Anamorelin DEA controlled substance

别名: ONO7643; ONO-7643; ONO 7643; RC 1291; RC1291; RC-1291 阿拉莫林;(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-苯甲基-3-哌啶 1,2,2-三甲基甲酰肼;阿拉莫林杂质(A-D); 杂质
目录号: V4686 纯度: ≥98%
Anamorelin(以前也称为 RC-1291 和 ONO-7643)是一种新型、有效、口服生物可利用的 ghrelin 受体激动剂,FLIPR 测定中 EC50 值为 0.74 nM。
Anamorelin CAS号: 249921-19-5
产品类别: GHSR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Other Forms of Anamorelin:

  • 阿拉莫林盐酸盐
  • 阿拉莫林富马酸盐
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
Anamorelin(以前也称为 RC-1291 和 ONO-7643)是一种新型、有效、口服生物可利用的 ghrelin 受体激动剂,在 FLIPR 测定中 EC50 值为 0.74 nM。它是一种小分子生长素释放肽模拟物,具有刺激食欲和合成代谢活性。 Anamorelin 集中结合并刺激生长激素促分泌受体 (GHSR),从而模仿胃饥饿素的刺激食欲和生长激素释放作用。刺激 GHSR 还可能减少促炎细胞因子 TNF-α 和白细胞介素 6 的产生,这些细胞因子可能在癌症相关的食欲不振中发挥直接作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
ghrelin receptor ( Ki = 0.7 nM ); ghrelin receptor ( EC50 = 0.74 nM )
Ghrelin receptor (Growth hormone secretagogue type 1α receptor) (Agonist, EC50 = 0.74 nM in FLIPR assay; Binding affinity Ki = 0.70 nM) [1]
体外研究 (In Vitro)
在 FLIPR 测定中,Anamorelin (ANAM) 对 ghrelin 受体表现出显着的激动剂活性,EC50 值为 0.74 nM。 Anamorelin 在浓度高达 1,000 nM 时未观察到显着的拮抗剂活性。在结合实验中,Anamorelin 与生长素释放肽受体结合,结合亲和常数 (Ki) 为 0.70 nM。在放射性标记的伊丁莫伦竞争测定中,还发现 Anamorelin (ANAM) 与生长素释放肽受体具有高亲和力结合 (IC50=0.69 nM)。在与 Anamorelin 一起孵育的大鼠垂体细胞中,对 GH 释放有剂量依赖性刺激作用,效力 (EC50) 为 1.5 nM。 Anamorelin 经过针对 100 多种受体、离子通道、转运蛋白和酶的活性筛选。 Anamorelin 与速激肽神经激肽 2 (NK2) 位点结合 (IC50=0.021 μM);然而,随后的 NK2 功能测定显示没有功能活性[1]。
在使用稳定表达人ghrelin受体的HEK293细胞进行的荧光成像板读数(FLIPR)实验中,Anamorelin显示出显著的激动剂活性,EC50为0.74 nM (95% CI 0.50–1.12),与天然ghrelin (EC50 = 0.67 nM)相当。在高达1000 nM的浓度下未观察到显著的拮抗剂活性。[1]
在使用表达人ghrelin受体的BHK细胞膜制备物和放射性标记ghrelin的结合实验中,Anamorelin以高亲和力结合受体,Ki为0.70 nM (95% CI 0.55–0.96),与ghrelin相似 (Ki = 0.58 nM)。[1]
在使用放射性标记伊布莫仑(^35^S-MK-677)的竞争结合实验中,Anamorelin表现出对ghrelin受体的高亲和力结合,IC50为0.69 nM。[1]
在原代大鼠垂体细胞中,Anamorelin (0.01 nM – 10 µM)以剂量依赖方式刺激生长激素(GH)释放,EC50为1.5 nM。[1]
在对超过100种受体、离子通道、转运体和酶的筛选 panel 中,Anamorelin (10 µM)显示出对L型钙通道(苯并硫氮杂䓬和苯烷基胺位点)、5-羟色胺转运体和钠通道的微弱结合。它对速激肽神经激肽2 (NK2)受体有结合 (IC50 = 0.021 µM),但在随后的NK2功能实验中未显示功能活性。该化合物在纳摩尔浓度下对ghrelin受体表现出高选择性。[1]
体内研究 (In Vivo)
在大鼠中,与载体对照相比,每日一次口服剂量 3、10 或 30 mg/kg 的 Anamorelin (ANAM) 从治疗第 2 天到第 7 天显着增加食物摄入量和体重。食物摄入量和体重增加的累积变化随剂量而增加,与对照相比,这些变化在所有剂量水平上都很显着(P<0.05)。单次口服剂量 3、10 或 30 mg/kg 的 Anamorelin 会引起大鼠血浆 GH 水平和 GH AUC0-6h 剂量依赖性增加[1]。
在大鼠中,每日一次口服Anamorelin (3, 10, 30 mg/kg),连续6天,能显著且剂量依赖性地增加食物摄入量和体重,与溶媒对照组相比。在10和30 mg/kg剂量组中,对食物摄入的影响从治疗第2天起就很明显。[1]
在大鼠中,单次口服Anamorelin (3, 10, 30 mg/kg)可诱导血浆生长激素(GH)水平和0-6小时曲线下面积(AUC0-6h)的剂量依赖性增加。GH峰值浓度(Cmax)在给药后0.5至2小时内达到。GH浓度的最大增加幅度为对照水平的2.3倍(3 mg/kg)至4.1倍(30 mg/kg)。在10和30 mg/kg剂量下,GH AUC0-6h显著高于对照组。[1]
在猪中,单次口服Anamorelin (3.5 mg/kg)引起血浆GH水平显著而急剧的升高。[1]
在接受连续7天每日一次口服Anamorelin (1 mg/kg/天)的猪中,首次和第7次给药后均观察到急性GH释放,尽管第7次给药后的反应显著减弱。[1]
在一项猪的交叉研究中,与对照治疗期相比,使用Anamorelin治疗7天(1 mg/kg/天)使平均血浆胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)浓度显著升高21%。[1]
酶活实验
在竞争测定中,膜补充了35S-MK-677 和浓度范围为 1 pM 至 10 μM 的阿拉莫林 (ANAM)。为了确定非特异性结合,添加 10 μM 未标记的 MK-677。将样品施加到已用 0.5% PEI 预处理的 GF/B 过滤器上,并将混合物在 30°C 下孵育 60 分钟。在 0.9% NaCl 中清洗后,使用 OptiPhase 计数器对过滤器进行计数 [1]。
细胞实验
对于大鼠垂体细胞GH释放实验,从雄性Sprague-Dawley大鼠解剖垂体。切除神经中间叶,剩余组织用胰蛋白酶和DNase进行酶促消化。得到的细胞悬液经过滤、洗涤后,以每孔4×10^4个细胞的密度接种。细胞培养3天。经过洗涤和预孵育后,用不同浓度的Anamorelin (0.01 nM 至 10 µM)刺激细胞15分钟。然后收集培养上清液,使用重组GH酶联免疫吸附测定法(ELISA)定量GH含量。[1]
动物实验
大鼠:为评估食物摄入量和体重,将大鼠分为四组:阿那莫林3 mg/kg组(n = 7)、10 mg/kg组(n = 7)、30 mg/kg组(n = 7)和溶剂对照组(n = 8)。分别在单次给药前以及给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5和6小时采集100 μL血样。使用64.8 mg/kg戊巴比妥钠麻醉大鼠。采集血液时,将一根带有三通阀(允许血液回流)、延长管和1 mL采血注射器的导管插入大鼠左侧股动脉,并用肝素化生理盐水填充。使用大鼠生长激素EIA试剂盒和微孔板读数仪,通过免疫化学方法测定血浆中生长激素的水平。进行两次测定。评估生长激素(GH)血浆浓度的时间进程,以及给药后0至6小时GH浓度曲线下面积(AUC0-6h)。
猪:使用给药导管对六组猪进行腹腔注射(IDI)阿那莫林。分别在给药后15、30、45、60和120分钟以及给药前30和15分钟抽取血液样本,用于测定GH刺激曲线。动物接受单次给药(3.5 mg/kg)或每日一次给药(1 mg/kg)阿那莫林,持续7天。在首次和第七次给药后,采集刺激曲线。为了测量胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平,猪接受安慰剂或阿那莫林(1 mg/kg/天)治疗7天,之后两种治疗方案交替进行,再持续7天。每天给药前采集一份血样。
为研究大鼠的食物摄入量和体重,将7周龄雄性Cri-CD (SD)大鼠单独饲养。根据体重和基线食物摄入量对动物进行分层,然后随机分组(每组n=7)。将盐酸阿那莫林溶解于蒸馏水中,配制成浓度分别为6、2和0.6 mg/mL的溶液,对应的剂量分别为30、10和3 mg/kg。溶剂对照组为蒸馏水。使用连接注射器的软管,每天一次以5 mL/kg的剂量口服给药,连续6天。每日测量体重和剩余食物量(用于计算每日食物摄入量)。 [1]
在大鼠生长激素 (GH) 研究中,每组动物(n=7-8)用戊巴比妥钠 (64.8 mg/kg) 麻醉,并在股动脉插入导管。单次口服给予阿那莫林(溶于蒸馏水,剂量分别为 3、10 和 30 mg/kg)或赋形剂后,在给药后 6 小时内的多个时间点采集血样 (100 µL)。使用大鼠 GH ELISA 试剂盒测定血浆 GH 水平。[1]
在猪的研究中,雌性丹麦长白猪(40-45 kg)在全身麻醉下接受手术,植入胃内给药导管和用于血液采样的血管导管。恢复期后,通过胃导管给予猪阿那莫林。在一项研究中,单次口服给予 3.5 mg/kg 的剂量,并采集血液样本进行 GH 谱分析。在另一项研究中,猪每天口服一次1 mg/kg/天的剂量,持续7天,并在首次和第七次给药后评估生长激素(GH)水平。为了评估胰岛素样生长因子-1(IGF-1),采用交叉设计,猪先接受阿那莫林(1 mg/kg/天)或安慰剂治疗7天,然后交换治疗方案再持续7天。每天给药前采集血液样本进行IGF-1测定。[1]
药代性质 (ADME/PK)
文献指出,阿那莫林(Anamorelin)的半衰期约为7小时,比天然胃饥饿素(ghrelin)约30分钟的半衰期要长。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
选择性筛选表明,在 10 µM 浓度下观察到的与非靶标(L 型钙通道、5-羟色胺转运蛋白、钠通道)的弱结合,除非发生大量过量用药,否则不太可能具有临床意义。[1] 参考另一项临床前研究(在文献讨论部分引用),该研究在小鼠肺癌异种移植模型中连续 28 天每日重复给药阿那莫林,尽管生长激素 (GH) 水平升高,但并未促进肿瘤生长。作者还提到,在无肿瘤大鼠和小鼠中进行的正式致癌性研究也支持阿那莫林不刺激肿瘤生长的结论。[1] (该文献未包含关于急性毒性、半数致死量 (LD50)、器官毒性、药物相互作用或血浆蛋白结合的数据。)[1]
参考文献

[1]. Anamorelin HCl (ONO-7643), a novel ghrelin receptor agonist, for the treatment of cancer anorexia-cachexiasyndrome: preclinical profile. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2014 Dec;5(4):329-37.

其他信息
阿那莫林是一种合成的、口服生物利用度高的、小分子生长素释放肽类似物,具有刺激食欲和促进合成代谢的作用。阿那莫林与中枢生长激素促分泌素受体(GHSR)结合并刺激其活性,从而模拟生长素释放肽的刺激食欲和促进生长激素释放的作用。刺激生长激素释放肽受体 (GHSR) 也可能减少促炎细胞因子 TNF-α 和白细胞介素-6 的产生,而这些细胞因子可能在癌症相关的食欲不振中发挥直接作用。
药物适应症
已研究用于治疗恶病质和厌食症。
用于治疗成人非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的厌食症、恶病质或非预期体重减轻。
盐酸阿那莫林 (ONO-7643) 是一种新型的口服活性合成生长激素释放肽受体激动剂,可模拟内源性激素生长激素释放肽的 N 端活性核心。[1]
其作用机制包括刺激食欲(食物摄入)、促进体重增加以及刺激生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 的释放。 [1]
该药物目前正处于治疗癌症厌食-恶病质综合征(CACS)的临床开发阶段。截至本文发表时,该药物正在针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)合并CACS患者进行III期临床试验。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C31H42N6O3
分子量
546.70359
精确质量
546.331
元素分析
C, 63.85; H, 7.43; Cl, 6.08; N, 14.41; O, 8.23
CAS号
249921-19-5
相关CAS号
Anamorelin hydrochloride; 861998-00-7; Anamorelin Fumarate; 339539-92-3; 249921-19-5
PubChem CID
9828911
外观&性状
white to off-white solid powder
密度
1.2±0.1 g/cm3
折射率
1.619
LogP
2.98
tPSA
114.77
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
9
重原子数目
40
分子复杂度/Complexity
904
定义原子立体中心数目
2
SMILES
[H][C@](CC1=CNC2=CC=CC=C21)(NC(C(C)(C)N)=O)C(N3CCC[C@@](C(N(C)N(C)C)=O)(CC4=CC=CC=C4)C3)=O
InChi Key
VQPFSIRUEPQQPP-MXBOTTGLSA-N
InChi Code
InChI=1S/C31H42N6O3/c1-30(2,32)28(39)34-26(18-23-20-33-25-15-10-9-14-24(23)25)27(38)37-17-11-16-31(21-37,29(40)36(5)35(3)4)19-22-12-7-6-8-13-22/h6-10,12-15,20,26,33H,11,16-19,21,32H2,1-5H3,(H,34,39)/t26-,31-/m1/s1
化学名
2-amino-N-[(2R)-1-[(3R)-3-benzyl-3-[dimethylamino(methyl)carbamoyl]piperidin-1-yl]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methylpropanamide
别名
ONO7643; ONO-7643; ONO 7643; RC 1291; RC1291; RC-1291
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (~182.9 mM)
Ethanol: ~50 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.8292 mL 9.1458 mL 18.2916 mL
5 mM 0.3658 mL 1.8292 mL 3.6583 mL
10 mM 0.1829 mL 0.9146 mL 1.8292 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03637816 Active
Recruiting
Drug: Anamorelin Hydrochloride
Other: Placebo
Stage III Lung Cancer AJCC v8
Anorexia
M.D. Anderson Cancer Center November 27, 2018 Phase 2
Phase 3
NCT03035409 Active
Recruiting
Drug: Anamorelin Hydrochloride
Other: Nutritional Assessment
Cancer Fatigue
Weight Loss
M.D. Anderson Cancer Center February 8, 2017 Phase 2
NCT04844970 Completed Drug: Anamorelin Hydrochloride
Drug: Placebo
Metastatic Pancreatic Cancer Lahey Clinic April 1, 2023 Phase 2
NCT03743064 Completed Drug: anamorelin HCl
Drug: Placebo Oral Tablet
Non Small Cell Lung Cancer
Cachexia; Cancer
Helsinn Healthcare SA December 18, 2018 Phase 3
NCT03743051 Completed Drug: Anamorelin Hydrochloride
Drug: Placebo Oral Tablet
Non Small Cell Lung Cancer
Cachexia; Cancer
Helsinn Healthcare SA December 18, 2018 Phase 3
生物数据图片
  • J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2014 Dec;5(4):329-37.
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