| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ATR (Ki = 150 pM) ; ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein kinase) [3]
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| 体外研究 (In Vitro) |
Gartisertib 属于吡唑并嘧啶类化合物，是吡唑并[1,5-a]嘧啶在 2、3、6 位分别被氨基、N-[5-氟-4-(4-{[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基甲酰基和氟基取代的衍生物。它是一种共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。其作用包括作为抗肿瘤剂、EC 2.7.11.1（非特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）抑制剂和EC 2.7.1.137（磷脂酰肌醇3-激酶）抑制剂。它是一种吡唑并嘧啶、有机氟化合物、芳香胺、仲羧酰胺、吡啶类化合物、哌啶甲酰胺、氧杂环丁烷类化合物、N-酰基哌嗪和伯胺类化合物。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在单药疗效研究中，Gartisertib 在肿瘤模型中显示出端粒 (ALT) 的替代延长和肿瘤抑制至消退。当与 PARP 抑制剂联合使用时，三阴性乳腺癌异种移植模型显示肿瘤消退[1]。
- 在HBCx-9人源肿瘤异种移植（PDX）模型中，gartisertib作为单药或与PARP抑制剂（rucaparib或talazoparib）联合给药。单药gartisertib在不同给药方案下（包括每日一次1-3 mg/kg持续28-35天、每周一次10-20 mg/kg持续4-6周、每周两次5-20 mg/kg持续4-6周、每周三次20 mg/kg持续6周）均表现出很少或没有抗肿瘤活性。然而，当与rucaparib或talazoparib联合使用时，观察到协同抗肿瘤效果，导致肿瘤消退或生长抑制，效果优于任一单药。 [3] - 在九个具有不同遗传背景（BRCA突变、BRCA野生型HRD阳性、HRD阴性）的三阴性乳腺癌PDX模型中，评估了gartisertib（10或20 mg/kg每周两次，共4个周期）与talazoparib（0.3 mg/kg每日一次，共28天）的联合用药。联合治疗产生了异质性反应：在BRCA突变型PDX中，talazoparib单药已高度有效，加入gartisertib后获益甚微；在HRD阴性PDX中，联合治疗最为有效，因为talazoparib单药无法稳定肿瘤生长；在BRCA野生型HRD阳性模型中，联合治疗显示出比talazoparib单药更强的肿瘤生长抑制效果。 [3] - 模型中gartisertib的作用包括抑制单链断裂修复（途径2）、抑制双链断裂修复（途径4）以及解除ATR依赖的细胞周期检查点（导致延迟性细胞死亡）。这些机制共同促成了与PARP抑制联合时观察到的协同活性。 [3] |
| 酶活实验 |
M4344被确定为一种腺苷三磷酸（ATP）竞争性、强效且紧密结合的ATR抑制剂，其Ki值小于150 pM。在对大量非相关蛋白激酶的测试中，M4344表现出极低的抑制活性——在测试的312种激酶中，308种激酶的Ki值对应的选择性超过100倍。该化合物能有效抑制ATR驱动的磷酸化检查点激酶-1（P-Chk1）磷酸化，IC50值为8 nM。在特定癌细胞系中的药效谱分析显示，M4344与多种DNA损伤类化疗药物以及PARP1/2和CHK1抑制剂具有协同作用[1]。
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| 动物实验 |
在单药疗效研究中，M4344 在具有端粒替代延长 (ALT) 的肿瘤模型中显示出肿瘤停滞至消退的效果。与 PARP 抑制剂联合使用时，在三阴性乳腺癌异种移植模型中观察到了肿瘤消退。目前正在进行一项针对晚期实体瘤患者的剂量递增 I 期研究。[1] 在研究 1 (HBCx-9 PDX) 中，gartisertib 以 3 mg/kg 的剂量每日一次口服给药，持续 35 天；或以 1 周用药/1 周停药的间歇方案给药，共 5 周（即 3 个 1 周用药/1 周停药周期，外加最后一个 1 周用药周期），并与 rucaparib（50 或 100 mg/kg，每日一次或两次，持续 35 天）联合使用。 [3]
- 在研究 2 (HBCx-9 PDX) 中，gartisertib 的给药方案为：每周一次口服 10 或 20 mg/kg，持续 4 周；每周两次口服 5 或 10 mg/kg，持续 4 周；或每日一次口服 1 或 3 mg/kg，持续 28 天，并联合 rucaparib（每日 50 mg/kg）。[3] - 在研究 3 (HBCx-9 PDX) 中，gartisertib 的给药方案为：每周一次口服 10 或 20 mg/kg，持续 4 周；每周两次口服 5 或 10 mg/kg，持续 4 周；或每日一次口服 1 或 3 mg/kg，持续 28 天；或每日一次口服 3 mg/kg，持续 7 天，并联合 talazoparib（每日两次，0.15 mg/kg，持续 28 天）。 [3] - 在研究 4 (HBCx-9 PDX) 中，gartisertib 的给药方案为：每周一次口服 20 mg/kg，持续 6 周；每周两次口服 20 mg/kg，持续 6 周（从第 13 天起剂量减至 10 mg/kg）；或每周三次口服 20 mg/kg，持续 6 周，并联合使用 talazoparib（0.15 mg/kg，每日两次，持续 6 或 8 周）。[3] - 在 TNBC PDX 组中，gartisertib 的给药方案为：每周两次口服 10 mg/kg（针对 HBCx-17 和 HBCx-1）或 20 mg/kg（针对 T311R），持续 4 个周期（28 天），并联合使用 talazoparib（0.3 mg/kg，每日一次，持续 28 天）。[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Gartisertib 是一种口服的共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关 (ATR) 激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，gartisertib 可选择性抑制 ATR 活性，并阻断下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 CHK1 的磷酸化。这可阻止 ATR 介导的信号传导，从而抑制 DNA 损伤检查点的激活，破坏 DNA 损伤修复，并诱导肿瘤细胞凋亡。ATR 是一种在多种癌细胞类型中表达上调的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在 DNA 修复、细胞周期进程和细胞存活中发挥关键作用；它由 DNA 复制相关应激引起的 DNA 损伤激活。
共济失调毛细血管扩张症突变和 Rad3 相关蛋白激酶 ATR 是 DNA 损伤反应的关键介质之一。ATR 被募集到单链 DNA 区域，这些区域最常在复制应激 (RS) 期间出现。 RS（复制修复）发生在S期，此时细胞的DNA复制机制会遇到诸如未修复的DNA损伤等问题。此外，用DNA损伤剂处理细胞也会导致RS，因为细胞在未修复此类损伤的情况下进入S期。某些癌细胞即使在没有DNA损伤剂的情况下也会出现RS水平升高，这可能是由于驱动复制失调的癌基因表达、缺氧环境或其他修复途径的缺陷所致。癌细胞中的RS会导致其依赖ATR（DNA修复修复）以维持生存，因此，ATR抑制剂可能作为单药疗法有效。 - Gartisertib是一种ATR抑制剂，目前正在研究其与PARP抑制剂（rucaparib或talazoparib）联合用于治疗乳腺癌，特别是同源重组缺陷（HRD）的肿瘤。该联合疗法旨在通过同时抑制互补的DNA损伤反应途径来发挥合成致死效应。在临床前PDX模型中，该联合用药显示出协同抑制肿瘤生长的作用，其协同程度取决于遗传背景（例如，BRCA突变、HRD状态）。本研究中描述的半机制性PK-PD模型包含了gartisertib作用机制的关键特征：抑制SSB修复（ATR介导的通路）、抑制DSB修复（ATR/HR介导的通路）以及免疫检查点抑制，这些作用与PARP抑制剂联合使用时，共同增强DNA损伤积累和细胞死亡。[3] |
| 分子式 |
C25H29F2N9O3
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|---|---|
| 分子量 |
541.5531
|
| 精确质量 |
541.236
|
| 元素分析 |
C, 55.45; H, 5.40; F, 7.02; N, 23.28; O, 8.86
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| CAS号 |
1613191-99-3
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| PubChem CID |
86720912
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
0.1
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| tPSA |
134
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
885
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C=NC=C(C=1N1CCC(C(N2CCN(CC2)C2COC2)=O)CC1)NC(C1C(N)=NN2C=C(C=NC2=1)F)=O
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| InChi Key |
QAYHKBLKSXWOEO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H29F2N9O3/c26-16-9-30-23-20(22(28)32-36(23)12-16)24(37)31-19-11-29-10-18(27)21(19)34-3-1-15(2-4-34)25(38)35-7-5-33(6-8-35)17-13-39-14-17/h9-12,15,17H,1-8,13-14H2,(H2,28,32)(H,31,37)
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| 化学名 |
2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
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| 别名 |
ATR inhibitor 2; M4344; VX-803; M-4344; VX803; M 4344; VX 803; Gartisertib; gartisertib; 1613191-99-3; Gartisertib [INN]; M4344; 7OM98IUD1O; Gartisertibum
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~46.16 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (3.84 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8466 mL | 9.2328 mL | 18.4655 mL | |
| 5 mM | 0.3693 mL | 1.8466 mL | 3.6931 mL | |
| 10 mM | 0.1847 mL | 0.9233 mL | 1.8466 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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