Dactolisib (BEZ235, NVP-BEZ 235)

别名: BEZ 235; BEZ235; BEZ-235; Dactolisib; NVPBEZ235; NVP-BEZ 235; NVP-BEZ-235; NVP-BEZ235 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈; BEZ235(NVP-BEZ235) ; 苯乙氰, 4-[2,3-二氢-3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-.alpha.,.alpha.-二甲基-;N-乙基咪唑
目录号: V0101 纯度: ≥98%
Dactolisib(以前也称为 NVP-BEZ235;BEZ235;BEZ-235)是一种新型、有效的双重 ATP 竞争性 PI3K(磷脂酰肌醇 3-激酶)和 mTOR p110α/γ/δ/β 和 mTOR(p70S6K) 抑制剂具有抗癌活性。
Dactolisib (BEZ235, NVP-BEZ 235) CAS号: 915019-65-7
产品类别: PI3K
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
50mg
100mg
250mg
500mg
1g
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纯度: ≥98%

产品描述
Dactolisib(以前也称为 NVP-BEZ235;BEZ235;BEZ-235)是一种新型、有效的双重 ATP 竞争性 PI3K(磷脂酰肌醇 3-激酶)和 mTOR 抑制剂,针对 p110α/γ/δ/β 和 mTOR( p70S6K) 抗癌活性。在无细胞测定中,它的 IC50 值为 4 nM、5 nM、7 nM、75 nM 和 6 nM,抑制 p110/// 和 mTOR(p70S6K) 的 mTOR。第一个进入临床试验的PI3K抑制剂是dactolisib(2006年推出),它对无功能垂体腺瘤表现出强大的抗肿瘤功效。它在 3T3TopBP1-ER 细胞中的 IC50 值为 21 nM,并且它抑制 ATR。 BEZ235 具有潜在抗肿瘤活性的体外和体内证据。无论 PI3K 通路突变状态如何,它都能阻止多种癌细胞系的生长。它在异种移植小鼠模型中表现出抗肿瘤活性并阻断 PI3K 信号传导。一项联合研究表明,替莫唑胺的有效性有所提高。
生物活性&实验参考方法
靶点
p110α (IC50 = 4 nM); p110α-H1047R (IC50 = 4.6 nM); p110α-E545K (IC50 = 5.7 nM); p110γ (IC50 = 5 nM); p110δ (IC50 = 7 nM); p110β (IC50 = 75 nM); mTOR (IC50 = 20.7 nM); mTORC1; mTORC2; Autophagy
体外研究 (In Vitro)
Dactolisib (BEZ235) 以 ATP 竞争方式有效抑制 PI3K。 250 nM 剂量的 dactolisib (BEZ235) 显着降低了 p70S6K(一种 mTOR 激活激酶)的磷酸化水平。由于 mTOR 的激酶结构域与 IA 类 PI3K 的激酶结构域高度相似,Dactolisib (BEZ235) 也会导致 S235/S236P-RPS6 水平降低,IC50 为 6.5 nM。生化 mTOR K-LISA 测定(IC50,20.7 nM)用于证明 Dactolisib (BEZ235) 的抗 mTOR 活性[1]。 Dactolisib (BEZ235) 对 HCT116、DLD-1 和 SW480 细胞系的 IC50 分别为 14.36.4、9.01.5 和 12.01.6 nM[2]。
体内研究 (In Vivo)
在散发性 PIK3CA 野生型 CRC 的 GEM 模型中,Dactolisib (BEZ235)(45 mg/kg,口服)治疗可诱导结肠肿瘤消退[2]。 Dactolisib (BEZ235) 以 45 mg/kg 的剂量口服给 MENX 大鼠(每组 n=2),1 或 6 小时后处死动物。与用 PEG 治疗的大鼠相比,P-AKT 和 P-S6 的免疫染色显示,在 Dactolisib (BEZ235) 给药 6 小时后,这两种蛋白(尤其是 P-S6)显着减少。 Dactolisib (BEZ235) 治疗的大鼠的垂体腺瘤的蛋白质组谱与治疗后 6 小时安慰剂治疗的大鼠的肿瘤显着不同[3]。
酶活实验
PI3Kα、β 和 δ​蛋白由 p85 的 iSH2 结构域与完整蛋白 p110 融合组成,但同样缺少最后 20 个氨基酸。生成删除了前 144 个氨基酸的全长 PI3K 蛋白。为了便于纯化,每个构建体在克隆到 pBlue-Bac4.5 或 pVL1393 质粒(具体取决于所研究的亚型)之前,先与 COOH 末端 His 标签融合。然后,使用供应商建议的技术来生产适当的重组杆状病毒和蛋白质,将各种载体与 BaculoGold WT 基因组 DNA 共转染。 Kinase-Glo 测定用于评估 BEZ235 抑制 PI3K 的能力。 384 孔黑色板用于激酶反应。然后将 PI3K 蛋白(分别为 10、25、10 和 150 nM 的 p110、p110、p110 和 p110)添加到每个孔中,然后在每个孔中加载 50 L 测试项目(在 90% DMSO 中)和 5 L 含有 10 g/mL PI 底物(L-磷脂酰肌醇;Avanti Polar Lipids)的反应缓冲液。添加在反应缓冲液中制备的 5 L 1 M ATP 以开始反应,然后孵育 60(对于 p110、p110 和 p110)或 120(对于 p110)分钟。添加 10 L Kinase-Glo 缓冲液结束反应。然后使用 Synergy 2 读数器检查板的发光情况。 384 孔黑色板用于激酶反应。然后将 PI3K 蛋白(分别为 10、25、10 和 150 nM 的 p110α、p110β、p110δ 和 p110γ)添加到每个孔中,然后在每个孔中加载 50 μL 测试项目(在 90% DMSO 中)和 5 μL 反应缓冲液含有 10 μg/mL PI 底物(L-磷脂酰肌醇;Avanti Polar Lipids)。添加在反应缓冲液中制备的 5 μL 1 μM ATP 以开始反应,然后孵育 60 分钟(对于 p110α、p110β 和 p110δ)或 120 分钟(对于 p110γ)。添加 10 μL Kinase-Glo 缓冲液结束反应。然后使用 Synergy 2 读数器检查板的发光情况。
细胞实验
人 CRC 细胞系 HCT116(PIK3CA 突变体;激酶结构域位于 H1047R)、DLD-1(PIK3CA 突变体;螺旋结构域位于 E545K)和 SW480(PIK3CA 野生型)和同基因 DLD-1 PIK3CA 突变体以及野生型类型细胞维持在含有 10% FBS 和 1 × 青霉素/链霉素的 DMEM 中。为了考虑不同的生长动力学,细胞以不同的初始密度铺板(HCT116:3 103 细胞/孔,DLD-1:5.5 103 细胞/孔,SW480:4.5 103 细胞/孔,DLD-1 PIK3CA 突变体:7 103 细胞/孔,和DLD-1 PIK3CA野生型:9 103个细胞/孔)。 16小时后,将BEZ235以逐渐增加的浓度添加到细胞中,并且每24小时更换一次含有该药物的生长培养基。根据制造商的建议,使用比色 MTS 检测 CellTiter 96® AQueous One Solution 细胞增殖检测在药物治疗开始后 48 小时和初次接种后 16 小时测量细胞活力。将药物处理后的细胞活力与生长 48 小时的未处理细胞进行比较。在进行蛋白质印迹分析之前,将细胞在不使用 BEZ235 或使用最大抑制剂量 (500 nM) 的情况下进行 2、6、24 或 48 小时。
动物实验
Mice: An oral gavage of 45 mg/kg of BEZ235 in 10% 1-methyl-2-pyrrolidone/90% PEG 300 is administered daily for 28 days to tumor-bearing Apc CKO mice or a control vehicle alone (n = 8) for treatment. Based on evidence from the literature, the recommended dose of BEZ235 is 40–50 mg/kg body weight, which has been shown to be safe and effective in treating murine tumor models. Tumor-bearing mice are sacrificed one hour after the last dose of the drug, in accordance with pharmacokinetic studies showing that the tissue concentration of NVP-BEZ235 reaches its peak one hour after administration. Utilizing calipers to measure the width, length, and height of the colonic tumor, tumors are harvested for immunohistochemistry and western blot analysis.
Rats: MENX-affected rats used. In MENX rats, BEZ235 is tested at doses of 20, 30, and 45 mg/kg. The dose of 20 mg/kg is used for further studies because the two higher doses result in a weight loss of greater than 10% after 10 days of treatment. For MRI studies, BEZ235 (20 mg/kg) or a placebo (PEG) are given orally once daily to MENX-affected rats aged 7 to 8 months who have sizeable adenomas but are otherwise healthy.
参考文献

[1]. Identification and characterization of NVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity. Mol Cancer Ther, 2008, 7(7), 1851-1863.

[2]. The dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235 induces tumor regression in a genetically engineered mouse model of PIK3CA wild-type colorectal cancer. PLoS One, 2011, 6(9), e25132.

[3]. Targeting PI3K/mTOR Signaling Displays Potent Antitumor Efficacy against Nonfunctioning Pituitary Adenomas. Clin Cancer Res. 2015 Jul 15;21(14):3204-15.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C30H23N5O
分子量
469.5365
精确质量
469.19026
元素分析
C, 76.74; H, 4.94; N, 14.92; O, 3.41
CAS号
915019-65-7
外观&性状
Solid powder
SMILES
CC(C1=CC=C(N(C2=C3C=NC4=CC=C(C5=CC6=CC=CC=C6N=C5)C=C24)C(N3C)=O)C=C1)(C)C#N
InChi Key
JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C30H23N5O/c1-30(2,18-31)22-9-11-23(12-10-22)35-28-24-15-19(21-14-20-6-4-5-7-25(20)32-16-21)8-13-26(24)33-17-27(28)34(3)29(35)36/h4-17H,1-3H3
化学名
2-Methyl-2-[4-[3-methyl-2-oxo-8-(quinolin-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]phenyl]propionitrile.
别名
BEZ 235; BEZ235; BEZ-235; Dactolisib; NVPBEZ235; NVP-BEZ 235; NVP-BEZ-235; NVP-BEZ235
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外)
DMSO: ~0.01 mg/mL (0.02 mM)
Water: <1 mg/mL (slightly soluble or insoluble)
DMF: 18 mg/mL warming (38.33 mM)
溶解度 (体内)
NMP+polyethylene glycol 300 (10/90, v/v): 30mg/mL 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 50% PEG300 → 5% Tween-80 → 35% ddH2O;假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄 清 DMSO 储备液加到 500 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入350 μL ddH2O定容至 1 mL);
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1297 mL 10.6487 mL 21.2974 mL
5 mM 0.4259 mL 2.1297 mL 4.2595 mL
10 mM 0.2130 mL 1.0649 mL 2.1297 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Status Interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03373903 Active
Recruiting
Drug: BEZ235
Drug: BEZ235 plus everolimus (RAD001)
Respiratory Tract Infections Restorbio Inc. November 15, 2017 Phase 2
NCT04584710 Active
Recruiting
Drug: RTB101
Drug: Placebo
Covid19 Restorbio Inc. October 13, 2020 Phase 2
生物数据图片

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    Effect of the dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235 in vivo.


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    Expression ofDEFB1in human NFPAs and immortalized gonadotroph cells.2015 Jul 15;21(14):3204-15.


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