无力（QMG）评分均有所改善。曾报道过一例男性LEMS合并甲状腺功能正常的桥本氏甲状腺炎患者，在接受90 mg氨吡啶联合100 mg硫唑嘌呤治疗后，出现轻微的QTc间期延长。体外研究表明，氨吡啶能够调节心脏传导，并诱导多种动物不同动脉的节律性收缩。此外，它还能刺激大鼠海马切片中钾离子诱导的多巴胺和去甲肾上腺素释放，并上调脑内乙酰胆碱的释放。它也可能增强胃肠道中的肾上腺素能和胆碱能神经肌肉传递。在一项药代动力学研究中，未观察到磷酸氨吡啶对QTc间期评估的心脏复极化有任何影响。心率、房室传导或心脏去极化（通过心率、PR间期和QRS间期测量）均未发生变化。 3,4-二氨基吡啶是Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）的首选对症治疗药物。[1] 通常每日服用10-20 mg，2-4次。[1] 其作用机制是阻断钾通道，延长运动神经末梢的去极化，从而使病理性钙通道保持开放更长时间，增加钙离子内流和乙酰胆碱释放。[1] 最近的一项Cochrane系统评价总结了其基于四项随机对照试验的疗效。[1] 大多数副作用与剂量相关，且峰值剂量限制了其治疗窗口。 [1] 文中提及了一些潜在的改进方案，例如缓释片或与吡啶斯的明联合用药，但这些方案仍需进一步研究。[1] |
| 分子式 |
C5H7N3
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|---|---|
| 分子量 |
109.13
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| 精确质量 |
109.063
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| CAS号 |
54-96-6
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| 相关CAS号 |
Amifampridine phosphate;446254-47-3
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| PubChem CID |
5918
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| 外观&性状 |
Off-white to gray solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
369.3±22.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
216-218 °C(lit.)
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| 闪点 |
204.9±9.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±0.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.676
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| LogP |
-0.09
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| tPSA |
64.93
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
0
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| 重原子数目 |
8
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| 分子复杂度/Complexity |
74.1
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C5H7N3/c6-4-1-2-8-3-5(4)7/h1-3H,7H2,(H2,6,8)
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| 化学名 |
3,4-Diaminopyridine
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| 别名 |
3,6-DAP; 3,4-Diaminopyridine; BRN-0110232; BRN 0110232; BRN0110232; NSC 521760; NSC-521760; NSC521760; SC10; Trade name: Firdapse.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (22.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (22.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (22.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 9.1634 mL | 45.8169 mL | 91.6338 mL | |
| 5 mM | 1.8327 mL | 9.1634 mL | 18.3268 mL | |
| 10 mM | 0.9163 mL | 4.5817 mL | 9.1634 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
3,4-Diaminopyridine Use in Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome(LEMS) and Congenital Myasthenic Syndromes (CMS)
CTID: NCT00872950
Phase: Status: Approved for marketing
Date: 2022-04-11
IDOR-1104-0086
Maxi-K modulator 1
VU6032735
VU6080824
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