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Eragidomide (CC-90009)

别名: CC-90009; CC 90009; Eragidomide; 1860875-51-9; CC-90,009; 2-(4-chlorophenyl)-N-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-5-yl]methyl]-2,2-difluoroacetamide; R76M2Z6366; CC90009 由CC-885优化而来, 也是第一个通过合理设计得到的临床分子胶候选药物, 用来治疗急性髓细胞白血病。
目录号: V5267 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
CC-90009（CC90009；Eragidomide）是一种新型有效的 cereblon (CRBN) 调节剂，它是 cullin 4-RING E3 泛素连接酶复合物（CRL4-CRBN E3 泛素连接酶；CUL4-CRBN E3 泛素连接酶）的一部分，具有潜在的免疫调节和促凋亡活性。
Eragidomide (CC-90009) CAS号: 1860875-51-9
产品类别: E3 Ligase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
2mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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产品说明书
产品描述
CC-90009（CC90009；Eragidomide）是一种新型有效的 cereblon (CRBN) 调节剂，它是 cullin 4-RING E3 泛素连接酶复合物（CRL4-CRBN E3 泛素连接酶；CUL4-CRBN E3 泛素连接酶）的一部分，具有潜在的免疫调节和促凋亡活性。给药后，CC-90009 特异性结合 CRBN，从而影响泛素 E3 连接酶复合物的活性。这导致某些底物蛋白泛素化，并诱导蛋白酶体介导的某些转录因子的降解，包括 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3)，它们是 T 细胞中的转录抑制因子。这会降低这些转录因子的水平，并调节免疫系统的活性，其中可能包括 T 淋巴细胞的激活。此外，这还会下调其他蛋白质的表达，包括干扰素调节因子 4 (IRF4) 和 c-myc，这些蛋白质在某些癌细胞类型的增殖中发挥着关键作用。 CRBN 是 E3 泛素连接酶复合物的底物识别成分，在某些蛋白质的泛素化中发挥着关键作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
Cereblon; CC-90009 is a first-in-class cereblon E3 ligase modulating drug (CELMoD) that selectively targets GSPT1 (G1 to S phase transition 1, also known as eRF3a) for proteasomal degradation. It co-opts the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase complex to promote ubiquitination and degradation of GSPT1. [1]
In cellular degradation assays, CC-90009 degrades GSPT1 with an EC50 of 9 nM (at 4 hours) and a Dmax of 51%; at 20 hours, the EC50 remains 9 nM with a Dmax of 88%. It shows high selectivity for GSPT1 over other known neosubstrates such as IKZF1 and IKZF3 (EC50 > 10 μM). [2]
体外研究 (In Vitro)
CC-90009在11株人AML细胞系中对10株显示出强效的抗增殖活性，而对健康供者的外周血单核细胞和THLE-2肝细胞影响较小。[1]
在原代AML患者骨髓样本中，CC-90009快速诱导白血病细胞死亡。9例患者样本中有8例在给药48小时后观察到显著的活细胞减少，96小时内几乎所有白血病细胞被清除。白血病细胞的生长抑制程度是同一患者正常淋巴细胞的2-5倍。前10例患者样本中有9例的平均EC50约为6 nM。[1][2]
KG-1细胞中的质谱蛋白质组学分析显示，CC-90009处理选择性降低GSPT1蛋白丰度，对蛋白质组其他部分影响极小。免疫印迹证实了GSPT1的特异性降解，而不影响其他已知的CC-885新底物，包括IKZF1、HBS1L和CK1α。[1]
CC-90009诱导的GSPT1降解可被蛋白酶体抑制剂硼替佐米、neddylation抑制剂MLN4924或CRBN敲除所阻断，证实了其CRL4CRBN依赖性机制。[1][2]
CC-90009降解GSPT1导致整合应激反应通路激活，包括eIF2α磷酸化、ATF4及其转录靶点CHOP、ATF3和DDIT4的积累，以及随后通过caspase-3裂解诱导的细胞凋亡。[1][2]
在细胞降解实验中，CC-90009在4小时时显示出强效的GSPT1降解活性，EC50为9 nM，最大降解率为51%；20小时时降解深度增加至88%，EC50保持不变。它对GSPT1的选择性超过对IKZF1/3的1000倍以上。[2]
蛋白质组学实验显示，在0.20 μM至3 μM浓度范围和4或6小时孵育时间下，GSPT1是唯一可检测到的降解超过-1 log2倍变化的蛋白。[2]
在U937细胞中进行全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定出调节CC-90009应答的基因和通路，包括CRL4CRBN复合物组分、COP9信号体、neddylation通路，以及新型调节因子如ILF2/ILF3、TSC1/TSC2和GCN1/GCN2/ATF4。[1]
ILF2或ILF3的敲除通过改变CRBN mRNA的选择性剪接减少了全长CRBN的表达，导致CC-90009诱导的GSPT1降解和生长抑制减弱。[1]
TSC1或TSC2缺失导致mTOR信号过度激活，并通过减少GSPT1与cereblon的募集，减弱GSPT1降解，从而降低CC-90009的敏感性。与mTORC1抑制剂依维莫司联合治疗可恢复敏感性。[1]
GCN1、GCN2、ATF4或DDIT4的敲除保护细胞免受CC-90009诱导的生长抑制，证实了GCN2介导的ISR通路在抗AML活性中的作用。[1]
埃拉吉度胺诱导的 GSPT1 耗竭会导致急性髓性白血病 (AML) 细胞凋亡快速发生，从而降低 35 种不同 AML 样本的大规模原发性患者异种移植中的白血病干细胞 (LSC) 和白血病植入。在 AML 原始细胞和 LSC 中，埃拉吉多胺的活性由多层信号网络和通路介导[1]。
体内研究 (In Vivo)
在HL-60 AML异种移植模型中，CC-90009治疗显著降低骨髓中的肿瘤细胞含量。5 mg/kg每日两次连续5天给药组，骨髓中人CD33+/CD45+肿瘤细胞减少54.0%；2.5 mg/kg每日两次连续10天给药组，减少71.5%。[2]
在35例独立原代AML患者来源的异种移植模型中，CC-90009治疗显著降低白血病植入水平。35例样本中，24例为应答者，8例为部分应答者，3例为无应答者。[1]
大多数AML异种移植物在CC-90009给药后24小时内观察到GSPT1降解。[1]
CC-90009降低了应答样本中富含白血病干细胞的原始CD34+ AML细胞比例。在一些样本中，小鼠骨髓中CD34+细胞的绝对数量显著减少。[1]
次级受体中的连续极限稀释实验显示，CC-90009降低了12例测试样本中3例的白血病干细胞频率，其中代表性样本（AML3）观察到九倍的降低。大多数样本与对照组相比，绝对LSC数量减少了50%以上。[1]
与AML CD34+细胞相比，CC-90009对异种移植物中正常脐带血CD34+原始细胞的抑制效果较小。[1]
所有小鼠在4周治疗期间均保持健康，对CC-90009耐受良好。[1]
细胞实验
细胞活力筛选： AML细胞系、健康供者PBMC和THLE-2细胞用指定浓度的CC-90009处理3天，使用CellTiter-Glo试剂盒评估细胞增殖。[1]
原代AML患者样本测定： 来自AML患者的骨髓抽吸物用DMSO或递增浓度的CC-90009处理48-96小时，然后用荧光标记抗体和Annexin-V染色，通过流式细胞术确定活的白血病细胞和淋巴细胞数量。[1][2]
免疫印迹分析： 用DMSO或指定浓度和时间的CC-90009处理细胞。制备全细胞提取物，用针对GSPT1、CRBN、IKZF1、cleaved caspase-3、ATF4、phospho-eIF2α等蛋白的抗体进行免疫印迹。[1][2]
蛋白质组学分析： KG-1细胞用DMSO或100 nM CC-90009处理4小时，进行串联质量标记蛋白质组学分析。[1]
细胞降解测定： 细胞用CC-90009处理4或20小时，测量GSPT1水平以确定EC50和Dmax值。[2]
CRISPR-Cas9筛选： 稳定表达Cas9的U937细胞用靶向约19,000个蛋白编码基因的慢病毒sgRNA文库转导。细胞用10 μM CC-90009或DMSO处理9天。提取基因组DNA，扩增sgRNA区域，进行下一代测序以鉴定药物处理富集或耗竭的基因。[1]
CRISPR竞争测定： 表达Cas9的U937或OCI-AML2细胞用共表达RFP和靶基因sgRNA或共表达GFP和对照sgRNA的慢病毒载体感染。将RFP+和GFP+细胞按1:1混合，用DMSO或10 μM CC-90009处理，每2天通过流式细胞术监测RFP+/GFP+比率的变化。[1]
免疫沉淀测定： 表达HA标签GSPT1的细胞用MLN4924和DMSO或CC-90009处理。用抗HA免疫沉淀物和全细胞裂解液进行免疫印迹分析，评估GSPT1-CRBN相互作用。[1]
RNA测序： 诱导表达sgNT或sgILF3的U937-Cas9细胞培养7天。提取RNA，进行mRNA测序以分析差异基因表达和选择性剪接。[1]
动物实验
HL-60异种移植模型：将HL-60细胞接种到雌性NOD.SCID小鼠体内。接种后6周开始治疗。CC-90009以2.5 mg/kg或5 mg/kg的剂量，每日两次腹腔注射给药。一组小鼠连续5天接受5 mg/kg，每日两次给药（第7天终止实验），另一组小鼠连续10天接受2.5 mg/kg，每日两次给药（第11天终止实验）。主要终点是通过FACS分析检测骨髓中人CD33+/CD45+细胞的百分比。[2]
原发性AML患者来源的异种移植模型：将原发性AML细胞经股骨内移植到NOD.SCID小鼠体内。移植后第21天开始，小鼠接受载体或CC-90009（2.5 mg/kg，腹腔注射，每日两次，持续4周）治疗。3次给药后评估GSPT1降解情况。通过流式细胞术检测注射侧股骨和非注射侧骨骼中人CD45+和CD33+细胞的植入水平。在次级受体中进行系列极限稀释试验，以确定白血病干细胞频率。[1]
体内研究制剂：在小鼠药代动力学研究中，CC-90009配制于DMA/PEG400/5%葡萄糖水溶液（15:50:35）中，并以2 mg/kg的剂量进行静脉推注。在疗效研究中，制剂未详细说明，但采用腹腔注射给药。[2]
参考文献

[1]. Blood. 2021 Feb 4;137(5):661-677.

[2]. J Med Chem. 2021 Feb 25;64(4):1835-1843. .

[3]. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/cereblon-modulator-cc-90009.
其他信息
埃拉吉度胺是一种 cereblon (CRBN) 调节剂，CRBN 是 cullin 4-RING E3 泛素连接酶复合物 (CRL4-CRBN E3 泛素连接酶；CUL4-CRBN E3 泛素连接酶) 的组成部分，具有潜在的免疫调节和促凋亡活性。给药后，埃拉吉度胺特异性地与 CRBN 结合，从而影响泛素 E3 连接酶复合物的活性。这导致某些底物蛋白的泛素化，并诱导某些转录因子（包括 T 细胞中的转录抑制因子 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3)）的蛋白酶体介导降解。这降低了这些转录因子的水平，并调节免疫系统的活性，其中可能包括 T 淋巴细胞的活化。此外，这还会下调其他蛋白质的表达，包括干扰素调节因子4 (IRF4) 和c-myc，后者在某些癌细胞的增殖中起着关键作用。CRBN是E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，在某些蛋白质的泛素化过程中起着关键作用。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H18CLF2N3O4
分子量
461.8458
精确质量
461.1
元素分析
C, 57.21; H, 3.93; Cl, 7.68; F, 8.23; N, 9.10; O, 13.86
CAS号
1860875-51-9
PubChem CID
118647211
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
LogP
2.3
tPSA
95.6
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
787
定义原子立体中心数目
0
SMILES
C1CC(=O)NC(=O)C1N2CC3=C(C2=O)C=CC(=C3)CNC(=O)C(C4=CC=C(C=C4)Cl)(F)F
InChi Key
PWBHUSLMHZLGRN-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H18ClF2N3O4/c23-15-4-2-14(3-5-15)22(24,25)21(32)26-10-12-1-6-16-13(9-12)11-28(20(16)31)17-7-8-18(29)27-19(17)30/h1-6,9,17H,7-8,10-11H2,(H,26,32)(H,27,29,30)
化学名
2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
别名
CC-90009; CC 90009; Eragidomide; 1860875-51-9; CC-90,009; 2-(4-chlorophenyl)-N-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-5-yl]methyl]-2,2-difluoroacetamide; R76M2Z6366; CC90009
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : 92~100 mg/mL ( 199.19~216.52 mM )
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1652 mL 10.8260 mL 21.6521 mL
5 mM 0.4330 mL 2.1652 mL 4.3304 mL
10 mM 0.2165 mL 1.0826 mL 2.1652 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04297124 Completed Drug: CC-90009
Radiation: [14C]		 Healthy Volunteer Celgene March 11, 2020 Phase 1
NCT02848001 Active, not recruiting Drug: CC-90009 Leukemia, Myeloid, Acute
Myelodysplastic Syndromes		 Celgene November 14, 2016 Phase 1
NCT04336982 Active, not recruiting Drug: CC-90009
Drug: Venetoclax
Drug: Azacitidine		 Leukemia, Myeloid, Acute Celgene August 5, 2020 Phase 1
Phase 2
生物数据图片

  • CC-90009, a GSPT1-selective cereblon modulator, induces cereblon-and GSPT1-dependent anti-AML activity. [1].Blood. 2021 Feb 4;137(5):661-677.

  • Identification of genes and pathways modulating the response to CC-90009 via CRIPSR/Cas9 screen. [1].Blood. 2021 Feb 4;137(5):661-677.

  • Regulation of CRBN splicing and CC-90009 response by the ILF2 and ILF3 complex. [1].Blood. 2021 Feb 4;137(5):661-677.
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    ¥4500.00
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