| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 50mg |
|
| 靶点 |
Bardoxolone primarily targets the Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) pathway, functioning as a potent Nrf2 activator . It blocks the synthesis of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and inducible cyclooxygenase (COX-2), two enzymes involved in inflammation and carcinogenesis . Additionally, bardoxolone inhibits interleukin-1 (IL-1)-induced expression of the pro-inflammatory proteins matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) and matrix metalloproteinase-13 (MMP-13), as well as the expression of Bcl-3, an IL-1-responsive gene that contributes to MMP-1 expression . The compound also inhibits Janus-activated kinase/STAT signaling and NF-κB pathways . The methyl ester form (Bardoxolone methyl) disrupts the Keap1-Nrf2 interaction, activating Nrf2 signaling .
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
新型合成三萜类药物巴多索隆甲基是一种抗氧化炎症调节剂，可有效诱导 Nrf2 并抑制 Janus 激活激酶/STAT 信号传导 NF-κB。已经证明，巴多索隆甲基会导致癌细胞系分化、停止生长和凋亡[2]。
Bardoxolone 已被证明可诱导癌细胞系分化、抑制增殖并诱导凋亡 。它导致癌细胞系发生程序性细胞死亡，尤其是在处于高水平内源性氧化应激的细胞中 。相反，在正常细胞中，bardoxolone 可诱导保护性的抗氧化和抗炎反应 。对于甲酯形式，体外研究表明它能有效诱导 Nrf2 并抑制 Janus 激酶/STAT 信号通路和 NF-κB 。Bardoxolone methyl 降低白血病 HL-60、KG-1 和 NB4 细胞的活力，IC50 值分别为 0.4、0.4 和 0.27 μM 。它还诱导促凋亡 Bax 蛋白表达，抑制 ERK1/2 活化，并抑制 Bcl-2 磷酸化，从而有助于诱导细胞凋亡 。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
尽管各组的 mRNA 表达相似，但甲基巴多索隆处理的猴子的肾脏切片显示巨蛋白表达减少。光密度分析验证了观察到的巨蛋白表达的减少，揭示了给予巴多索龙甲基后，猴肾中巨蛋白表达的显着减少。肾脏中 cubilin 的 mRNA 和蛋白质表达均不受巴多索隆甲基给药的影响。第 28 天，给予甲基巴多索隆的猴子的肌酐清除率与基线和接受载体治疗的动物的肌酐清除率有很大不同。与接受赋形剂的动物相比，在给予甲基巴多索隆28天后，通过24小时尿液采集测量的尿白蛋白与肌酐比率（UACR）显着更高。值得注意的是，接受巴多索隆甲基治疗的猴子的 UACR 上升了 27.9%，而接受媒介物治疗的动物的 UACR 下降了 53.3%[3]。在 21 周内，雄性 C57BL/6J 小鼠要么采用低脂饮食 (LFD)，要么仅采用高脂饮食 (HFD)，要么在 HFD 喂养期间口服 BARD (HFD/BARD)。与 LFD 小鼠相比，HFD 小鼠的 F4/80 冠状结构显着增加（+95%；p<0.001），而 BARD 可以有效防止这种现象（-50%；p<0.01）。同样，与LFD小鼠和HFD/BARD小鼠相比，HFD小鼠的F4/80间质巨噬细胞数量分别显着增加98%（p<0.001）和32%（p<0.01）[4]。
体内研究表明，bardoxolone methyl 在临床前模型中具有显著的单一药物抗癌活性 。在一项为期 12 个月的食蟹猴 GLP 研究中，bardoxolone methyl 以 5、30 和 300 mg/kg 的剂量每日一次口服给药，在第 6 个月进行中期分析，并在最后一次给药后 4 周进行给药后恢复分析 。在一项为期 28 天的猴研究中，雌性食蟹猴接受 bardoxolone methyl 每日 30 mg/kg 的剂量，结果显示肾脏中巨蛋白表达降低，与基线相比肌酐清除率显著改变 。在高脂饮食小鼠模型中，口服 bardoxolone（饮水中 10 mg/kg，持续 21 周）与高脂饮食对照组相比，有效预防了 F4/80 冠样结构增加（减少 50%），并减少了 F4/80 间质巨噬细胞的数量，证明了在脂肪组织中的抗炎作用 。 |
| 酶活实验 |
对于甲酯形式，使用体外 Keap1-Nrf2 结合实验测量了对 Keap1-Nrf2 相互作用的破坏，IC50 为 1.2 ± 0.1 μM 。在 HEK293T 细胞中进行的 TNF-α 诱导的 NF-κB 报告基因实验显示，Bardoxolone methyl 抑制 NF-κB 活化的 IC50 为 3.5 ± 0.3 μM 。此外，一氧化氮产生实验表明，Bardoxolone methyl 在活化的巨噬细胞中抑制 iNOS 活性，IC50 为 2.8 ± 0.2 μM 。这些生化实验通常使用重组蛋白或细胞裂解液在无细胞系统中进行，以量化化合物对特定分子靶点的直接结合或抑制效应。
|
| 细胞实验 |
Bardoxolone 的体外细胞实验通常涉及在适当培养基中培养癌细胞系或原代细胞，并用不同浓度的化合物处理。对于细胞活力评估，细胞被接种在 96 孔板中，用纳摩尔至微摩尔浓度的 bardoxolone 处理 24-72 小时，然后进行标准活力测定以计算 IC50 值 。通过 Western blotting 测量促凋亡蛋白表达、评估 ERK1/2 活化和 Bcl-2 磷酸化状态，或使用 Annexin-V 染色的流式细胞术来评估细胞凋亡 。对于 Nrf2 激活研究，用 ARE-LUC 报告基因构建体转染的细胞用 bardoxolone 处理 24 小时，测量相对发光值以量化通路激活 。
|
| 动物实验 |
猴研究：在一项为期 12 个月的 GLP 研究中，食蟹猴按性别每组 9 只，口服 bardoxolone methyl，剂量为 5、30 和 300 mg/kg，每日一次，持续 12 个月，在第 6 个月进行中期分析，并在最后一次给药后 4 周进行给药后恢复分析 。在一项为期 28 天的研究中，雌性食蟹猴（溶剂组 n=6，治疗组 n=12）接受 bardoxolone methyl 每日 30 mg/kg，每日一次，持续 28 天 。小鼠研究：雄性 C57BL/6J 小鼠分为三组（每组 7 只）：低脂饮食对照组、高脂饮食组（40% 脂肪）和高脂饮食添加 bardoxolone 组（饮用水中 10 mg/kg 体重，持续 21 周）。所有小鼠通过 CO2 窒息处死，收集肠系膜脂肪组织用于 Western blot 分析、形态学测定和免疫组化 。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
然而，其甲酯形式已在临床研究中得到表征。在一项针对晚期实体瘤和淋巴恶性肿瘤患者的 I 期试验中，bardoxolone methyl 在 28 天周期的前 21 天口服给药 。药代动力学特征是主要结局指标之一，收集血浆样本以确定药物浓度参数 。该化合物被配制为口服胶囊，每日一次，早晨餐前服用 。溶解度数据显示，bardoxolone 可溶于 DMSO，溶解度约为 100 mg/mL，体内制剂可使用 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% 生理盐水或 10% DMSO + 90% 玉米油制备 。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Bardoxolone methyl 在临床试验中与显著的安全性担忧相关。评估 bardoxolone methyl 治疗慢性肾脏病的 3 期 BEACON 试验于 2012 年 10 月提前终止，原因是接受该药物治疗的患者出现心脏相关不良事件的发生率较高，包括心力衰竭、住院和死亡 。事后分析表明，这种严重不良事件可能由急性液体和钠潴留引起，特别是在已有心血管危险因素的患者中 。在一项 I 期临床试验中，常见的 3/4 级治疗相关不良事件包括血小板减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血 。尽管存在这些心血管方面的担忧，但由于其兼具 Nrf2 激活和 NF-κB 抑制的双重机制，该化合物仍在继续被研究用于肿瘤适应症 。
|
| 参考文献 |
[1]. Cardiac and renal function in patients with type 2 diabetes who have chronic kidney disease: potential effectsof bardoxolone methyl. Drug Des Devel Ther. 2012;6:141-9.
[2]. A phase I first-in-human trial of bardoxolone methyl in patients with advanced solid tumors and lymphomas. Clin Cancer Res. 2012 Jun 15;18(12):3396-406. [3]. Bardoxolone Methyl Decreases Megalin and Activates Nrf2 in the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2012 Oct;23(10):1663-73. [4]. Bardoxolone Methyl Prevents Mesenteric Fat Deposition and Inflammation in High-Fat Diet Mice. ScientificWorldJournal. 2015;2015:549352 |
| 其他信息 |
巴多索隆属于环己烯酮类化合物。
巴多索隆已用于淋巴瘤和实体瘤治疗的临床试验。它是一种合成三萜类化合物，能够高效激活氧化还原敏感信号通路，诱导处于高水平内源性氧化应激状态的癌细胞发生程序性细胞死亡（凋亡）。相反，巴多索隆在正常细胞中可诱导保护性的抗氧化/抗炎反应。 巴多索隆是一种具有潜在抗肿瘤和抗炎活性的合成三萜类化合物。巴多索隆可阻断诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 和诱导型环氧合酶 (COX-2) 的合成，这两种酶均参与炎症和癌变过程。该药物还能抑制白细胞介素-1 (IL-1) 诱导的促炎蛋白基质金属蛋白酶-1 (MMP-1) 和基质金属蛋白酶-13 (MMP-13) 的表达以及 Bcl-3 的表达；Bcl-3 是一种 IL-1 反应基因，优先促进 MMP-1 基因的表达。 作用机制 巴多索隆是一种合成三萜类化合物，能够高效激活氧化还原敏感信号通路，诱导处于高水平内源性氧化应激状态的癌细胞发生程序性细胞死亡（凋亡）。相反，巴多索隆在正常细胞中诱导保护性的抗氧化/抗炎反应。在人类癌症动物模型中进行的大量研究表明，巴多索隆是一种强效抗癌药物，具有明确的抑制肿瘤生长和促进肿瘤消退的能力，无论单独使用还是与放疗和化疗联合使用。巴多索隆在产生抗癌作用的剂量水平下，还能抑制放射线和化疗引起的正常组织损伤（例如口腔黏膜炎）。巴多索隆通过caspase依赖性和非依赖性机制诱导细胞凋亡，后者涉及caspase-8激活、Bid裂解、细胞色素c释放和caspase-3激活。此外，JNK、p38和ERK通路参与了巴多索隆诱导的肿瘤细胞系凋亡，该过程由细胞内氧化还原平衡紊乱介导，涉及谷胱甘肽减少和活性氧增加。研究表明，巴多索隆在翻译水平上增强了p42 CEBPA蛋白的表达。 |
| 分子式 |
C31H41NO4
|
|---|---|
| 分子量 |
491.672
|
| 精确质量 |
491.303
|
| CAS号 |
218600-44-3
|
| 相关CAS号 |
218600-53-4
|
| PubChem CID |
400010
|
| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
632.9±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
336.6±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±4.0 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.575
|
| LogP |
5.76
|
| tPSA |
95.23
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
1200
|
| 定义原子立体中心数目 |
7
|
| SMILES |
C[C@@]12CC[C@]3(CCC(C[C@H]3[C@H]1C(=O)C=C4[C@]2(CC[C@@H]5[C@@]4(C=C(C(=O)C5(C)C)C#N)C)C)(C)C)C(=O)O
|
| InChi Key |
TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C31H41NO4/c1-26(2)10-12-31(25(35)36)13-11-30(7)23(19(31)16-26)20(33)14-22-28(5)15-18(17-32)24(34)27(3,4)21(28)8-9-29(22,30)6/h14-15,19,21,23H,8-13,16H2,1-7H3,(H,35,36)/t19-,21-,23-,28-,29+,30+,31-/m0/s1
|
| 化学名 |
(4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,8a,14a,14b-decahydropicene-4a-carboxylic acid
|
| 别名 |
Bardoxolone; CDDO; RTA-401; RTA 401; RTA401
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~203.39 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0339 mL | 10.1694 mL | 20.3388 mL | |
| 5 mM | 0.4068 mL | 2.0339 mL | 4.0678 mL | |
| 10 mM | 0.2034 mL | 1.0169 mL | 2.0339 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
