| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ATR (Ki = 150 pM) ; ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein kinase) [3]
Gartisertib targets the ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR), a key kinase involved in the DNA damage response (DDR). ATR is activated in response to replication stress and DNA damage, and it phosphorylates downstream targets such as Chk1 to promote cell cycle arrest and DNA repair. By inhibiting ATR, Gartisertib prevents Chk1 phosphorylation, leading to impaired DNA repair and increased cell death in cancer cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Gartisertib 属于吡唑并嘧啶类化合物，其结构为吡唑并[1,5-a]嘧啶，在 2、3 和 6 位分别被氨基、N-[5-氟-4-(4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基酰基和氟原子取代。它是一种共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关激酶 (ATR) 抑制剂，具有抗肿瘤活性。它可作为抗肿瘤药物、EC 2.7.11.1（非特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）抑制剂和 EC 2.7.1.137（磷脂酰肌醇 3-激酶）抑制剂发挥作用。它是一种吡唑并嘧啶类化合物、有机氟化合物、芳香胺、仲酰胺、吡啶类化合物、哌啶甲酰胺、氧杂环丁烷类化合物、N-酰基哌嗪和伯胺类化合物。
Gartisertib 作为一种 ATR 抑制剂，在体外表现出强效活性。其 Ki 值 <150 pM，并以 IC50 值为 8 nM 抑制 ATR 驱动的 Chk1 磷酸化。它对其他无关激酶的抑制活性极低，对 ATR 的选择性比所测试的 308/312 种激酶高 100 倍以上。它能抑制 ccRCC 细胞中诱导的抗增殖效应。这些体外活性证实了其作为抗癌药物的潜力。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在单药疗效研究中，Gartisertib 在肿瘤模型中表现出端粒替代延长 (ALT) 和肿瘤停滞至消退的效应。三阴性乳腺癌异种移植模型显示，与 PARP 抑制剂联合使用时可导致肿瘤消退 [1]。在 HBCx-9 患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，Gartisertib 被用作单药治疗或与 PARP 抑制剂（rucaparib 或 talazoparib）联合治疗。Gartisertib 单药治疗在各种给药方案下均未显示出抗肿瘤活性，包括每日一次（1-3 mg/kg，持续 28-35 天）、每周一次（10-20 mg/kg，持续 4-6 周）、每周两次（5-20 mg/kg，持续 4-6 周）和每周三次（20 mg/kg，持续 6 周）。然而，当与rucaparib或talazoparib联合使用时，观察到了协同抗肿瘤疗效，导致肿瘤消退或生长抑制程度高于单独使用任一药物。[3]
- 在一组具有不同遗传背景（BRCA突变型、BRCA野生型HRD阳性和HRD阴性）的9个三阴性乳腺癌（TNBC）PDX模型中，评估了gartisertib（10或20 mg/kg，每周两次，共4个疗程）与talazoparib（0.3 mg/kg，每日一次，共28天）联合用药的疗效。该联合用药产生了异质性反应：在BRCA突变型PDX模型中，talazoparib单药疗效显著，而添加gartisertib的额外获益甚微；在HRD阴性PDX模型中，该联合用药疗效最佳，因为talazoparib单药无法稳定肿瘤生长；在BRCA野生型HRD阳性模型中，联合用药的TGI值高于单用他拉唑帕尼。[3] - 在该模型中，gartisertib的作用机制包括抑制单链断裂（SSB）修复（通路2）、抑制双链断裂（DSB）修复（通路4）以及绕过ATR依赖性细胞周期检查点（导致细胞死亡延迟）。这些机制促成了与PARP抑制剂的协同作用。[3] 体内，Gartisertib具有抗肿瘤活性。作为一种口服活性化合物，它给药方便。它已显示出在多种癌细胞系（尤其是胶质母细胞瘤）中增强细胞死亡和与其他疗法协同作用的巨大潜力。它可用于实体瘤的研究。 |
| 酶活实验 |
M4344 被确定为一种 ATP 竞争性、高效且与 ATR 紧密结合的抑制剂，其 Ki 值小于 150 pM。对大量无关蛋白激酶的抑制活性极低，在测试的 312 种激酶中，有 308 种激酶的 Ki 值表明其选择性超过 100 倍。M4344 能有效抑制 ATR 驱动的磷酸化检查点激酶-1 (P-Chk1) 磷酸化，IC50 值为 8 nM。在选定的癌细胞系中进行的分析表明，M4344 与多种 DNA 损伤化疗药物以及 PARP1/2 和 CHK1 抑制剂具有协同作用。[1]
体外激酶活性测定中，Gartisertib 的测定包括测量其对 ATR 激酶活性的抑制情况。这些测定使用重组 ATR 和肽底物（例如 Chk1 肽）。将酶与底物和ATP在不同浓度的Gartisertib存在下孵育。测定底物的磷酸化水平，以确定Chk1磷酸化的Ki值（<150 pM）和IC50值（8 nM）。进行针对一系列激酶的选择性分析，以确认其特异性。 |
| 细胞实验 |
在包括透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 和胶质母细胞瘤细胞在内的癌细胞系中，对 Gartisertib 进行了体外细胞试验。用不同浓度的化合物处理细胞，并使用 MTT 或 CellTiter-Glo 法检测细胞增殖。通过 Western blot 或磷酸化特异性 ELISA 检测 ATR 驱动的 Chk1 磷酸化。评估 DNA 损伤标志物（例如 γ-H2AX）。评估该化合物对细胞周期和细胞凋亡的影响。
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| 动物实验 |
在单药疗效研究中，M4344 在具有端粒替代延长 (ALT) 的肿瘤模型中显示出肿瘤停滞至消退的效果。与 PARP 抑制剂联合使用时，在三阴性乳腺癌异种移植模型中观察到了肿瘤消退。目前正在进行一项针对晚期实体瘤患者的剂量递增 I 期研究。[1] 在研究 1 (HBCx-9 PDX) 中，gartisertib 以 3 mg/kg 的剂量每日一次口服给药，持续 35 天；或以 1 周用药/1 周停药的间歇方案给药，共 5 周（即 3 个 1 周用药/1 周停药周期，外加最后一个 1 周用药周期），并与 rucaparib（50 或 100 mg/kg，每日一次或两次，持续 35 天）联合使用。 [3]
- 在研究 2 (HBCx-9 PDX) 中，gartisertib 的给药方案为：每周一次口服 10 或 20 mg/kg，持续 4 周；每周两次口服 5 或 10 mg/kg，持续 4 周；或每日一次口服 1 或 3 mg/kg，持续 28 天，并联合 rucaparib（每日 50 mg/kg）。[3] - 在研究 3 (HBCx-9 PDX) 中，gartisertib 的给药方案为：每周一次口服 10 或 20 mg/kg，持续 4 周；每周两次口服 5 或 10 mg/kg，持续 4 周；或每日一次口服 1 或 3 mg/kg，持续 28 天；或每日一次口服 3 mg/kg，持续 7 天，并联合 talazoparib（每日两次，0.15 mg/kg，持续 28 天）。 [3] - 在研究 4 (HBCx-9 PDX) 中，gartisertib 的给药方案为：每周一次口服 20 mg/kg，持续 6 周；每周两次口服 20 mg/kg，持续 6 周（从第 13 天起剂量减至 10 mg/kg）；或每周三次口服 20 mg/kg，持续 6 周，并联合使用 talazoparib（0.15 mg/kg，每日两次，持续 6 或 8 周）。[3] - 在 TNBC PDX 组中，gartisertib 的给药方案为：每周两次口服 10 mg/kg（针对 HBCx-17 和 HBCx-1）或 20 mg/kg（针对 T311R），持续 4 个周期（28 天），并联合使用 talazoparib（0.3 mg/kg，每日一次，持续 28 天）。 [3] 在包括胶质母细胞瘤在内的实体瘤小鼠异种移植模型中，进行了Gartisertib的体内动物实验。将荷瘤小鼠口服不同剂量的Gartisertib。监测肿瘤生长情况，并收集肿瘤组织用于分析Chk1磷酸化、DNA损伤标志物和细胞凋亡。进行药效学研究以确认ATR抑制和靶点结合。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Gartisertib是一种口服活性化合物，具有良好的药代动力学特性。其分子量为541.55，分子式为C25H29F2N9O3。该化合物可溶于DMSO，通常储存于-20°C。其半衰期、生物利用度和组织分布已在临床前研究中得到表征。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Gartisertib 已在临床前研究中进行了安全性评估。该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好。该化合物仅供研究使用，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全预防措施。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Gartisertib 是一种口服的共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关 (ATR) 激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，Gartisertib 可选择性抑制 ATR 活性，并阻断下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 CHK1 的磷酸化。这可阻断 ATR 介导的信号通路，从而抑制 DNA 损伤检查点的激活，破坏 DNA 损伤修复，并诱导肿瘤细胞凋亡。ATR 是一种在多种癌细胞类型中表达上调的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在 DNA 修复、细胞周期进程和细胞存活中发挥着关键作用；它可被 DNA 复制相关应激引起的 DNA 损伤激活。共济失调毛细血管扩张症突变和 Rad3 相关蛋白激酶 ATR 是 DNA 损伤反应的关键介质。ATR 被募集到单链 DNA 区域，这些区域最常见于复制应激 (RS) 期间。 RS（复制修复）发生在S期，此时细胞的DNA复制机制会遇到诸如未修复的DNA损伤等问题。此外，用DNA损伤剂处理细胞也会导致RS（重组缺陷增生），因为细胞在未修复此类损伤的情况下进入S期。一些癌细胞即使在没有DNA损伤剂的情况下也表现出RS水平升高，这可能是由于驱动复制的癌基因表达失调、缺氧环境或其他修复途径的缺陷所致。癌细胞中的RS导致其生存依赖于ATR（DNA修复受体）；因此，ATR抑制剂可能作为单药疗法有效。Gartissertib是一种ATR抑制剂，目前正在研究其与PARP抑制剂（rucaparib或talazoparib）联合用于治疗乳腺癌，特别是同源重组缺陷（HRD）肿瘤。这种联合疗法旨在通过同时抑制互补的DNA损伤反应途径发挥合成致死效应。在临床前PDX模型中，这种联合疗法显示出对肿瘤生长的协同抑制作用，其协同程度取决于遗传背景（例如，BRCA突变、HRD状态）。本研究描述的半机制PK-PD模型包含了Gartisertib作用机制的关键特征：抑制SSB修复（ATR介导的通路）、抑制DSB修复（ATR/HR介导的通路）以及免疫检查点抑制。当与PARP抑制剂联合使用时，这些作用共同增强DNA损伤的积累和细胞死亡。[3]
M4344（VX-803）是一种ATP竞争性、口服有效的ATR激酶选择性抑制剂。它对ATR的Ki<150 pM，并以8 nM的IC50抑制ATR驱动的Chk1磷酸化。它具有抗肿瘤活性，对ATR的选择性比所测试的308/312种激酶高100倍以上。它可用于实体瘤的研究。 |
| 分子式 |
C25H29F2N9O3
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|---|---|
| 分子量 |
541.5531
|
| 精确质量 |
541.236
|
| 元素分析 |
C, 55.45; H, 5.40; F, 7.02; N, 23.28; O, 8.86
|
| CAS号 |
1613191-99-3
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| PubChem CID |
86720912
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
0.1
|
| tPSA |
134
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
39
|
| 分子复杂度/Complexity |
885
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1C=NC=C(C=1N1CCC(C(N2CCN(CC2)C2COC2)=O)CC1)NC(C1C(N)=NN2C=C(C=NC2=1)F)=O
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| InChi Key |
QAYHKBLKSXWOEO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H29F2N9O3/c26-16-9-30-23-20(22(28)32-36(23)12-16)24(37)31-19-11-29-10-18(27)21(19)34-3-1-15(2-4-34)25(38)35-7-5-33(6-8-35)17-13-39-14-17/h9-12,15,17H,1-8,13-14H2,(H2,28,32)(H,31,37)
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| 化学名 |
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
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| 别名 |
ATR inhibitor 2; M4344; VX-803; M-4344; VX803; M 4344; VX 803; Gartisertib; gartisertib; 1613191-99-3; Gartisertib [INN]; M4344; 7OM98IUD1O; Gartisertibum
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~46.16 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (3.84 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8466 mL | 9.2328 mL | 18.4655 mL | |
| 5 mM | 0.3693 mL | 1.8466 mL | 3.6931 mL | |
| 10 mM | 0.1847 mL | 0.9233 mL | 1.8466 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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