| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cereblon E3 ligase
Avadomide targets cereblon (CRBN) with a Ki value of 0.5 nM [2] Avadomide modulates CRBN-mediated ubiquitination pathway [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：C-122 是一种治疗 DLBCL 的新型药物，具有抗肿瘤和免疫调节活性。在 DLBCL 细胞系中，它结合 CRBN 并诱导 Aiolos 和 Ikaros 的降解或短发夹 RNA 介导的敲低，这与干扰素 (IFN) 刺激的基因转录增加相关，与 IFN-α、-β 和 -γ 的产生无关和/或分泌并导致活化 B 细胞 (ABC) 和生发中心 B 细胞 DLBCL 细胞系凋亡。 CRBN 是 CC-122 的分子靶标，CC-122 与 CRBN 结合将 Aiolos/Ikaros 招募到 CRL4CRBN，并且 E3 连接酶活性对于 Aiolos 和 Ikaros 泛素化以及 CC-122 诱导的蛋白酶体降解是必需的。 CC-122 诱导 IFN 调节蛋白，其对 IFN 通路的介导作用独立于自分泌 I 型和 II 型 IFN 分泌和信号转导。激酶测定：CC-122 是一种新型 DLBCL 药物，具有抗肿瘤和免疫调节活性。CC-122 结合 CRBN 并降解 Aiolos 和 Ikaros，从而模拟 DLBCL 中的 IFN 信号传导和细胞凋亡。体外：CC122 抑制 ABC 和 GCB DLBCL 的增殖并诱导细胞凋亡。在 DLBCL 细胞系中，CC122 诱导的 Aiolos 和 Ikaros 降解或短发夹 RNA 介导的敲低与干扰素 (IFN) 刺激基因的转录增加相关，与 IFN-α、-β 和 -γ 的产生和/或分泌无关，并且导致活化 B 细胞 (ABC) 和生发中心 B 细胞 DLBCL 凋亡。细胞测定：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤在含有 10-20% 胎牛血清、1% 青霉素/链霉素和 1 mM 丙酮酸钠的 RPMI-1640 中培养。每孔 2×104 个细胞接种于含有 DMSO 或不同浓度 CC-122 的培养基中。将细胞在 37 摄氏度下培养 5 天，然后将氚化胸苷添加到细胞培养物中，持续最后 6 小时。随后将细胞收获到过滤板上。板干燥后，将闪烁液添加到板中并在 Top-count 读数器上读取。
在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系（OCI-Ly3、SU-DHL-4、SU-DHL-6、WSU-DLCL2）中，阿瓦度胺（Avadomide）具有抗增殖活性，IC50值范围为0.3-3.1 nM；可诱导细胞G0/G1期周期阻滞和凋亡，表现为切割型caspase-3和PARP蛋白水平升高 [2] - 阿瓦度胺（Avadomide）可上调DLBCL细胞中干扰素（IFN）刺激基因（ISGs）的表达，包括IRF7、MX1和OAS1，通过激活JAK-STAT通路模拟IFN应答；同时可增强DLBCL细胞表面MHC I类分子的表达 [2] - 在多种晚期恶性肿瘤细胞系（包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤）中，阿瓦度胺（Avadomide）表现出温和的抗增殖活性，实体瘤细胞系的IC50值大多高于10 nM [1] - 阿瓦度胺（Avadomide）可诱导DLBCL细胞中CRBN底物Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的降解，这一过程有助于其抗肿瘤作用的发挥 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
CC-122 可减少由 ABC- 和 GCB-DLBCL 细胞系建立的异种移植模型中的肿瘤生长，并刺激原代 T 细胞中 IL-2 的产生。此外，在单臂 CC-122 临床试验中，暴露于 CC-122 使每位患者的 Aiolos 和 Ikaros 表达水平降低了 25% 至 50%，证明了这 2 种蛋白质作为 CC-122 药效学标志物的效用
在接种OCI-Ly3或SU-DHL-4 DLBCL细胞的SCID小鼠异种移植模型中，阿瓦度胺（Avadomide）以0.3、1或3 mg/kg的剂量每日口服给药21天，呈剂量依赖性抑制肿瘤生长；与溶媒对照组相比，3 mg/kg剂量组对OCI-Ly3和SU-DHL-4移植瘤的生长抑制率分别达到78%和65% [2] - 首次人体研究中，阿瓦度胺（Avadomide）在晚期恶性肿瘤患者中显示出初步抗肿瘤活性，40例可评估患者中25%达到疾病稳定，1例非霍奇金淋巴瘤患者达到部分缓解 [1] - 阿瓦度胺（Avadomide）治疗DLBCL异种移植小鼠后，肿瘤组织中ISGs和MHC I类分子的表达水平升高，与体外实验结果一致 [2] |
| 酶活实验 |
采用均相时间分辨荧光（HTRF） assay检测阿瓦度胺（Avadomide）与CRBN的结合亲和力；将重组CRBN蛋白与不同浓度的阿瓦度胺（Avadomide）共同孵育，通过荧光共振能量转移（FRET）信号检测结合相互作用，基于剂量-反应曲线计算Ki值 [2]
- 采用激酶活性实验评估阿瓦度胺（Avadomide）对JAK-STAT通路激酶的影响；将纯化的JAK1、JAK2、STAT1和STAT3蛋白与阿瓦度胺（Avadomide）及其相应底物共同孵育，通过ELISA检测磷酸化底物以测定激酶活性；结果显示阿瓦度胺（Avadomide）以CRBN依赖的方式增强JAK-STAT磷酸化 [2] |
| 细胞实验 |
CC-122抑制ABC和GCB DLBCL细胞增殖并诱导细胞凋亡[1]
为了探讨CC-122在DLBCL细胞株中的抗增殖活性，在CC-122作用5天后，对一组DLBCL细胞株进行胸苷掺入试验。4个ABC-DLBCL细胞系（TMD8、U2932、Riva和OCI-LY10）和5个GCB-DLBCL细胞系（Karpas 422、WSU-DLCL2、SUDHL-4、OCI-LY19和Pfeiffer）与0.01 ~ 10000 nM CC-122暴露5天，细胞增殖明显降低（图1A）。ABC细胞株比GCB细胞株更敏感(ABC 50%抑制浓度范围为8 nM ~ 6 μM；GCB 50%抑制浓度范围，1 μM ~ >10 μM)。 CC-122促进CRBN-Ikaros相互作用及随后Aiolos和Ikaros的蛋白酶体降解[1] 最近研究表明，CRBN的沙利度胺结合域包含一个疏水性口袋，其中3个色氨酸残基控制着沙利度胺、来那度胺和波马度胺与谷氨酰胺的结合由于CC-122的化学结构中含有一个戊二胺环，我们探索CC-122是否与CRBN结合。如图2A所示，来自U266多发性骨髓瘤细胞提取物的CRBN与连接到固定化沙利度胺类似物（DMSO控制通道）的FG亲和珠相互作用。此外，随着游离CC-122浓度的增加，该复合物的培养导致CRBN从沙利度胺类似物固定的微球中移位，这与CC-122与沙利度胺竞争结合CRBN一致。此外，对纯化的CRBN C端片段（氨基酸321-440）的荧光猝灭研究证实了CC-122与CRBN的直接结合（补充图1）。 DLBCL细胞系在添加胎牛血清和抗生素的RPMI 1640培养基中培养；将细胞以5×10³个/孔接种到96孔板中，用0.01-100 nM浓度的阿瓦度胺（Avadomide）处理72小时；采用基于线粒体脱氢酶活性的比色法评估细胞活力，从剂量-反应曲线计算IC50值 [2] - 细胞周期分析中，DLBCL细胞用1 nM 阿瓦度胺（Avadomide）处理48小时，经乙醇固定、碘化丙啶染色后，通过流式细胞术测定G0/G1、S和G2/M期细胞的比例 [2] - 采用Annexin V-FITC/PI双染色法评估凋亡；DLBCL细胞用1 nM 阿瓦度胺（Avadomide）处理72小时，经Annexin V-FITC和PI染色后，通过流式细胞术定量凋亡细胞（Annexin V阳性） [2] - 采用蛋白质印迹法（Western blot）检测蛋白表达；细胞用RIPA缓冲液裂解，蛋白经SDS-PAGE分离后转移至PVDF膜，用针对IKZF1、IKZF3、切割型caspase-3、PARP、STAT1、磷酸化STAT1和内参蛋白GAPDH的抗体进行孵育；通过化学发光法显影免疫反应条带 [2] - 采用实时定量PCR（qPCR）检测ISG表达；从阿瓦度胺（Avadomide）处理的DLBCL细胞中提取总RNA，逆转录为cDNA后，用IRF7、MX1、OAS1和内参基因GAPDH的特异性引物进行扩增；采用ΔΔCt法计算相对基因表达量 [2] |
| 动物实验 |
在这些研究的第一天，雌性SCID小鼠（CB17/Icr-Prkdcscid，Charles River）8周龄，体重在15.0至23.2克之间。每只SCID小鼠在右侧腹部皮下注射5×10⁶个OCI-LY10细胞（0.2毫升细胞悬液）。为了追踪肿瘤生长，当肿瘤平均体积接近100-150立方毫米时，将其分为二维肿瘤。肿瘤细胞植入后，小鼠被分为治疗组（n=10），分别在21天（OCI-LY10组）或14天（WSU-DLCL2组）后进行治疗。在整个研究过程中，每周观察两次肿瘤。阿帕度胺（CC122）悬浮于0.5%羧甲基纤维素：0.25%吐温-80的去离子水中。在为期 28 天（qd x28）的实验中，每天一次通过灌胃（po）给予阿伐多米德（CC122）和载体。[1]
将 5×10⁶ OCI-Ly3 或 SU-DHL-4 DLBCL 细胞皮下接种到 6-8 周龄雌性 SCID 小鼠的右侧腹部；当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为 4 组（每组 n=6）[2] - 阿伐多米德 配制成 0.5% 甲基纤维素和 0.1% Tween 80 的水溶液；小鼠连续21天每日一次口服给予0.3、1或3 mg/kg剂量的阿伐多米（Avadomide），或给予赋形剂对照[2]。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并记录体重以监测毒性；研究结束时，处死小鼠，切除并称重肿瘤，收集肿瘤组织进行蛋白质和RNA分析[2]。在首次人体研究中，晚期恶性肿瘤患者每日一次口服递增剂量的阿伐多米（Avadomide）（0.15至2.5 mg/天），每28天为一个周期；剂量递增采用3+3设计以评估安全性和耐受性[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学、药效学和生物标志物[1]
在所有剂量水平下，阿伐多米血浆浓度-时间曲线均表现出快速吸收相和相似的达峰时间中位数（图1）。达到血浆最大浓度后，阿伐多米在所有剂量水平下均呈单相下降。通过对平均血浆浓度-时间曲线的目测，阿伐多米的血浆暴露量在0.5至3.5 mg剂量范围内呈剂量依赖性增加。所有7个剂量水平在多次给药后均显示出轻度至中度的阿伐多米血浆暴露量累积。补充表S1按日期和剂量水平总结了阿伐多米的血浆药代动力学参数。总体而言，根据几何变异系数百分比评估，阿伐多米的浓度-时间曲线下面积和血浆最大浓度均存在患者间差异。在0.5至3.5毫克剂量范围内，24小时内尿液中阿伐多米的平均总回收率为18%至35%。在0.5至3.5毫克剂量范围内，阿伐多米的平均肾清除率为0.53至1.31升/小时。半衰期为7.68至27.91小时。在人体中，口服阿伐多米后，血浆峰浓度（Cmax）的中位时间（Tmax）为2-4小时。从 0.15 mg/天到 2.5 mg/天，血浆峰浓度 (Cmax) 和血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 呈比例增加 [1] - 阿伐多米在人体内的末端消除半衰期 (t1/2) 约为 12-16 小时 [1] - 通过平衡透析法测定，阿伐多米在人血浆中的血浆蛋白结合率为 97-99% [1] - 在临床前研究（小鼠）中，阿伐多米显示出良好的口服生物利用度 (~70%)，并广泛分布于组织中，肿瘤组织浓度约为血浆浓度的 2-3 倍 [2] - 阿伐多米主要在人肝微粒体中通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4 代谢；未鉴定出主要活性代谢物 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
大多数患者（85%）出现≥1例研究者怀疑与阿伐多米相关的治疗期间出现的不良事件（TEAE）。在所有队列中，最常见的TEAE（≥15%）为疲乏（44%）、中性粒细胞减少症（29%）和腹泻（15%）。14例患者（41%）发生≥3级阿伐多米相关的TEAE。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（1.0 mg组2例；1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg和3.5 mg组各1例；3.0 mg组3例）和肺炎（3.0 mg组2例）。表2总结了治疗人群的TEAE。1例患者在末次阿伐多米给药后28天内死亡。 3.5 mg 剂量组中有 1 例胰腺癌患者因病情进展而死亡。
在首次人体研究中，最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 为疲乏 (45%)、恶心 (35%)、腹泻 (30%) 和食欲下降 (25%)；大多数治疗相关不良事件 (TRAE) 为 1-2 级 [1] - 3 级 TRAE 包括中性粒细胞减少症 (10%)、贫血 (5%) 和血小板减少症 (5%) [1] - 阿伐多米 未引起患者肝功能指标（ALT、AST、胆红素）或肾功能指标（肌酐、BUN）的显著变化 [1] - 在临床前小鼠研究中，阿伐多米 以高达 3 mg/kg/天的剂量连续给药 21 天，未引起显著的体重减轻 (>10%) 或主要器官（肝脏、肾脏、心脏、肺脏、脾脏）的明显病理变化 [2] - 基于体外 CYP 抑制和诱导研究，未发现 阿伐多米 存在药物相互作用的可能性 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
阿瓦多米德（Avadomide）正在临床试验NCT02031419（CC-122、CC-223、CC-292和利妥昔单抗联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的新组合）中进行研究。
阿瓦多米德是一种新型小分子cereblon调节剂，具有潜在的抗肿瘤、抗血管生成和免疫调节活性。口服后，阿瓦多米德与cereblon结合并调节其活性，促进造血转录因子Aiolos和Ikaros募集至Cullin-4 RING E3泛素连接酶复合物。这种结合导致Aiolos和Ikaros泛素化并快速被蛋白酶体降解，同时解除干扰素（IFN）刺激基因（包括DDX58和IRF7）的抑制，最终导致某些肿瘤细胞凋亡。此外，Aiolos 的降解会导致 IL-2 基因的去抑制，从而增强白细胞介素-2 的产生、T 淋巴细胞的共刺激以及 IL-2 诱导的 T 细胞增殖。Avadomide 也可能促进自然杀伤 (NK) 细胞的活化，从而潜在地增强对肿瘤细胞的杀伤作用。 Aiolos 和 Ikaros 是转录抑制因子，已知在正常的 B 细胞和 T 细胞功能中发挥重要作用。 药物适应症 成熟 B 细胞肿瘤的治疗 阿伐多米德是一种新型口服 cereblon 调节剂，具有多效性抗肿瘤活性，包括直接抗增殖、诱导细胞凋亡、调节免疫反应和增强抗肿瘤免疫力[1][2] - 阿伐多米德的抗肿瘤机制涉及 CRBN 介导的 IKZF1 和 IKZF3 降解、JAK-STAT 通路激活以及诱导 IFN 样反应，这些作用协同抑制肿瘤细胞生长[2] - 首次人体研究纳入了既往标准治疗失败的晚期实体瘤、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者[1] - 阿伐多米德在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中显示出良好的疗效，支持进一步开发用于该适应症[1] |
| 分子式 |
C14H14N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
286.29
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| 精确质量 |
286.107
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| 元素分析 |
C, 58.74; H, 4.93; N, 19.57; O, 16.77
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| CAS号 |
1015474-32-4
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| 相关CAS号 |
(S)-Avadomide-d1;1620055-10-8
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| PubChem CID |
24967599
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| 外观&性状 |
White to gray solid powder
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| LogP |
1.174
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| tPSA |
107.08
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
530
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1C([H])(C([H])([H])C([H])([H])C(N1[H])=O)N1C(C2=C(C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1C([H])([H])[H])N([H])[H])=O
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| InChi Key |
RSNPAKAFCAAMBH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H14N4O3/c1-7-16-9-4-2-3-8(15)12(9)14(21)18(7)10-5-6-11(19)17-13(10)20/h2-4,10H,5-6,15H2,1H3,(H,17,19,20)
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| 化学名 |
3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione
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| 别名 |
Avadomide; CC 122; CC-122; 1015474-32-4; 3-(5-Amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione; Avadomide [USAN]; Avadomide(CC-122); CC 122; CC122
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 33.33~57 mg/mL ( 116.42~199.09 mM )
Ethanol : ~1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.4930 mL | 17.4648 mL | 34.9296 mL | |
| 5 mM | 0.6986 mL | 3.4930 mL | 6.9859 mL | |
| 10 mM | 0.3493 mL | 1.7465 mL | 3.4930 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03283202 | Completed | Drug: Avadomide (CC-122) Drug: Rituximab |
Diffuse B-Cell Lymphoma | Celgene | October 4, 2017 | Phase 1 |
| NCT03834623 | Completed | Drug: CC-122 Drug: Nivolumab |
Melanoma | H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute |
May 14, 2019 | Phase 2 |
| NCT03310619 | Completed | Biological: JCAR017 Drug: Durvalumab Drug: CC-122 |
Lymphoma, Non-Hodgkin Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse Lymphoma, Follicular |
Celgene | November 28, 2017 | Phase 1 Phase 2 |
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BC-1215
Smurf1-IN-A01
Eragidomide (CC-90009)
VL285
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