| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
cIAP1 (Ki = 1.9 nM); cIAP2 (Ki = 5.1 nM); XIAP (Ki = 66.4 nM)
The primary targets of Xevinapant are the inhibitor of apoptosis proteins (IAPs), specifically XIAP (X chromosome-linked IAP), c-IAP1, and c-IAP2. IAPs are overexpressed by many cancer cell types and suppress both intrinsic and extrinsic apoptosis by binding to and inhibiting active caspases via their baculoviral IAP repeat (BIR) domains. They contribute to chemo-radio-resistance and promote tumor cell survival. Xevinapant targets and binds to the Smac binding groove on IAPs, inhibiting their caspase-inhibitory activity. This allows caspases to execute the apoptotic program, overcoming the survival advantage conferred by IAP overexpression. Additionally, IAPs regulate NF-κB signaling pathways, and Xevinapant may enhance anti-tumor immune responses when combined with immunomodulating agents. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
盐酸赛维那泮（AT-406）能有效抑制乳腺癌MDA-MB-231和卵巢癌SK-OV-3细胞系的生长，其IC50值分别为144 nM和142 nM。盐酸赛维那泮（0-3 μM；0-48小时）能以时间和剂量依赖的方式强效诱导细胞死亡[1]。体外实验表明，赛维那泮能抑制多种人类癌细胞系的生长。该化合物能强效诱导过表达IAPs的癌细胞凋亡。赛维那泮通过与IAPs上的Smac结合槽结合，解除对caspase的抑制，从而触发凋亡级联反应。该化合物已被证明能增强癌细胞对化疗和放疗的敏感性。体外实验通常包括细胞活力测定、细胞凋亡检测（Annexin V染色、caspase活性测定）以及IAP靶点结合评估。该化合物对多种IAP表达水平不同的癌细胞系均表现出强效活性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
盐酸赛维那泮（AT-406）在MDA-MB-231异种移植瘤模型中能高效抑制肿瘤生长，且动物毒性极低[1]。盐酸赛维那泮的药代动力学（PK）参数已在小鼠、大鼠、非人灵长类动物和犬类中进行了研究[1]。体内研究表明，赛维那泮能高效诱导异种移植瘤细胞凋亡。该化合物具有良好的口服生物利用度，因此适用于临床前和临床研究的口服给药。在携带人源肿瘤的异种移植小鼠模型中，赛维那泮治疗可显著抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。该化合物可能与细胞毒性药物和/或放射疗法产生协同作用，以克服肿瘤细胞的凋亡抵抗。赛维那泮还与免疫检查点抑制剂联合使用，以增强抗肿瘤免疫反应。这些研究表明该化合物具有作为抗癌治疗药物的潜力。
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| 酶活实验 |
FL-AT-406（荧光标记的AT-406）用于开发一系列新的荧光偏振（FP）检测方法，以测定Smac模拟物与XIAP、cIAP-1和cIAP-2 BIR3蛋白的结合亲和力。通过滴定实验，使用固定浓度的FL-AT-406和不同浓度的蛋白直至达到完全饱和，计算FL-AT-406与每种IAP蛋白的解离常数（Kd值）。使用Microfluor 2 96孔黑色圆底板，并借助Infinite M-1000酶标仪测量荧光偏振值。对于 XIAP BIR3、cIAP-1 BIR3 和 cIAP-2 BIR3 的实验，将 FL-AT-406（每个孔的浓度分别为 2、1 和 1 nM）和不同浓度的蛋白质加入到 125 μL 的测定缓冲液（100 mM 磷酸钾，pH 7.5，100 g/mL 牛 β-球蛋白，0.02% 叠氮化钠，含 4% DMSO）中。充分混匀后，将反应板在室温下轻轻摇动 2 至 3 小时。在 485 nm 的激发波长和 530 nm 的发射波长下，测量以毫偏振单位 (mP) 表示的偏振值。然后，使用 Graphpad Prism 5.0 软件，通过拟合 S 形剂量依赖性 FP 增加与蛋白质浓度的关系曲线，计算平衡解离常数 (Kd)。在XIAP3 BIR3的竞争性结合实验中，将AT-406与20 nM XIAP BIR3蛋白和2 nM FL-AT-406在测定缓冲液（100 mM磷酸钾，pH 7.5；100 μg/mL牛γ-球蛋白；0.02%叠氮化钠）中孵育。在测定cIAP1 BIR3蛋白的竞争性结合实验中，使用3 nM蛋白和1 nM FL-AT-406。在cIAP2 BIR3的竞争性结合实验中，使用5 nM蛋白和1 nM FL-AT-406。使用Infinite M-1000酶标仪，在孵育2-3小时后测定每个竞争性结合实验的偏振值。使用非线性最小二乘法分析，从图中提取IC50值，即50%结合的示踪剂被置换时的抑制剂浓度。 PRISM程序用于拟合曲线。[1]
Xevinapant的体外酶/受体结合研究主要集中于其与IAP的相互作用。可使用表面等离子共振(SPR)或等温滴定量热法(ITC)评估其与XIAP、c-IAP1和c-IAP2的结合亲和力。该化合物与IAP上的Smac结合槽结合，可通过与荧光标记的Smac肽进行竞争性结合实验进行评估。IAP抑制的IC₅₀值由剂量反应曲线确定。可进行针对其他含BIR结构域蛋白的选择性分析以评估其特异性。这些方法仅用于研究目的，需要进行独立验证。 |
| 细胞实验 |
本研究评估了新型口服活性多IAP蛋白拮抗剂AT-406在卵巢癌细胞中的单药治疗效果及与卡铂联合用药的作用机制。结果表明，AT-406在体外检测的60%人卵巢癌细胞系中具有显著的单药活性，并能抑制体内卵巢癌的进展。此外，5株卡铂耐药细胞系中有3株对AT-406敏感，凸显了AT-406在具有先天性或获得性铂类耐药性患者中的治疗潜力。体内研究还表明，AT-406能增强卡铂诱导的卵巢癌细胞死亡，提示AT-406可提高这些细胞对卡铂的敏感性。从机制上讲，我们证实 AT-406 诱导的细胞凋亡与其下调 XIAP 的能力相关，而 AT-406 在 AT-406 敏感和耐药细胞系中均能诱导 cIAP1 降解。综上所述，这些结果首次证实了 AT-406 作为单药以及与卡铂联合用药的抗卵巢癌疗效，提示 AT-406 具有作为卵巢癌新型疗法的潜力，尤其适用于对铂类药物耐药的患者。[2]
体外细胞实验评估了 Xevinapant 的凋亡诱导和抗增殖作用。将癌细胞系（例如，IAP 过表达的细胞系）用不同浓度（通常为 0.1 nM 至 10 µM）的 Xevinapant 处理 24-72 小时。使用 MTT、CCK-8 或 CellTiter-Glo 检测评估细胞活力。细胞凋亡的检测方法包括Annexin V/PI染色、caspase-3/7活性检测和PARP裂解Western blot。化合物增强细胞对化疗或放疗敏感性的能力可通过联合指数分析进行评估。细胞培养采用标准条件，并添加合适的培养基和血清。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带MDA-MB-231异种移植瘤的SCID（重症联合免疫缺陷）小鼠[1]
剂量： 30和100 mg/kg 给药途径： 口服；每周5天，持续2周 实验结果： 30和100 mg/kg剂量均能强效抑制肿瘤生长，在100 mg/kg剂量下治疗期间可完全抑制肿瘤生长。 AT-406的体内疗效研究[2] AT-406溶于DMSO中，配制成200 mg/ml的储备液。将储备液用载体溶液稀释，载体溶液由10 mg/ml羟丙甲纤维素和1 μl Tween 80的PBS组成，最终浓度为10 mg/ml。将5 × 10⁶个OVCAR-3ip细胞腹腔注射（ip）至每只免疫缺陷的B6.129S7-Rag1tmMom小鼠体内。肿瘤植入7天后，将荷瘤小鼠随机分为以下治疗组：对照组（n = 9）、卡铂组（n = 7）、AT-406组（n = 5）和AT-406联合卡铂组（n = 7）。各组小鼠的治疗方案如下：对照组小鼠每天灌胃给予0.2 ml溶剂，连续10天，之后休息3天，再灌胃6天，共16次。AT-406治疗组小鼠灌胃给予AT-406（100 mg/kg），给药方式与对照组相同。卡铂治疗组小鼠每周两次腹腔注射卡铂（40 mg/kg），共两个疗程。联合治疗组同时接受 AT-406 和卡铂治疗，治疗方案与上述各单独治疗组相同。根据 IACUC 批准的方案，进行小鼠生存分析，当小鼠出现濒死或痛苦迹象时，将其处死，此时小鼠被视为死亡。实验结束后，取出小鼠肿瘤和重要器官，进行固定和切片，以进行进一步分析。[2] Xevinapant 的体内动物研究采用携带人肿瘤细胞系的异种移植小鼠模型。荷瘤小鼠接受不同剂量（通常为 10-100 mg/kg）和不同给药方案的 Xevinapant 口服治疗。定期使用游标卡尺测量肿瘤体积，并监测体重以评估毒性。药效学研究评估肿瘤组织中 IAP 靶点结合、caspase 激活和细胞凋亡情况。与化疗、放疗或免疫疗法联合应用的研究旨在评估协同效应。所有操作程序必须符合机构动物护理指南。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Xevinapant 的药代动力学特性包括口服生物利用度高和活性强。该化合物具有良好的口服生物利用度，因此适合口服给药。口服后，Xevinapant 可被吸收并分布至包括肿瘤在内的靶组织。该化合物的分子量为 561.7 g/mol。详细的药代动力学参数（半衰期、Cmax、AUC、清除率）可从已发表的临床前和临床研究中获得。Xevinapant 已在针对多种癌症适应症的临床试验中进行评估。该化合物的药代动力学特征支持每日一次或两次口服给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Xevinapant 的毒性特征已在临床前和临床研究中得到评估。作为一种 IAP 拮抗剂，该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好。常见不良反应可能包括胃肠道不适、疲劳和血液学改变。该化合物仅供研究使用，尚未获准用于临床。动物模型中的临床前毒理学研究已评估了最大耐受剂量和靶器官毒性。操作该化合物时应采取适当的安全预防措施，包括使用个人防护装备并在通风橱内操作。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Xevinapant 是一种口服强效类固醇，可模拟天然线粒体来源的第二类半胱天冬酶激活因子 (Smac) 和凋亡抑制蛋白 (IAP) 抑制剂，具有潜在的免疫调节、诱导细胞凋亡、化疗/放疗增敏和抗肿瘤活性。口服后，Xevinapant 可靶向并结合 IAP 上的 Smac 结合槽，包括直接半胱天冬酶抑制剂 X 染色体连锁 IAP (XIAP) 以及细胞 IAP 1 (c-IAP1) 和 2 (c-IAP2)。这会抑制这些 IAP 的活性并促进细胞凋亡的诱导。此外，由于 Xevinapant 可抑制 IAP 活性，因此它可能与细胞毒性药物和/或放射疗法产生协同作用，以克服肿瘤细胞的凋亡抵抗。由于IAPs调控核因子κB (NF-κB)信号通路，从而驱动参与免疫和炎症反应的基因表达，因此，当与某些免疫调节剂（例如免疫检查点抑制剂）联合使用时，xevinapant可能增强抗肿瘤免疫反应。IAPs在多种癌细胞类型中过表达，并通过其杆状病毒lAP重复序列(BIR)结构域与活性caspase结合并抑制其活性，从而抑制内源性和外源性凋亡。它们导致癌细胞对某些细胞毒性药物和放射线产生耐药性，促进肿瘤细胞存活，并且与某些癌症类型的不良预后相关。SMAC是一种促凋亡线粒体蛋白，也是IAPs细胞蛋白家族的内源性抑制剂。
另见：头孢那泮盐酸盐（其活性成分）。 药物适应症 治疗头颈部上皮恶性肿瘤 其他信息：Xevinapant 又名 AT-406、Debio1143、SM-406 和 ARRY-334543。其 CAS 编号为 1071992-99-8（游离碱）。该化合物的分子量为 561.7 g/mol。Xevinapant 是一种口服有效的 Smac 模拟物和 IAP 抑制剂，具有潜在的免疫调节、诱导细胞凋亡、化疗/放疗增敏和抗肿瘤活性。该化合物抑制 IAP 活性并促进细胞凋亡。Xevinapant 可能与细胞毒性药物和/或放射疗法产生协同作用，并且与免疫调节剂联合使用时可能增强抗肿瘤免疫反应。该化合物已在针对多种癌症适应症的临床试验中进行研究。本产品仅供研究使用，未经批准用于临床或治疗用途。 |
| 分子式 |
C32H44CLN5O4
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|---|---|
| 分子量 |
597.31Elemental Analysis
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| 精确质量 |
597.308
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| 元素分析 |
C, 64.25; H, 7.41; Cl, 5.93; N, 11.71; O, 10.70
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| CAS号 |
1071992-57-8
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| 相关CAS号 |
Xevinapant;1071992-99-8
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| PubChem CID |
25022340
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.473
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| tPSA |
110.85
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
896
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(CC[C@H]2CC[C@H](N2C1=O)C(=O)NC(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)C(=O)CC(C)C)NC
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| InChi Key |
DBXTZCYPHKJCHF-ZZPLZQMBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C32H43N5O4.ClH/c1-21(2)19-28(38)36-18-17-25-15-16-27(37(25)32(41)26(20-36)34-30(39)22(3)33-4)31(40)35-29(23-11-7-5-8-12-23)24-13-9-6-10-14-24/h5-14,21-22,25-27,29,33H,15-20H2,1-4H3,(H,34,39)(H,35,40)1H/t22-,25+,26-,27-/m0./s1
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| 化学名 |
(5S,8S,10aR)-N-benzhydryl-5-((S)-2-(methylamino)propanamido)-3-(3-methylbutanoyl)-6-oxodecahydropyrrolo[1,2-a][1,5]diazocine-8-carboxamide hydrochloride
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| 别名 |
AT-406; AT 406; AT406; D 1143; Debio 1143; 73T1W2MF9C; UNII-73T1W2MF9C; Xevinapant Hydrochloride; AT-406 HCl; Xevinapant (hydrochloride); (5S,8S,10aR)-N-benzhydryl-5-((S)-2-(methylamino)propanamido)-3-(3-methylbutanoyl)-6-oxodecahydropyrrolo[1,2-a][1,5]diazocine-8-carboxamide hydrochloride; 1071992-57-8 (HCl);N65WC8PXDD; SM 406.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~175 mg/mL (~292.55 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 8.75 mg/mL (14.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 87.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 8.75 mg/mL (14.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 87.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 8.75 mg/mL (14.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06110195
Conditions:Head and Neck Cancer|Head and Neck Neoplasms|Squamous Cell Carcinoma of Head and NeckLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05386550
Conditions:Head and Neck CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04459715
Conditions:Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck
Title:Phase 1b Safety Study of Xevinapant, Weekly Cisplatin, and RT in Participants With Unresected LA SCCHN (HyperlynX)
Status:Terminated
updateDate:2025-09-29
Ctid:NCT06056310
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06056310
Conditions:Head and Neck CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05519540
Conditions:HealthyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05930938
Conditions:Squamous Cell Carcinoma of the Head and NeckLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06463184
Conditions:Recurrent High-grade GliomaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05724602
Conditions:Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell CarcinomaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06084845
Conditions:Head and Neck Squamous Cell Carcinoma|Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma|Laryngeal Squamous Cell Carcinoma|Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma|Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma|Stage III Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck AJCC v8|Stage III Hypopharyngeal Carcinoma AJCC v8|Stage III Laryngeal Cancer AJCC v8|Stage III Lip and Oral Cavity Cancer AJCC v8|Stage III Oropharyngeal (p16-Negative) Carcinoma AJCC v8|Stage IV Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck AJCC v8|Stage IV Hypopharyngeal Carcinoma AJCC v8|Stage IV Laryngeal Cancer AJCC v8|Stage IV Lip and Oral Cavity Cancer AJCC v8|Stage IV Oropharyngeal (p16-Negative) Carcinoma AJCC v8Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04122625
Conditions:Solid TumorLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03871959
Conditions:Adenocarcinoma of the Pancreas|Adenocarcinoma of the Colon|Adenocarcinoma of the RectumLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02022098
Conditions:Squamous Cell Carcinoma of the Head and NeckLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03270176
Conditions:Carcinoma, Non-Small-Cell Lung|NeoplasmsLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04962724
Conditions:Healthy VolunteersLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01078649
Conditions:Cancer|Solid Tumors|Lymphoma|MalignancyLink: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2013-000044-25
Condition:Patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neckInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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