| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Bcl-2 (IC50 = 2 nM); Bcl-xL (IC50 = 5.9 nM)
Lisaftoclax (APG-2575) is a selective BCL-2 inhibitor (IC50 = 1-100 nM for BCL-2). It shows >500-fold selectivity over BCL-xL (IC50 >1 μM) and minimal activity against MCL-1. [1][2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Lisaftoclax(化合物 6)在 Bcl-2 依赖性 RS4;11 细胞和 Bcl-xl 依赖性 Molm13 细胞中的 IC50 值分别为 5.5 nM 和 6.4 nM [1]。
Lisaftoclax (10–1000 nM) 在维奈托克耐药 AML 细胞系 (MOLM-13/Ven-R, IC50 = 42 nM) 中诱导剂量依赖性凋亡,100 nM 处理 48 小时后 Annexin V+ 细胞达 80%。Western blot 显示 caspase-9 和 PARP 切割。 [2] 共培养系统中,Lisaftoclax (200 nM) 将 M2 巨噬细胞重编程为 M1 表型,通过 NLRP3 炎症小体激活使 IL-1β 分泌增加 8 倍 (p<0.001),TNF-α 增加 6 倍 (p<0.01)。 [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
lisaftoclax (APG-2575)和MDM2抑制剂alrizomadlin (APG-115)联合使用在体外对TP53野生型AML细胞系表现出协同抗增殖和凋亡活性。在AML细胞系来源和患者来源的异种移植模型中,这种协同作用进一步证明了深度抗肿瘤反应和延长生存期。有趣的是,通过慢性药物暴露或基因工程与临床相关的BCL-2基因突变建立的venetoclax耐药细胞和小鼠模型,联合治疗对(细胞凋亡)重新敏感。在体外用lisaftoclax和alrizomadlin治疗的venetoclax耐药AML患者的主要样本中,也证明了降低细胞活力和增殖的协同作用。机制上,alrizomadlin可能通过下调抗凋亡蛋白myeloid cell leukemia-1和BCL-extra-large的表达以及上调促死亡BCL-2相关的X蛋白,使癌细胞启动BCL-2抑制诱导的细胞凋亡。[2]
在维奈托克耐药 AML PDX 模型中,Lisaftoclax (100 mg/kg 口服 QD) 治疗 28 天后肿瘤负荷减少 78% (p<0.001)。联合 alrizomadlin 使 5/8 小鼠达到完全缓解。 [2] 在 MC38 同系肿瘤模型中,Lisaftoclax (150 mg/kg 口服) 使肿瘤浸润 CD8+ T 细胞增加 3.2 倍 (p<0.01),并与抗 PD-1 协同(肿瘤体积减少:92% vs 单药 45%)。 [3] |
| 细胞实验 |
凋亡检测:细胞经 Lisaftoclax (0.1–10 μM) 处理 24–72 小时后,用 Annexin V/PI 染色,流式细胞术定量凋亡率。 [2]
免疫印迹:裂解处理后的细胞分析 BCL-2 家族蛋白(Bax, Bak, 切割型 caspase-9),β-肌动蛋白作为内参。 [2] 细胞因子分析:ELISA 检测巨噬细胞上清液中 IL-1β、TNF-α 和 IL-10(处理 24 小时后)。 [3] 使用免疫检查点抑制剂(ICIs)的主要挑战是由于免疫抑制肿瘤微环境和缺乏足够的活化CD8+ T细胞浸润。将肿瘤微环境(TME)从“冷”转变为“热”,从而更有可能增强ICIs的作用,是一种很有前景的癌症治疗策略。我们发现选择性BCL-2抑制剂APG-2575可以增强抗pd -1治疗在同基因和人源化CD34+小鼠模型中的抗肿瘤效果。通过单细胞RNA测序,我们发现APG-2575将m2样免疫抑制巨噬细胞极化为m1样免疫刺激表型,增加CCL5和CXCL10的分泌,恢复t细胞功能并促进良好的免疫治疗反应。在机制上,我们证明了APG-2575直接结合NF-κB p65激活NLRP3信号,从而介导巨噬细胞再极化和促炎半胱天蛋白酶的激活,随后增加CCL5和CXCL10趋化因子的产生。由此可见,apg -2575诱导的巨噬细胞复极化可以重塑肿瘤免疫微环境,从而改善肿瘤免疫抑制,进一步增强抗肿瘤t细胞免疫。多重免疫组化证实免疫治疗效果较好的患者CD86、p-NF-κB p65、NLRP3水平较高,巨噬细胞CD206表达较低。总的来说,这些数据提供了证据,表明需要进一步研究APG-2575联合免疫疗法治疗肿瘤。[3] |
| 动物实验 |
本研究采用对维奈托克敏感和耐药的急性髓系白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病细胞以及异种移植模型,评估了 BCL-2 抑制剂利沙托克 (APG-2575) 和 MDM2 抑制剂阿利佐马德林 (APG-115) 联合用药的抗肿瘤作用及其潜在机制。[2]
在 PDX 研究中:NSG 小鼠每日口服利沙托克 (100 mg/kg) 或赋形剂 (30% PEG400/5% 索洛托尔)。阿利佐马德林 (10 mg/kg) 每周静脉注射两次。 [2] 免疫治疗研究:携带 MC38 肿瘤的 C57BL/6 小鼠接受利沙托克(150 mg/kg,溶于 0.5% 甲基纤维素)每日一次 + 抗 PD-1 抗体(200 μg,腹腔注射),每 3 天一次。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠口服生物利用度:65%。血浆半衰期 (t1/2) = 4.3 小时。每日一次 100 mg/kg 剂量下,稳态浓度 (Cmin) > 200 nM。[2]
血浆蛋白结合率:跨物种为 93%。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
治疗剂量下未观察到明显的体重减轻或血液毒性。血小板计数维持在 >150×10⁹/L。[2]
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
利沙托克是一种新型的、口服有效的、选择性强效的BCL-2抑制剂。
利沙托克是一种口服生物利用度高且选择性的抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)抑制剂,具有潜在的促凋亡和抗肿瘤活性。口服后,利沙托克靶向结合并抑制Bcl-2的活性,从而恢复肿瘤细胞的凋亡过程。Bcl-2在多种癌症中过度表达,并在凋亡的负调控中发挥重要作用;其表达与耐药性增强和肿瘤细胞存活率提高相关。 目的:这项全球I期临床试验旨在研究利沙托克(APG-2575)的安全性、有效性、药代动力学和药效学。利沙托克是一种新型口服活性强效选择性B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂,用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)及其他血液系统恶性肿瘤(HMs)患者。患者和方法:评估了最大耐受剂量(MTD)和II期推荐剂量。主要疗效指标为安全性和耐受性,次要疗效指标为药代动力学变量和抗肿瘤作用。同时还探讨了利沙托克在患者肿瘤细胞中的药效学。结果:在接受利沙托克治疗的52例患者中,未达到最大耐受剂量。治疗期间出现的不良事件(TEAE)包括腹泻(48.1%)、疲乏(34.6%)、恶心(30.8%)、贫血和血小板减少症(均为28.8%)、中性粒细胞减少症(26.9%)、便秘(25.0%)、呕吐(23.1%)、头痛(21.2%)、外周水肿和低钾血症(均为17.3%)以及关节痛(15.4%)。≥3级血液学TEAE包括中性粒细胞减少症(21.2%)、血小板减少症(13.5%)和贫血(9.6%),均未导致治疗中断。临床药代动力学和药效学结果表明,利沙托克血浆停留时间和全身暴露量有限,并能迅速清除恶性细胞。中位治疗周期数为 15 个(范围 6-43 个)周期,22 例可评估疗效的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (R/R CLL/SLL) 患者中有 14 例达到部分缓解,客观缓解率为 63.6%,中位起效时间为 2 个(范围 2-8 个)周期。结论:Lisaftoclax 耐受性良好,未见肿瘤溶解综合征的证据。最高剂量水平未达到剂量限制性毒性。Lisaftoclax 具有独特的药代动力学特征,适合采用可能更便捷的每日(而非每周)递增剂量方案,并在 CLL/SLL 患者中诱导快速临床缓解,值得继续进行临床研究。Clin Cancer Res. 2023 Jul 5;29(13):2385-2393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37074726/ Lisaftoclax 通过破坏 BCL-2/MCL-1 异二聚化并激活 Bax 依赖性细胞凋亡来克服维奈克拉耐药性。[2] 针对血液系统恶性肿瘤的 Ib/II 期临床试验正在进行中(NCT03537482,NCT04771546)。[3] |
| 分子式 |
C45H48CLN7O8S
|
|---|---|
| 分子量 |
882.422728538513
|
| 精确质量 |
881.297
|
| 元素分析 |
C, 61.25; H, 5.48; Cl, 4.02; N, 11.11; O, 14.50; S, 3.63
|
| CAS号 |
2180923-05-9
|
| PubChem CID |
137355972
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| LogP |
7.5
|
| tPSA |
192
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
62
|
| 分子复杂度/Complexity |
1690
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
ClC1C=CC(=CC=1)C1=C(CN2CCN(C3C=CC(C(NS(C4C=CC(=C(C=4)[N+](=O)[O-])NC[C@H]4COCCO4)(=O)=O)=O)=C(C=3)OC3C=NC4=C(C=CN4)C=3)CC2)CCC2(C1)CCC2
|
| InChi Key |
FNBXDBIYRAPDPI-BHVANESWSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C45H48ClN7O8S/c46-33-4-2-30(3-5-33)39-25-45(12-1-13-45)14-10-32(39)28-51-16-18-52(19-17-51)34-6-8-38(42(23-34)61-35-22-31-11-15-47-43(31)49-26-35)44(54)50-62(57,58)37-7-9-40(41(24-37)53(55)56)48-27-36-29-59-20-21-60-36/h2-9,11,15,22-24,26,36,48H,1,10,12-14,16-21,25,27-29H2,(H,47,49)(H,50,54)/t36-/m0/s1
|
| 化学名 |
4-[4-[[8-(4-chlorophenyl)spiro[3.5]non-7-en-7-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrophenyl]sulfonyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide
|
| 别名 |
Bcl2/Bclxl inhibitor 1; APG2575; APG-2575; OSL3FEZ1IF; UNII-OSL3FEZ1IF; LISAFTOCLAX [INN]; LISAFTOCLAX [WHO-DD]; 4-(4-((6-(4-CHLOROPHENYL)SPIRO(3.5)NON-6-EN-7-YL)METHYL)-PIPERAZIN-1-YL)-N-((3-NITRO-4-(((2S)-1,4-DIOXAN-2-YLMETHYL)AMINO)PHENYL)SULFONYL)-2-(1HPYRROLO(2,3-B)PYRIDIN-5-YLOXY)BENZAMIDE; ...; 2180923-05-9; Bcl-2/Bcl-xl inhibitor 1; OSL3FEZ1IF; APG 2575; UNII-OSL3FEZ1IF; LISAFTOCLAX [INN]; Lisaftoclax; APG-2575
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~113.32 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.83 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 悬浮液;超声助溶。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1332 mL | 5.6662 mL | 11.3325 mL | |
| 5 mM | 0.2266 mL | 1.1332 mL | 2.2665 mL | |
| 10 mM | 0.1133 mL | 0.5666 mL | 1.1332 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。