| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Topoisomerase II
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| 体外研究 (In Vitro) |
amsacrine (mAMSA) 的 IC50 值分别为 209.4 nM 和 2.0 μM，以浓缩形式支持 HEK 293 细胞和非洲爪蟾卵母细胞中的 HERG 电流。盐酸安吖啶 (mAMSA) 使激活和失活之间的电压连接发生负位移 (-7.6 mV)。盐酸安吖啶 (mAMSA) 诱导的 HERG 电流爆发和相关频率 [1]。使用不同浓度的 mAMSA 对健康人体进行的接地电流研究显示，在最低检测浓度（0.005 μg；正常值/mL 的 1.5 倍）下，SCE 升高至正常值（0.25 μg/mL）的 12 倍，并且染色体畸变，范围从8%到100%[3]。盐酸安吖啶 (mAMSA) 诱导的 U937 细胞失活的典型特征是 caspase-9 和 caspase-3 的激活、细胞内 Ca2+ 浓度升高、线粒体多数和 MCL1。安吖啶降低 MCL1 的稳定性以诱导其发生。此外，用盐酸安吖啶处理的U937细胞表现出Ca2+介导的ERK失活和AKT降解[4]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在9和12 mg/kg治疗剂量下，用不同剂量的盐酸安吖啶（0.5-12 mg/kg）治疗的动物中微核嗜多染红细胞的频率显着上升。此外，这项工作首次表明，诺考达唑在内部有丝分裂过程中具有低致裂性率和高致裂性率，而mAMSA在此过程中同时具有低致裂性率和高致裂性率。染色体断裂频率[2]。
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| 细胞实验 |
拓扑异构酶II抑制剂amsacrine/安吖啶用于治疗急性髓性白血病。尽管大多数抗癌药物被认为不会引起获得性长QT综合征（LQTS），但与安吖啶治疗相关的QT间期延长、心室颤动和死亡的报道引起了人们的担忧。由于阻断心脏人乙醚相关基因（HERG）钾电流是获得性LQTS的重要原因，我们研究了安吖啶对克隆的HERG通道的急性影响，以确定其致心律失常潜力的电生理基础。2个HERG通道在人HEK 293细胞和非洲爪蟾卵母细胞中异源表达，并使用膜片钳和双微电极电压钳电生理学记录各自的钾电流。3安吖啶以浓度依赖的方式阻断HEK 293细胞和爪蟾卵母细胞中的HERG电流，IC50值分别为209.4 nm和2.0微米。4个HERG通道在开放和失活状态下主要被阻断，没有观察到额外的电压依赖性。安吖啶导致激活（-7.6 mV）和失活（-7.6毫伏）的电压依赖性发生负移。安吖啶对HERG电流的阻断不具有频率依赖性。5 S6结构域突变Y652A和F656A减弱（Y652A）或消除（F656A，Y652A/F656A）HERG电流阻断，表明安吖啶结合需要孔S6区域内的共同药物受体。6总之，这些数据表明抗癌药物安吖啶是克隆的HERG钾通道的拮抗剂，为之前报道的安吖啶临床给药期间QTc间期延长提供了分子机制。[1]
先前的研究将amsacrine/安吖啶的抗癌活性归因于其对拓扑异构酶II的抑制作用。然而，9-氨基吖啶衍生物具有与amsacrine相同的结构支架，通过改变BCL2家族蛋白的表达来诱导癌症细胞凋亡。因此，在本研究中，我们评估了BCL2家族蛋白是否介导了安吖啶对人白血病U937细胞的细胞毒性作用。安吖啶诱导U937细胞凋亡的特征是胱天蛋白酶-9和胱天蛋白酶-3激活、细胞内Ca2+浓度增加、线粒体去极化和MCL1下调。安吖啶通过降低其稳定性诱导MCL1下调。此外，安吖啶处理的U937细胞显示出AKT降解和Ca2+介导的ERK失活。阻断ERK介导的MCL1磷酸化抑制了Pin1对MCL1稳定的影响，AKT降解促进了GSK3β介导的MC L1降解。ERK磷酸化和AKT表达的恢复消除了安吖啶诱导的MCL1下调。此外，MCL1的过表达抑制了安吖啶诱导的线粒体膜去极化，并提高了安吖啶处理细胞的存活率。综上所述，我们的数据表明，安吖啶消除了ERK和Pin1介导的MCL1稳定，促进了GSK3β介导的MCF1降解，从而激活了U937细胞中线粒体介导的凋亡途径[4]。 |
| 动物实验 |
本研究采用微核试验结合荧光原位杂交技术（FISH），利用小鼠着丝粒和端粒DNA探针，探讨了抗癌化疗药物安吖啶和诺考达唑在小鼠骨髓中的遗传毒性机制。结果显示，在不同剂量（0.5-12 mg kg⁻¹）安吖啶处理的小鼠中，9 mg kg⁻¹和12 mg kg⁻¹剂量处理后，多染性红细胞微核频率显著升高。诺考达唑75 mg kg⁻¹处理（间隔24小时两次给药）也观察到微核频率的显著升高。两种化合物在高剂量下均能显著抑制成红细胞增殖。此外，本研究首次证实，在体内有丝分裂期，安吖啶具有较高的致染色体断裂性和较低的非整倍体发生率，而诺考达唑则具有较高的非整倍体发生率和较低的致染色体断裂性。该实验还表明，染色体在着丝粒分离前后均可被包裹在微核内。因此，在临床上使用这些基因毒性药物时，必须权衡癌症患者和接触含这些化学物质药物方案的医务人员发生染色体畸变的风险。[2]目前，安吖啶（m-AMSA）正在美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）医学分部（位于马里兰州贝塞斯达）进行I/II期临床试验，并以持续输注的方式用于常规治疗后出现进展性恶性肿瘤的患者。在本研究中，我们检测了该药物在体内和体外对人外周血淋巴细胞染色体形态和姐妹染色单体交换（SCE）诱导频率的影响。在体内研究中，8 例接受 30 mg/m2/天 m-AMSA 持续输注的患者，其染色体畸变水平升高，96 小时时最高可达 14%（中位数；范围 10%-24%），而对照组为 1%（中位数；范围 0%-4%）；未观察到 SCE 频率升高。[3]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
吸收不良 分布容积 (VolD) -- 1.67 L/kg。安吖啶不易穿透血脑屏障进入中枢神经系统。 消除：肾脏：给药后 72 小时内，35% 的剂量经肾脏排泄（其中 20% 为完整药物）。胆汁：安吖啶也通过胆汁排泄。 在癌症患者中，安吖啶的消除呈双相性，分布半衰期为 0.25-1.6 小时，消除半衰期为 4.7-9 小时。总血浆清除率为 200-300 ml/min/m²，表观分布容积为 70-110 L/m²，提示药物在组织中浓度较高。在以 90-200 mg/m² 的剂量进行 1 小时的阿马吖啶注射后，血浆峰浓度为 10-15 μmol/L。 尽管未完全报道，但早期口服阿马吖啶的试验未能达到最大耐受剂量，即使剂量高达 500 mg/m²/天也未出现毒性，这表明其吸收不完全或不稳定。在随后的研究中，采用了静脉给药途径，对于实体瘤患者，静脉给药 1-3 小时后的最大耐受剂量为 100-150 mg/m²。 在小鼠和大鼠静脉注射 (14)C 阿马吖啶后，超过 50% 的放射性标记物在最初 2 小时内经胆汁排出，胆汁与血浆的比值 > 400:1；静脉注射剂量的74%在72小时内经小鼠粪便排出。这些研究表明肝脏在安吖啶清除中的重要性。 代谢/代谢物 广泛代谢，主要在肝脏进行，转化为谷胱甘肽结合物。 抗癌药物安吖啶（4'-(9-吖啶基氨基)甲烷-硫-间-茴香胺）的氧化代谢被认为是其细胞毒性的原因。然而，目前尚未发现非肝脏组织中能够氧化安吖啶的酶。血红素酶髓过氧化物酶可能与安吖啶在血液中的代谢及其在髓系白血病和骨髓抑制中的作用相关，是一种潜在的候选酶。我们发现纯化的人类髓过氧化物酶可以直接或通过产生次氯酸将安吖啶氧化成其醌二亚胺。相比之下，安吖啶的4-甲基-5-甲基甲酰胺衍生物CI-921（9-[[2-甲氧基-4[(甲磺酰基)-氨基]苯基]氨基)-N,5-二甲基-4-吖啶甲酰胺）与髓过氧化物酶的反应较弱，尽管它能被次氯酸氧化。对髓过氧化物酶氧化安吖啶的机制进行详细研究表明，半醌亚胺自由基可能是该反应的中间体。安吖啶类似物的氧化表明，除了还原电位之外，还有其他因素决定了它们被髓过氧化物酶代谢的难易程度。安吖啶和CI-921均能抑制髓过氧化物酶产生次氯酸。CI-921的作用机制是将酶捕获为无活性的氧化还原中间体化合物II。安吖啶的抑制机制与髓过氧化物酶不同，可能涉及髓过氧化物酶转化为化合物III，而化合物III也无法氧化Cl⁻。安吖啶易受髓过氧化物酶氧化，表明该反应可能导致安吖啶对中性粒细胞、单核细胞及其前体细胞的细胞毒性。 在小鼠胆汁中，5'-和6'-谷胱甘肽结合物的含量大致相等，占放射性标记安吖啶给药后胆汁排泄放射性标记物的70%。在大鼠中，主要的胆汁代谢物是5'-谷胱甘肽结合物，在给药后90分钟内占排泄放射性标记物的80%，并在3小时内占给药剂量的50%以上。随后在大鼠胆汁中也检测到了6'-结合物。在大鼠肝微粒体和人中性粒细胞中，已鉴定出中间氧化产物为 N1'-甲磺酰基-N4'-(9-吖啶基)-3'-甲氧基-2',5'-环己二烯-1',4'-二亚胺和 3'-甲氧基-4'-(9-吖啶基)氨基-2',5'-环己二烯-1'-酮。 主要在肝脏中广泛转化为谷胱甘肽结合物。 半衰期：8-9 小时 生物半衰期 8-9 小时 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
安吖啶通过嵌入和外部结合与DNA结合。它对AT碱基对具有特异性。快速分裂的细胞对安吖啶的敏感性是静止细胞的2到4倍。安吖啶似乎通过诱导双链断裂来切割DNA。安吖啶还能靶向并抑制拓扑异构酶II。在细胞周期的S期，拓扑异构酶水平达到峰值时，细胞毒性最大。 致癌性证据 评估：尚无充分证据表明安吖啶对人类具有致癌性。在实验动物中，有充分证据表明安吖啶具有致癌性。总体评估：安吖啶可能对人类具有致癌性（2B类）。 小鼠口服LD50：181 mg/kg，美国国家癌症研究所筛查项目数据摘要，药物开发项目，1986年1月 小鼠腹腔注射LD50：20560 μg/kg，美国国家癌症研究所筛查项目数据摘要，药物开发项目，1986年1月 小鼠皮下注射LD50：110 mg/kg，美国国家癌症研究所筛查项目数据摘要，药物开发项目，1986年1月 蛋白结合 96-98% |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
一种可嵌入DNA的氨基吖啶衍生物，用作抗肿瘤药物。
根据加州劳动法，安吖啶可能致癌。 安吖啶是一种磺酰胺类化合物，其结构为N-苯基甲磺酰胺，在3位被甲氧基取代，在4位被吖啶-9-基氨基取代。它具有抗肿瘤活性。它既是一种抗肿瘤药物，也是一种EC 5.99.1.3 [DNA拓扑异构酶（ATP水解）]抑制剂。它是一种磺酰胺类化合物，属于吖啶类化合物，也是一种芳香醚。 安吖啶是一种强效的嵌入型抗肿瘤药物。它对急性白血病和恶性淋巴瘤的治疗有效，但对实体瘤的治疗效果较差。它常与其他抗肿瘤药物联合用于化疗方案中。它会产生稳定但可接受的骨髓抑制和心脏毒性作用。 已有报道称，在囊虫病中发现了安吖啶，并有相关数据。 安吖啶是一种氨基吖啶衍生物，具有潜在的抗肿瘤活性。尽管其作用机制尚未完全阐明，但安吖啶可能嵌入DNA并抑制拓扑异构酶II，导致DNA双链断裂、细胞周期S/G2期阻滞和细胞死亡。该药物的细胞毒性在细胞周期S期达到最大值，此时拓扑异构酶水平最高。此外，安吖啶可能诱导肿瘤促进因子p53蛋白的转录，并阻断p53的泛素化和蛋白酶体降解，从而导致p53依赖性肿瘤细胞凋亡。 一种强效的嵌入型抗肿瘤药物，属于氨基吖啶衍生物。它对急性白血病和恶性淋巴瘤的治疗有效，但对实体瘤的治疗效果不佳。它常与其他抗肿瘤药物联合用于化疗方案中。它会产生稳定但可接受的骨髓抑制和心脏毒性作用。 一种氨基吖啶衍生物，可嵌入DNA，用作抗肿瘤药物。 适应症 用于治疗急性髓系白血病。 作用机制 安吖啶通过嵌入和外部结合与DNA结合。它对AT碱基对具有特异性。快速分裂的细胞对安吖啶的敏感性是静止细胞的2至4倍。安吖啶似乎通过诱导双链断裂来切割DNA。安吖啶还能靶向并抑制拓扑异构酶II。在细胞周期的S期，拓扑异构酶水平达到峰值时，细胞毒性最大。 安吖啶通过嵌入和外部结合与DNA结合，并对AT碱基对具有特异性。增殖细胞对安吖啶的敏感性是静止细胞的2到4倍。最初处于S期和G2期的细胞正常进程能力显著延迟，导致S期细胞积累，随后停滞在G2期。 几类抗肿瘤DNA嵌入剂的细胞毒性被认为是由DNA拓扑异构酶II以共价复合物的形式被捕获在DNA上，从而扰乱DNA代谢所致。本文利用表面增强拉曼光谱（SER）研究了强效抗肿瘤药物安吖啶（m-AMSA，一种拓扑异构酶II抑制剂）在活体K562癌细胞中的分子相互作用。本研究基于先前开展的模拟表面增强拉曼光谱（SER）实验数据，这些实验研究了水缓冲溶液中安吖啶/DNA、药物/拓扑异构酶II和药物/DNA/拓扑异构酶II复合物。SER数据表明，在与拓扑异构酶II单独或存在于三元复合物中的模型复合物中，安吖啶存在两种相互作用：非特异性相互作用（通过吖啶部分）和酶构象特异性相互作用（通过药物侧链）。这两种相互作用均已在活体K562癌细胞中安吖啶的微区SER光谱中得到证实。我们的数据表明，安吖啶通过药物侧链与拓扑异构酶II的特异性相互作用（药物/拓扑异构酶II和三元复合物的特有特征）对其抑制活性至关重要。 |
| 分子式 |
C21H20CLN3O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
429.9198
|
| 精确质量 |
429.091
|
| 元素分析 |
C, 58.67; H, 4.69; Cl, 8.25; N, 9.77; O, 11.16; S, 7.46
|
| CAS号 |
54301-15-4
|
| 相关CAS号 |
Amsacrine;51264-14-3
|
| PubChem CID |
148673
|
| 外观&性状 |
Orange to red solid powder
|
| 沸点 |
563ºC at 760 mmHg
|
| 熔点 |
197-199ºC
|
| 闪点 |
294.3ºC
|
| LogP |
6.54
|
| tPSA |
88.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
601
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl[H].S(C([H])([H])[H])(N([H])C1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])OC([H])([H])[H])N([H])C1C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=12)(=O)=O
|
| InChi Key |
WDISRLXRMMTXEV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H19N3O3S.ClH/c1-27-20-13-14(24-28(2,25)26)11-12-19(20)23-21-15-7-3-5-9-17(15)22-18-10-6-4-8-16(18)21;/h3-13,24H,1-2H3,(H,22,23);1H
|
| 化学名 |
N-[4-(acridin-9-ylamino)-3-methoxyphenyl]methanesulfonamide;hydrochloride
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| 别名 |
Amsacrine hydrochloride; 54301-15-4; m-Amsa hydrochloride; M-Amsacrine; Amsacrine HCl; Amsacrine (hydrochloride); NCI-C03190; UNII-U66HX4K4CO;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~145.38 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3260 mL | 11.6301 mL | 23.2601 mL | |
| 5 mM | 0.4652 mL | 2.3260 mL | 4.6520 mL | |
| 10 mM | 0.2326 mL | 1.1630 mL | 2.3260 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01324063 | COMPLETED | Biological: sargramostim Drug: amsacrine Drug: cytarabine |
Leukemia | European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC | 1986-11 | Phase 3 |
| NCT01228331 | ACTIVE, NOT RECRUITING | Drug: Amsacrine Drug: Clofarabine Drug: Cyclophosphamide |
Leukemia | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | 2010-10 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT00003436 | COMPLETED | Drug: amsacrine Drug: asparaginase Drug: cytarabine |
Leukemia Myelodysplastic Syndromes |
Medical Research Council | 1998-07 | Phase 3 |
| NCT00002719 | COMPLETED | Biological: filgrastim Drug: amsacrine Drug: carmustine |
Leukemia Neutropenia |
European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC | 1995-12 | Phase 3 |
| NCT00840684 | COMPLETED | Drug: amsacrine Drug: busulfan Drug: cytarabine |
Leukemia | Institut Paoli-Calmettes | 2009-01 | Phase 1 Phase 2 |
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463611831
