DNA (induces cross-linking, single- and double-strand breaks) [1]
Base excision repair (BER) pathway (activation) [1]
Mitotic checkpoints (inhibition) [1]

苯达莫司汀是一种DNA交联剂，可导致辅助功能抑制、烷基化和DNA片段化。苯达莫司汀特异性地影响非霍奇金淋巴瘤细胞移植和DNA修复通路。在SU-DHL-1细胞中，苯达莫司汀（50 μM）可增强p53表达，并促进NOXA和p21（Cip1/Waf1）基因的表达。苯达莫司汀（25 μM）可破坏有丝分裂检查点，导致有丝分裂期间的增生[1]。多发性骨髓瘤（MM）细胞系，例如RPMI-8226和8226-LR5，在暴露于苯达莫司汀后细胞活力降低；24小时后，这些细胞系的IC25值分别为101.8 μM和585.5 μM，48小时后分别为51.7 μM和374.3 μM。苯达莫司汀抑制纺锤体形成检查点，导致由caspase触发的多发性骨髓瘤（MM）细胞死亡[2]。在NCI 60人肿瘤细胞系筛选中，苯达莫司汀表现出独特的活性模式（COMPARE分析），没有化合物的Pearson相关系数（PCC）>0.8，这与美法仑和苯丁酸氮芥等传统烷化剂不同，后者与其他许多烷化剂表现出高度相关性[1]。在SU-DHL-1淋巴瘤细胞中，苯达莫司汀（IC₉₀为35 μmol/L，作用8小时）诱导了与DNA损伤应激反应、DNA代谢、细胞增殖和细胞调控相关的基因发生显著变化，这已通过微阵列数据的基因本体论（GO）分析得到证实[1]。在SU-DHL-1细胞中进行的Q-PCR分析表明，苯达莫司汀（25-35 μmol/L，与等毒性浓度的磷酰胺芥 (50 μmol/L) 或苯丁酸氮芥 (5 μmol/L) 相比，8h) 诱导了 p21 和 NOXA mRNA 更强的上调 [1]。
在 SU-DHL-1 细胞中进行蛋白质印迹分析（苯达莫司汀 IC₅₀：50 μmol/L 处理 20 小时）表明，苯达莫司汀导致 Ser¹⁵-磷酸化 p53 增加 8 倍，并且总 p53 和 Bax 蛋白水平显著增加。苯丁酸氮芥 (2 μmol/L) 引起的蛋白质变化较小，而磷酰胺芥 (20 μmol/L) 则未引起这些蛋白质的变化 [1]。
定量PCR分析显示，苯达莫司汀在SU-DHL-1细胞中诱导DNA修复基因EXO1表达上调2.5倍，其作用强于磷酰胺芥 (1.5倍) 或苯丁酸氮芥 (1.8倍) [1]。
当与Ape-1抑制剂甲氧胺 (6 mmol/L) 联用时，苯达莫司汀在Raji细胞中的IC₅₀值降低约6倍，在SU-DHL-1细胞中降低约4倍，表明其活性受碱基切除修复途径的调控。相反，甲氧基胺对磷酰胺芥的IC₅₀值没有显著影响[1]。
在Raji或SU-DHL-1细胞中，烷基鸟苷转移酶抑制剂O⁶-苄基鸟嘌呤（50 μmol/L）对苯达莫司汀的IC₅₀值没有显著影响，而磷酰胺芥的细胞毒性则增强，这表明苯达莫司汀并非主要依赖于这种修复机制[1]。
在SU-DHL-1细胞中，通过流式细胞术进行细胞周期分析（苯达莫司汀IC₅₀浓度为50 μmol/L，处理8小时）显示，与苯丁酸氮芥（4 μmol/L，45%）和磷酰胺芥（50 μmol/L）相比，苯达莫司汀显著增加了S期细胞的比例（约60%）。 μmol/L，37%）[1]。
在SU-DHL-9和Daudi细胞中进行的Q-PCR分析表明，苯达莫司汀（浓度未明确，但基于IC₉₀）导致有丝分裂相关基因PLK-1、Aurora激酶A和细胞周期蛋白B1的mRNA表达下调60-80%。磷酰胺芥和苯丁酸氮芥对这些转录本的抑制作用较弱[1]。
在用25 μmol/L苯达莫司汀处理3天的MCF-7/ADR（凋亡缺陷型）和RKO-E6（p53缺陷型）细胞中，DAPI染色显微镜分析显示微核发生率增加（MCF-7/ADR组为26%，对照组为6%），这是有丝分裂灾难的标志。即使使用泛半胱天冬酶抑制剂zVAD-fmk，这种效应仍然存在，表明存在非凋亡性细胞死亡途径[1]。
在多种细胞系（SU-DHL-1、Raji、Daudi、MCF-7/ADR、RKO-E6）中，使用MTT法检测药物暴露72小时后的细胞活力，评估了苯达莫司汀的细胞毒活性。测定了IC₅₀值，并记录了联合治疗的特定值（例如，与甲氧基胺联用可降低6倍）[1]。

DoHH-2、Granta 519 和 RAMOS 模型显示，苯达莫司汀（25 mg/kg，静脉注射）分别抑制了 91%、99% 和 95% 的肿瘤细胞增殖。此外，利妥昔单抗增强了苯达莫司汀在 DoHH-2 和 RAMOS 模型中的抗癌作用，但在 Granta 519 模型中未观察到此现象 [3]。

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细胞毒性（MTT）试验：将细胞（例如 SU-DHL-1、Raji 细胞）接种于 96 孔板中，使其贴壁。然后，将细胞暴露于不同浓度的苯达莫司汀中，单独或与其他药物（例如甲氧基胺、O⁶-苄基鸟嘌呤）联合处理 72 小时。孵育后，向每个孔中加入 MTT 试剂。继续孵育一段时间后，溶解甲臜晶体，并使用酶标仪在特定波长下测量吸光度。 IC₅₀ 定义为抑制细胞活力 50% 的药物浓度（与未处理的对照组相比），根据剂量反应曲线计算得出 [1]。
细胞周期分析：将 SU-DHL-1 细胞用等毒性浓度（IC₅₀）的苯达莫司汀、磷酰胺芥或苯丁酸氮芥处理 8 小时。然后收集细胞，用 PBS 洗涤，并在 -20°C 下用 70% 乙醇固定至少 1 小时。固定后，将细胞复水，再次洗涤，并重悬于含有碘化丙啶 (PI)、RNase A 和 Triton X-100 的 PBS 溶液中。将样品在黑暗中孵育，然后用流式细胞仪 (FACSCalibur) 进行分析。使用DNA建模软件（例如ModFit LT）[1]测定G0/G1期、S期和G2/M期细胞的比例。
蛋白质印迹分析：将SU-DHL-1细胞与等毒性浓度（IC₅₀）的苯达莫司汀（50 μmol/L）、苯丁酸氮芥（2 μmol/L）或磷酰胺芥（20 μmol/L）孵育20小时。然后用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冰冷裂解缓冲液裂解细胞。测定蛋白质浓度（例如，Bradford法）。取等量蛋白质（例如，20 μg）进行SDS-PAGE电泳分离，转移至硝酸纤维素膜，并进行封闭。将膜与针对特定蛋白的一抗（例如，抗磷酸化p53 (Ser15)、抗总p53、抗Bax、抗裂解PARP、抗p21）在4°C下孵育过夜。洗涤后，将膜与荧光标记的二抗（例如，Alexa Fluor 680）孵育。使用成像系统（例如，LiCor Odyssey）[1]对蛋白条带进行可视化和定量分析。
定量PCR (Q-PCR) 分析：将SU-DHL-1或SU-DHL-9细胞用苯达莫司汀（例如，IC₅₀或IC₉₀）、磷酰胺芥或苯丁酸氮芥处理8小时。提取总RNA（例如，使用RNeasy试剂盒），并将其反转录为cDNA（例如，使用ThermoScript试剂盒）。使用针对目标基因（例如 p21、NOXA、EXO1、PLK-1、Aurora A、Aurora B、cyclin B1）的特异性引物和 SYBR Green Master Mix，在实时 PCR 系统（例如 iCycler）中进行 Q-PCR。基因表达水平以内部对照（例如 18S rRNA）进行标准化，并使用 2⁻ΔΔC(T) 法计算相对于未处理对照组的相对表达量 [1]。
有丝分裂灾难实验（显微镜观察）：将 MCF-7/ADR 或 RKO-E6 细胞培养于载玻片微室中，并用 25 μmol/L 苯达莫司汀处理 3 天，同时加入或不加入泛半胱天冬酶抑制剂 zVAD-fmk (20 μmol/L)。清洗载玻片，固定，并用含 DAPI 的封片剂封片。使用配备合适滤光片的落射荧光显微镜观察细胞核形态。对细胞进行评分，以检测有丝分裂灾难的特征，例如微核和多核。为了进行定量分析，每个条件下计数超过 500 个细胞 [1]。

细胞毒性（MTT）检测：将细胞（例如 SU-DHL-1、Raji 细胞）接种于 96 孔板中，使其贴壁。然后，将细胞暴露于不同浓度的苯达莫司汀（单独或与其他药物（例如甲氧基胺、O⁶-苄基鸟嘌呤）联合处理 72 小时。孵育后，向每个孔中加入 MTT 试剂。继续孵育一段时间后，溶解甲臜晶体，并使用酶标仪在特定波长下测量吸光度。IC₅₀ 定义为抑制细胞活力 50% 的药物浓度（与未处理的对照组相比），根据剂量反应曲线计算得出 [1]。
细胞周期分析：将 SU-DHL-1 细胞用等毒性浓度（IC₅₀）的苯达莫司汀、磷酰胺芥或苯丁酸氮芥处理 8 小时。随后收集细胞，用PBS洗涤，并在-20°C下用70%乙醇固定至少1小时。固定后，将细胞复水，再次洗涤，并重悬于含有碘化丙啶（PI）、RNase A和Triton X-100的PBS溶液中。样品在黑暗中孵育，然后用流式细胞仪（FACSCalibur）进行分析。使用DNA建模软件（例如ModFit LT）[1]确定G0/G1期、S期和G2/M期细胞的比例。
蛋白质印迹分析：将SU-DHL-1细胞与等毒性浓度（IC₅₀）的苯达莫司汀（50 μmol/L）、苯丁酸氮芥（2 μmol/L）或磷酰胺芥（20 μmol/L）孵育20小时。随后，将细胞在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冰冷裂解缓冲液中裂解。测定蛋白质浓度（例如，Bradford 法）。取等量蛋白质（例如，20 μg）进行 SDS-PAGE 电泳分离，然后转移至硝酸纤维素膜上并封闭。将膜与针对特定蛋白的一抗（例如，抗磷酸化 p53 (Ser15)、抗总 p53、抗 Bax、抗裂解型 PARP、抗 p21）于 4°C 孵育过夜。洗涤后，将膜与荧光标记的二抗（例如，Alexa Fluor 680）孵育。使用成像系统（例如 LiCor Odyssey）[1] 对蛋白质条带进行可视化和定量分析。
定量 PCR (Q-PCR) 分析：将 SU-DHL-1 或 SU-DHL-9 细胞用苯达莫司汀（例如，IC₅₀ 或 IC₉₀）、磷酰胺芥或苯丁酸氮芥处理 8 小时。提取总 RNA（例如，使用 RNeasy 试剂盒），并将其反转录为 cDNA（例如，使用 ThermoScript 试剂盒）。使用针对目标基因（例如，p21、NOXA、EXO1、PLK-1、Aurora A、Aurora B、cyclin B1）的特异性引物和 SYBR Green Master Mix，在实时 PCR 系统（例如，iCycler）中进行 Q-PCR。基因表达水平以内部对照（例如 18S rRNA）进行标准化，并使用 2⁻ΔΔC(T) 法计算相对于未处理对照组的表达水平 [1]。
有丝分裂灾难分析（显微镜观察）：将 MCF-7/ADR 或 RKO-E6 细胞培养于载玻片微室中，并用 25 μmol/L 苯达莫司汀处理 3 天，同时加入或不加入泛半胱天冬酶抑制剂 zVAD-fmk (20 μmol/L)。清洗载玻片，固定，并用含 DAPI 的封片剂封片。使用配备合适滤光片的落射荧光显微镜观察细胞核形态。对细胞进行有丝分裂灾难特征（例如微核和多核）的计数。定量分析时，每个处理条件下计数超过 500 个细胞 [1]。

皮下异种移植模型 - 疗效研究：** 将 1-5 x 10⁶ 个人类非霍奇金淋巴瘤细胞（DoHH-2、Granta 519、RAMOS、SuDHL-4）与 Matrigel 以 1:1 的比例混合，皮下接种于雌性 SCID 或 SCID-beige 小鼠右侧腹部。待肿瘤生长至约 250 mm³ 后，将小鼠按肿瘤大小进行分组（每组 n=10）。在第 0 天（肿瘤大小匹配当天），单次静脉注射苯达莫司汀，剂量为 25 mg·kg⁻¹。口服纳维托克，静脉注射利妥昔单抗。每周使用游标卡尺测量肿瘤 2-3 次。肿瘤体积计算公式为 (长 x 宽²)/2。当肿瘤体积超过 2000 mm³ 或出现痛苦迹象（例如，体重减轻超过 20%）时，对小鼠实施安乐死 [1]。
* **全身（播散性）模型：** CB-17 scid 小鼠于第 0 天经尾静脉注射 0.1 mL 培养基，接种 2 x 10⁶ 个 Granta 519 细胞。随机分组后，于接种后第 14 天开始治疗。在第14天，单次静脉注射苯达莫司汀，剂量为25 mg·kg⁻¹。口服纳维托克，静脉注射利妥昔单抗。每日监测小鼠的发病体征（例如，丧失行走能力、呼吸困难），并在达到发病终点时实施安乐死[1]。* **肿瘤分子分析：**将Granta 519小鼠侧腹肿瘤培养至约500 mm³，然后用单次剂量的苯达莫司汀（25 mg·kg⁻¹）进行治疗。分别在治疗后4、8和24小时收集肿瘤（每个时间点的样本量未指定）。每个肿瘤的一半用福尔马林固定用于免疫组织化学（IHC）分析，另一半速冻用于蛋白质印迹分析。使用抗裂解型 caspase 3 抗体对石蜡包埋切片进行免疫组化染色。使用抗 p53、Noxa 和 Mcl-1 抗体对肿瘤匀浆进行蛋白质印迹分析 [1]。

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皮下异种移植模型 - 疗效研究：将 1-5 x 10⁶ 个人类非霍奇金淋巴瘤细胞（DoHH-2、Granta 519、RAMOS、SuDHL-4）与 Matrigel 以 1:1 的比例混合，皮下接种于雌性 SCID 或 SCID-beige 小鼠的右侧腹部。待肿瘤生长至约 250 mm³ 后，将小鼠按肿瘤大小分组（每组 n=10）。在第 0 天（肿瘤大小匹配当天），以 25 mg·kg⁻¹ 的剂量单次静脉注射苯达莫司汀。纳维托克（Navitoclax）口服给药，利妥昔单抗（rituximab）静脉注射给药。每周使用游标卡尺测量肿瘤2-3次。肿瘤体积计算公式为（长×宽²）/2。当肿瘤体积超过2000 mm³或小鼠出现痛苦迹象（例如，体重减轻超过20%）时，对小鼠实施安乐死[1]。
全身（播散性）模型：CB-17 scid小鼠于第0天经尾静脉注射0.1 mL培养基，接种2×10⁶个Granta 519细胞。随机分组后，于接种后第14天开始治疗。在第14天，小鼠单次静脉注射苯达莫司汀，剂量为25 mg·kg⁻¹。纳维托克口服给药，利妥昔单抗静脉注射给药。每日监测小鼠的发病体征（例如，丧失行走能力、呼吸困难），并在达到发病终点时实施安乐死[1]。
肿瘤分子分析：将Granta 519小鼠侧腹肿瘤培养至约500 mm³，然后用单次剂量的苯达莫司汀（25 mg·kg⁻¹）进行治疗。分别在治疗后4、8和24小时收集肿瘤（每个时间点的样本量未指定）。每个肿瘤的一半用福尔马林固定用于免疫组织化学（IHC）分析，另一半速冻用于蛋白质印迹分析。采用抗裂解型 caspase 3 抗体对石蜡包埋切片进行免疫组化染色。采用抗 p53、Noxa 和 Mcl-1 抗体对肿瘤匀浆进行蛋白质印迹分析 [1]。

吸收、分布和排泄
单次静脉注射盐酸苯达莫司汀后，血浆峰浓度 (Cmax) 通常出现在输注结束时。苯达莫司汀的剂量比例性尚未得到研究。在癌症患者静脉输注 [14C] 标记的盐酸苯达莫司汀后，总放射性的平均回收率约为剂量的 76%。约 50% 的剂量经尿液排出，约 25% 经粪便排出。尿液排泄是苯达莫司汀相对次要的清除途径，约 3.3% 的剂量以原形经尿液排出。不到 1% 的剂量以 M3 和 M4 的形式从尿液中回收，不到 5% 的剂量以 HP2 的形式回收。苯达莫司汀的平均稳态分布容积 (Vss) 约为 20–25 升。总放射性物质的稳态分布容积约为 50 升，表明苯达莫司汀和总放射性物质在组织中的分布均不广泛。放射性标记苯达莫司汀的临床前研究表明，约 90% 的给药药物主要经粪便排泄。苯达莫司汀在人体内的清除率约为 700 mL/min。单次静脉注射 120 mg/m² 苯达莫司汀后，母体化合物的中间半衰期在 1 小时后约为 40 分钟。M3 和 M4 的平均表观末端消除半衰期分别约为 3 小时和 30 分钟。在 28 天周期的第 1 天和第 2 天给药，预计不会或仅导致药物在血浆中蓄积。体外研究表明，在1-50 μg/mL的浓度范围内，苯达莫司汀与人血清血浆蛋白的结合率为94-96%，且与浓度无关。数据表明，苯达莫司汀不太可能取代或被高蛋白结合率的药物所取代。在10-100 μg/mL的浓度范围内，人血清血浆浓度比为0.84-0.86，表明苯达莫司汀在人红细胞中自由分布。在人体内，平均稳态分布容积（Vss）约为25 L。
代谢/代谢物
体外数据显示，苯达莫司汀主要通过水解代谢为单羟基苯达莫司汀（HP1）和二羟基苯达莫司汀（HP2）代谢物，这些代谢物细胞毒活性较低。两种次要的活性代谢物M3和M4主要通过CYP1A2生成。然而，这些代谢物的血浆浓度分别仅为母体化合物的1/10和1/100，表明它们的细胞毒活性主要归因于苯达莫司汀。一项人体质量平衡研究证实，苯达莫司汀主要通过水解、氧化和结合途径代谢。
……最近有报道称，在人胆汁中检测到了苯达莫司汀的硫尿酸代谢途径代谢产物，即半胱氨酸S-结合物，预计这些代谢物会进一步代谢。本研究描述了使用标准品对人胆汁中连续的苯达莫司汀代谢物进行鉴定和定量，以及这些化合物的合成和结构确认。合成标准品的质谱和高效液相色谱（HPLC）（荧光检测）保留数据与癌症患者服用盐酸苯达莫司汀后在人胆汁中发现的代谢物数据一致。对纯化合成标准品的分析表明其纯度至少为95%。通过一维和二维质子核磁共振波谱、碳-13核磁共振波谱和质谱分析进行了结构确认。在患者胆汁中检测到16种苯达莫司汀相关化合物，其中11种以结合物形式回收。8种结合物的结构被确认为新型硫尿酸和亚砜。亚砜的胆汁排泄量是硫尿酸前体的两倍。在胆汁样本中未检测到苯达莫司汀的谷胱甘肽S-结合物，表明其在人体内迅速被酶降解。谷胱甘肽（GSH）结合物的缺失以及非对映异构体亚砜的存在，突显了苯达莫司汀在人和大鼠之间GSH结合的物种特异性差异。给药后24小时内，胆汁中回收的结合物总量平均为给药剂量的5.2%。体外数据表明，苯达莫司汀主要通过水解代谢为细胞毒活性较低的代谢物。体外研究显示，两种活性较低的代谢物M3和M4主要由CYP1A2生成。然而，这些代谢物的血浆浓度分别仅为母体化合物的1/10和1/100，表明它们的细胞毒活性主要归因于苯达莫司汀。使用人肝微粒体的体外研究表明，苯达莫司汀不抑制CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5。苯达莫司汀不会诱导人肝细胞原代培养物中 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1 或 CYP3A4/5 酶的代谢。

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生物半衰期
40 分钟
单次静脉注射 120 mg/m² 苯达莫司汀一小时后，母体化合物的中间半衰期约为 40 分钟。

肝毒性
接受苯达莫司汀治疗的患者中，高达 20% 会出现轻度、短暂的血清转氨酶水平升高，但仅有不到 3% 的患者会出现超过正常值上限 5 倍的升高。这些异常通常是短暂的、无症状的，很少需要调整剂量。苯达莫司汀引起的具有临床意义的肝损伤仅限于少数轻度肝炎病例，其特征是超敏反应，包括嗜酸性粒细胞增多、皮疹或其他全身症状。自身抗体的形成并不常见。病程通常为自限性，但可能需要糖皮质激素治疗来控制症状并促进及时康复。苯达莫司汀治疗还与血清中存在抗-HBc（伴或不伴 HBsAg）的患者的乙型肝炎病毒再激活有关。在某些病例中，患者同时接受了糖皮质激素或利妥昔单抗治疗，但之前使用这些治疗时并未出现病毒再激活。乙型肝炎病毒再激活通常发生在接受2至6个疗程的苯达莫司汀化疗后，表现为症状性乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和乙肝病毒DNA（HBV DNA）水平升高。再激活通常具有自限性，患者随后可实现乙肝表面抗原血清转换。然而，在一个病例中，病情严重，最终导致急性肝衰竭死亡。
概率评分：C（可能是临床上显著肝损伤的原因，部分原因是乙型肝炎病毒再激活）。

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妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用苯达莫司汀的信息。大多数资料认为，在母亲接受抗肿瘤药物治疗期间，尤其是使用苯达莫司汀等烷化剂期间，哺乳是禁忌的。根据药物及其代谢物的半衰期，药物应在末次给药后 24 至 48 小时内从母乳中清除。生产商建议在苯达莫司汀治疗期间以及末次给药后至少一周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
一些证据表明，与卡莫司汀密切相关的药物卡莫司汀可升高血清催乳素水平。

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蛋白结合
体外实验表明，苯达莫司汀与人血清血浆蛋白的结合率为 94-96%，这表明苯达莫司汀不太可能取代或被高蛋白结合率的药物所取代。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：200-300 mg/kg /盐酸苯达莫司汀/ [默克索引，第14版 (2006)]
大鼠静脉注射LD50：40 mg/kg /盐酸苯达莫司汀/ [默克索引，第14版 (2006)]
小鼠口服LD50：400-500 mg/kg /盐酸苯达莫司汀/ [默克索引，第14版 (2006)]
小鼠静脉注射LD50：80 mg/kg /盐酸苯达莫司汀/ [默克索引，第14版 (2006)]

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据报道，与CHOP相比，苯达莫司汀具有更好的耐受性。 （环磷酰胺-多柔比星-长春新碱-泼尼松）化疗[1]。
苯达莫司汀对其他烷化剂（如环磷酰胺和美法仑）的交叉耐药性有限[1]。

[1]. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008 Jan 1;14(1):309-17.

[2]. Bendamustine overcomes resistance to melphalan in myeloma cell lines by inducing cell death through mitotic catastrophe. Cell Signal. 2013 May;25(5):1108-17.

[3]. Navitoclax (ABT-263) and bendamustine ± rituximab induce enhanced killing of non-Hodgkin's lymphoma tumours in vivo. Br J Pharmacol. 2012 Oct;167(4):881-91.

治疗用途

抗肿瘤药物/盐酸苯达莫司汀/[默克索引，第14版（2006）]
盐酸苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)，并被美国食品药品监督管理局 (FDA) 指定为治疗该疾病的孤儿药。/美国产品标签包含/
苯达莫司汀单药治疗对利妥昔单抗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤有效，尤其适用于未发生转化或具有敏感疾病特征的患者。因此，苯达莫司汀可被视为利妥昔单抗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的合理选择；对于因患者选择（例如，临床禁忌症）或可及性问题而不适合放射免疫疗法的患者，苯达莫司汀也可作为替代疗法。 /美国产品标签包含/
注射用特兰达（Treanda）是一种烷化剂，适用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。其相对于除苯丁酸氮芥以外的一线疗法的疗效尚未确定。惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），在接受利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗期间或治疗后六个月内出现进展。/美国产品标签包含/
有关苯达莫司汀（共8种）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
药物警告

接受苯达莫司汀治疗的患者曾报告发生感染，包括肺炎和败血症，这些感染可能导致住院、感染性休克和死亡。骨髓抑制患者更容易发生感染，应建议其如果出现感染的体征或症状，立即联系临床医生。在一项慢性淋巴细胞白血病患者的3期研究中，24%接受苯达莫司汀治疗的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症，3%出现发热性中性粒细胞减少症；分别有20%和不到1%的患者接受了红细胞或血小板输注。对于苯达莫司汀相关骨髓抑制的患者，应密切监测白细胞、血小板、血红蛋白和中性粒细胞水平。在另一项苯达莫司汀治疗慢性淋巴细胞白血病的3期研究中，每周监测血红蛋白浓度、白细胞计数和分类计数，并在每个治疗周期监测血小板计数。该研究的数据表明，血细胞计数可能在治疗的第三周达到最低点；如果到第28天仍未恢复到推荐值，则可能需要延迟给药。在开始下一个治疗周期前，绝对中性粒细胞计数（ANC）应至少达到 1000/mm³，血小板计数应至少达到 75,000/mm³。临床试验和上市后监测均有报道，接受苯达莫司汀治疗的患者出现肿瘤溶解综合征。该综合征通常发生在苯达莫司汀治疗的第一个周期；如不及时干预，可导致急性肾功能衰竭甚至死亡。对于肿瘤溶解综合征高风险患者，应采取适当措施（例如，充分补液；密切监测血液生化指标，尤其是钾和尿酸水平；在苯达莫司汀治疗的前 1-2 周服用别嘌醇）。接受苯达莫司汀治疗的患者常见的输液反应包括发热、寒战、瘙痒和皮疹。严重的过敏反应和类过敏反应罕见，主要发生在第二个及后续治疗周期。应密切监测患者的临床状况，如果出现严重反应，应立即停用苯达莫司汀。第一个治疗周期结束后，应询问患者是否有任何提示输液反应的症状。对于出现 1 级或 2 级输液反应的患者，应考虑在后续治疗周期前进行预处理（例如，抗组胺药、退热药和皮质类固醇）。对于出现 3 级或 4 级输液反应的患者，应考虑停用苯达莫司汀。在苯达莫司汀治疗慢性淋巴细胞白血病的 3 期研究中，出现 3 级或更严重过敏反应的患者通常不再接受该药物治疗。
有关苯达莫司汀警告（共 15 条）的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
输注后1小时内未检测到QTc间期平均变化超过20毫秒。

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苯达莫司汀（Treanda，利博莫司汀）是一种嘌呤类似物/烷化剂混合细胞毒性药物，对非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌和小细胞肺癌具有临床活性[1]。
在结构上，苯达莫司汀包含一个2-氯乙胺烷基化基团（与环磷酰胺和苯丁酸氮芥等氮芥类药物共有）、一个苯并咪唑环（苯达莫司汀特有，旨在提供抗代谢特性）和一个丁酸侧链（与苯丁酸氮芥共有）[1]。
苯并咪唑环可能有助于苯达莫司汀具有独特的抗肿瘤活性，使其区别于传统的2-氯乙胺烷化剂[1]。苯达莫司汀引起的DNA单链和双链断裂比环磷酰胺、顺铂或卡莫司汀引起的断裂更广泛、更持久[1]。临床前和临床研究表明，苯达莫司汀对传统烷化剂耐药的癌细胞也具有活性[1]。该研究得出结论，苯达莫司汀具有区别于其他烷化剂的机制特征，包括更强的p53依赖性细胞凋亡激活、抑制有丝分裂检查点导致有丝分裂灾难，以及激活碱基切除修复途径而非烷基转移酶机制[1]。

C16H21N3O2CL2

358.26284

357.101

16506-27-7

Bendamustine hydrochloride;3543-75-7;Bendamustine-d4;Bendamustine-d8;1134803-33-0

65628

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

585.2±50.0 °C at 760 mmHg

307.7±30.1 °C

0.0±1.7 mmHg at 25°C

1.599

2.9

58.4

1

4

9

23

380

0

CN1C2=C(C=C(C=C2)N(CCCl)CCCl)N=C1CCCC(=O)O

YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C16H21Cl2N3O2/c1-20-14-6-5-12(21(9-7-17)10-8-18)11-13(14)19-15(20)3-2-4-16(22)23/h5-6,11H,2-4,7-10H2,1H3,(H,22,23)

4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid

Bendamustine free base; SDX 105; SDX-105; SDX105; Bendamustina; DD6304600; Bendamustinum; Ribomustin. Brand name: Treanda;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~279.13 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。