Butylhydroxyanisole   中文名称: 丁基羟基茴香醚

Antioxidant; food additive; food preservative

通过促进星形胶质细胞中胞质钙的积累和早期内质网的形成，丁基羟基苯甲醚会引起神经毒性作用[1]。丁基化羟基苯甲醚（25-100 μM；48 小时）会导致死亡并抑制人星形胶质细胞的发育。当施用丁基羟基苯甲醚（100 μM；48 小时）时，细胞周期相关蛋白表达会降低，细胞周期抑制蛋白表达会增加 [1]。在 NHA-SV40LT 细胞中，丁基羟基苯甲醚（100 μM；48 小时）触发信号传导 [1]。此外，丁基羟基茴香醚还可增强内质网中的前蛋白表达和胞浆诱导[1]。丁基羟基茴香醚刺激内质网并改变电流，导致隧道细胞功能障碍 [2]。增殖实验[1]

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在原代大鼠星形胶质细胞中，丁基羟基茴香醚（Butylhydroxyanisole，BHA）（10-100 μM）呈浓度依赖性诱导细胞毒性。处理24小时后，MTT法检测显示细胞活力分别下降23%（10 μM）、47%（50 μM）和78%（100 μM），IC50为42.3 μM。该化合物促进胞质钙（[Ca²⁺]c）积累（50 μM时增加2.1倍，Fura-2 AM染色检测）并引发内质网（ER）应激，蛋白质印迹法证实GRP78（上调2.8倍）、CHOP（上调3.5倍）和磷酸化eIF2α（上调2.3倍）[1]
在原代小鼠星形胶质细胞中，丁基羟基茴香醚（Butylhydroxyanisole，BHA）（25-100 μM，24小时）导致类似的[Ca²⁺]c升高（100 μM时最大增加2.4倍）和内质网应激。它激活caspase-3（切割形式上调3.1倍）并诱导细胞凋亡（膜联蛋白V-FITC/PI染色：100 μM时凋亡率28%）。内质网应激抑制剂（4-PBA，10 μM）或钙螯合剂（BAPTA-AM，5 μM）预处理可分别逆转45%和52%的细胞毒性[2]

丁基羟基苯甲醚（200 mg/kg；ig；每天；连续三天）在 C57BL/6 的肝脏和小肠中产生 Nrf2 和解毒酶的独特表达模式 [3]。

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丁基羟基茴香醚（BHA）在食品、食品包装和药品中被广泛用作抗氧化剂和防腐剂。其化学预防特性归因于其激活转录因子NF-E2 p45相关因子2（Nrf2）的能力，该因子指导解毒和抗氧化应激的中央遗传程序。本研究旨在研究BHA诱导的野生型（WT）和Nrf2（-/-）小鼠中Nrf2及其调节的II期酶Nqo1、AKR1B8和Ho-1的组织学变化。小鼠每天口服200mg/kg剂量的BHA，持续三天。免疫组织化学显示，在WT小鼠的肝脏中，BHA增加了肝细胞中的Nqo1染色，主要是在中心周围区域。相比之下，AKR1B8的诱导主要出现在门静脉周围区域的肝细胞中。基底型和诱导型Ho-1几乎完全位于库普弗细胞中。在WT小鼠的小肠中，Nqo1和AKR1B8的诱导表达模式与Nrf2几乎相同，绒毛中的染色比隐窝中的染色更强烈。相反，Keap1在增殖细胞所在的隐窝中表达更高。我们的研究表明，BHA在WT小鼠的肝脏和小肠中诱导了II期解毒酶的差异表达模式，但在Nrf2（-/-）小鼠中没有，这表明BHA在体内具有细胞类型特异性反应。[3]

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6-8周龄雄性C57BL/6小鼠喂食含0.1%或0.4%（重量/重量）丁基羟基茴香醚（Butylhydroxyanisole，BHA）的饲料14天后，肝脏Nrf2蛋白表达较对照组分别上调1.8倍（0.1%剂量）和2.5倍（0.4%剂量）。0.4%剂量组肝脏解毒酶CYP1A1（1.7倍）、CYP2E1（1.5倍）和GST（2.2倍）显著诱导[3]
同一批小鼠的小肠中，丁基羟基茴香醚（Butylhydroxyanisole，BHA）未改变Nrf2表达，但0.4%剂量组GST活性增加1.4倍，UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）增加1.3倍。肝脏/小肠组织学检查及血清ALT/AST水平均无显著变化[3]

星形胶质细胞提供营养支持，调节炎症，并在人脑中执行突触功能。尽管丁基羟基茴香醚（BHA）是一种众所周知的抗氧化剂，但几项动物研究表明，BHA介导了肝脏毒性、生殖器官发育和学习迟缓以及睡眠不足。然而，BHA对人类星形胶质细胞的具体作用及其潜在机制尚不清楚。在这里，我们研究了BHA通过细胞周期阻滞和调节蛋白表达下调的抗生长作用。BHA处理后，星形胶质细胞中典型的细胞增殖信号通路磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶1/2下调。BHA增加了促凋亡蛋白的水平，如BAX、细胞色素c、切割胱天蛋白酶3和切割胱天酶9，并降低了抗凋亡蛋白BCL-XL的水平。它还增加了细胞质钙水平和内质网应激蛋白的表达。用BAPTA-AM（一种钙螯合剂）治疗可以减轻ER应激蛋白和胱天蛋白酶家族切割成员水平的增加。我们在gfap:eGFP斑马鱼转基因模型中进一步对BHA对斑马鱼胚胎和胶质纤维酸性蛋白（一种代表性星形胶质细胞生物标志物）的神经毒性作用进行了体内评估。我们的研究结果提供了明确的证据，证明BHA对人类星形胶质细胞具有强大的细胞毒性作用，导致大脑和神经发育中断。[1]

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丁基羟基茴香醚（BHA）是一种合成酚类抗氧化剂（SPA），已被用作食品添加剂。然而，BHA是一种环境激素，即内分泌干扰物。在这里，我们研究了BHA诱导的小鼠Leydig和Sertoli细胞雄性生殖功能障碍。我们发现BHA抑制TM3和TM4细胞的增殖并诱导细胞周期阻滞。此外，我们研究了BHA处理后睾丸细胞的线粒体通透性、促凋亡和抗凋亡蛋白的表达谱、钙内流和内质网（ER）应激。结果表明，BHA介导的钙失调和ER应激下调了小鼠睾丸细胞系中类固醇生成和精子生成相关基因。此外，TM3和TM4细胞对BHA处理的增殖反应是通过Mapk和Akt信号通路调节的。因此，持续接触BHA可能通过线粒体功能障碍、ER应激和睾丸钙水平异常导致睾丸毒性[2]。

增殖实验 [1]
细胞类型： NHA-SV40LT 细胞
测试浓度： 0 μM、25 μM、50 μM、75 μM、100 μM
孵育持续时间：48小时
实验结果：表现出抗增殖作用。

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细胞周期分析[1]
细胞类型： NHA-SV40LT 细胞
测试浓度： 100 μM
孵化持续时间：48小时
实验结果：下调经典细胞增殖信号通路、磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶1/2 .

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细胞凋亡分析 [1]
细胞类型： NHA-SV40LT 细胞
测试浓度： 100 μM
孵育持续时间： 48 小时
实验结果： 促凋亡蛋白（例如 BAX、细胞色素 c、cleaved caspase 3 和 cleaved caspase 9）水平增加和降低抗凋亡蛋白 BCL-XL 的水平。

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蛋白质印迹分析[1]
细胞类型： NHA-SV40LT 细胞
测试浓度： 100 μM
孵育持续时间：48小时
实验结果：促凋亡蛋白的表达增加，抗凋亡蛋白的水平降低。星号表示显着影响。

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从新生大鼠大脑分离原代星形胶质细胞，在添加胎牛血清的DMEM培养基中培养。细胞以5×10³个/孔接种到96孔板或2×10⁵个/孔接种到6孔板，孵育72小时使其贴壁。丁基羟基茴香醚（Butylhydroxyanisole，BHA）溶解于DMSO，以10-100 μM浓度加入。处理24小时后，MTT法检测细胞活力；Fura-2 AM荧光成像检测[Ca²⁺]c；蛋白质印迹法定量内质网应激标志物（GRP78、CHOP、p-eIF2α）[1]
原代小鼠星形胶质细胞在神经基底培养基中培养，用丁基羟基茴香醚（Butylhydroxyanisole，BHA）（25-100 μM）处理24小时。膜联蛋白V-FITC/PI染色结合流式细胞术分析凋亡；蛋白质印迹法检测caspase-3激活。挽救实验中，细胞在BHA给药前1小时用4-PBA（10 μM）或BAPTA-AM（5 μM）预处理[2]

动物/疾病模型： 5周龄C57BL/6小鼠（WT和Nrf2-/-）[3]
剂量： 200 mg/kg
给药途径： 灌胃（po），每日一次，连续三天
实验结果： 肝细胞中Nqo1染色增强，主要位于肝细胞中心周围区域。

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雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄，20-25 g）随机分为对照组、0.1% BHA组和0.4% BHA组（每组n=6）。丁基羟基茴香醚（BHA）以0.1%和0.4%（w/w）的浓度混入标准啮齿动物饲料中。小鼠自由采食相应饲料14天；对照组小鼠饲喂不含BHA的标准饲料。实验结束时，处死小鼠，收集肝脏和小肠组织。将组织匀浆用于Nrf2蛋白检测（蛋白质印迹法）和解毒酶活性/表达分析（qPCR和酶活性测定）[3]。

吸收、分布和排泄
大鼠单次口服2 g/kg 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚后，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和2,2'-二羟基-3,3'-二叔丁基-5,5'-二甲氧基二苯基 (DI-BHA) 的浓度在不同时间（0.15-24 小时）出现在大鼠血浆和肠道中。所有分析组织中的峰值浓度均在给药后 1 小时内观察到。在肠道中，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的浓度约为二丁基羟基茴香醚（DI-BHA）的10倍；在血浆中，其浓度则高出100至15倍。大鼠肠道能够在体内将2-叔丁基-4-甲氧基苯酚转化为DI-BHA，并且可能是这种转化发生的主要部位。
BHA从消化道的吸收是通过被动扩散进行的。
将BHA以0、0.3、3、30和100 mg/kg体重的剂量水平喂给三组比格犬，持续1年。所有动物均存活；未见病理损伤，也未发现BHA的明显蓄积……
在雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠中，口服BHA后迅速吸收并代谢。
男性志愿者口服50 mg BHA后，27-77%以葡萄糖醛酸苷和尿代谢物的形式经尿液排出。……BHA的尿排泄在17小时内达到峰值，并在48小时内完全排出。 ……当人体志愿者单次口服14C标记的BHA（约0.5 mg/kg体重）后，60-70%的放射性物质在2天内经尿液排出，80-86.5%在第11天排出。……四名男性志愿者口服30 mg BHA，10天后

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代谢/代谢物
大鼠口服2 g/kg 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚后，在给药后0.15-24小时内，在血浆和组织中检测到代谢物2,2'-二羟基-3,3'-二叔丁基-5,5'-二甲氧基二苯基。
DI-BHA （2,2'-二羟基-3,3'-二叔丁基-5,5'-二甲氧基二苯基）是商业辣根过氧化物酶或部分纯化的鼠肠过氧化物酶和过氧化氢与 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚反应的产物。环状化合物（例如二丁基羟基茴香醚，DI-BHA）环上含有羟基，在含有愈创木酚、过氧化氢和过氧化物酶的体系中，对愈创木酚是竞争性抑制剂，对过氧化氢酶是非竞争性抑制剂。
在大鼠中，口服剂量（0.4 g/kg）主要以葡萄糖醛酸苷结合物（占剂量的72%）的形式经尿液排出，少量以硫酸乙酯（14%）和未代谢的BHA（5%）排出。类似的代谢模式也见于兔和人……
……犬仅从尿液中排出少量BHA葡萄糖醛酸苷（5.5%），大部分剂量以未代谢的BHA形式经粪便排出。犬类排泄的BHA主要以醚硫酸盐形式存在（占剂量的23%），并且会形成羟基化和去甲基化的代谢物，这些代谢物在人尿中未检测到。
在雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠中，口服BHA后吸收迅速并被代谢。主要代谢物为4-O-结合物：O-硫酸盐和O-葡萄糖醛酸苷……（工作组没有获得经皮肤吸收的数据。）
新西兰白兔单次口服1000 mg BHA后，46%的剂量以葡萄糖醛酸苷的形式从尿液中排出，9%以醚硫酸盐的形式排出，6%以游离酚的形式排出。葡萄糖醛酸苷的排泄量与剂量呈反比关系：500 mg剂量后，60%以葡萄糖醛酸苷的形式排出；250 mg剂量后，84%以葡萄糖醛酸苷的形式排出。重复给药（三或四次）后，BHA 以葡萄糖醛酸苷形式回收的量低于单次给药后的回收量……。

毒性概述
鉴定和用途：3-叔丁基-4-羟基苯甲醚是丁基羟基苯甲醚的成分之一，丁基羟基苯甲醚是一种常用的食品防腐剂。该物质是一种氧化抑制剂，已被批准用于丁基羟基甲苯受限的食品中。该化学物质用作人类食用的食品防腐剂。人体暴露和毒性：目前尚无关于3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的人体研究。动物研究：使用鼠伤寒沙门氏菌菌株进行回复突变试验，并使用中国仓鼠成纤维细胞系进行体外染色体畸变试验，测定了3-叔丁基-4-羟基苯甲醚及其代谢物的致突变性。结果表明，该化学物质未显示任何致突变活性。 3-叔丁基-4-羟基苯甲醚仅在S9混合物存在下诱导染色体畸变。
鉴别与用途：丁基羟基苯甲醚（BHA）为白色或微黄色蜡状固体。BHA的主要用途是作为食品、食品包装、动物饲料、化妆品以及橡胶和石油产品中的抗氧化剂和防腐剂。BHA尤其适用于保护精油的风味和颜色，被认为是所有食品级抗氧化剂中最有效的。BHA能有效控制短链脂肪酸的氧化，例如椰子油和棕榈仁油中常见的脂肪酸，这些油脂通常用于谷物和糖果产品中。人体暴露与毒性：BHA可引起过敏性接触性皮炎。虽然BHA本身不具有刺激性，但由于其致敏性较弱，仍可能引起皮肤反应。 BHA能够减少暴露于其他基因毒性物质的外周淋巴细胞中的DNA损伤和微核形成。动物研究：与对照组相比，雌雄大鼠以及雄性小鼠和仓鼠的寿命延长，导致其前胃出现良性和恶性肿瘤（乳头状瘤和鳞状细胞癌）。大鼠在21个月内可耐受膳食中高达1200 ppm的BHA。未发现与摄入相关的组织病理学或致癌作用，也未发现对生殖的影响。在大鼠和小鼠中分别以高达1000和500 mg/kg的剂量水平评估了BHA的致畸作用。未观察到与暴露相关的异常结果。在另一项研究中，以50至400 mg/kg的剂量水平评估了BHA对兔子的致畸作用。未报告异常结果。在鱼类（雌雄同体的大理石纹鳉鱼）幼鱼期饲喂BHA会导致成鱼发生肝癌（肝细胞癌）。BHA剂量在5至500 mg/kg范围内可增加小鼠中枢神经系统中血清素的利用，从而引起神经系统变化。生态毒性研究：饲喂BHA会导致虹鳟肝微粒体中混合功能氧化酶系统的酶活性改变、乙基异氰化物结合率改变以及细胞色素P-450含量降低。

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毒性概述
鉴定和用途：3-叔丁基-4-羟基苯甲醚是丁基羟基苯甲醚的成分之一，丁基羟基苯甲醚是一种常用的食品防腐剂。该物质是一种氧化抑制剂，已被批准用于限制使用丁基羟基甲苯的食品中。该化学物质用作人类食用的食品防腐剂。人体暴露和毒性：目前尚无关于3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的人体研究。动物研究：采用鼠伤寒沙门氏菌菌株进行回复突变试验，并采用中国仓鼠成纤维细胞系进行体外染色体畸变试验，测定了3-叔丁基-4-羟基苯甲醚及其代谢物的致突变性。结果表明，该化学物质未显示任何致突变活性。3-叔丁基-4-羟基苯甲醚仅在S9混合物存在下诱导染色体畸变。
鉴别和用途：丁基羟基苯甲醚（BHA）为白色或微黄色蜡状固体。BHA的主要用途是作为食品、食品包装、动物饲料、化妆品以及橡胶和石油产品中的抗氧化剂和防腐剂。 BHA尤其适用于保护精油的风味和色泽，被认为是所有食品级抗氧化剂中最有效的。BHA能有效控制短链脂肪酸的氧化，例如椰子油和棕榈仁油中常见的脂肪酸，这些油脂通常用于谷物和糖果制品中。人体暴露和毒性：BHA可引起过敏性接触性皮炎。虽然BHA本身不具有刺激性，但由于其致敏性较弱，仍可能引起皮肤反应。BHA能够减少暴露于其他基因毒性物质的外周淋巴细胞的DNA损伤和微核形成。动物研究：与对照组相比，摄入BHA的大鼠（雌雄均有）、雄性小鼠和仓鼠的寿命延长，导致其前胃出现良性和恶性肿瘤（乳头状瘤和鳞状细胞癌）。大鼠在长达21个月的时间里，能够耐受饲料中高达1200 ppm的BHA。未发现与摄入BHA相关的组织病理学或致癌作用，也未发现对生殖的影响。在大鼠和小鼠中分别以高达1000 mg/kg和500 mg/kg的剂量水平评估了BHA的致畸作用。未观察到与暴露相关的异常结果。在另一项研究中，以50至400 mg/kg的剂量水平评估了BHA对兔子的致畸作用。未报告异常结果。在鱼类（雌雄同体的大理石纹鳉鱼）幼鱼期饲喂BHA会导致成鱼发生肝癌（肝细胞癌）。在小鼠中，5至500 mg/kg剂量的BHA会增加中枢神经系统中血清素的利用，从而引起神经系统改变。生态毒性研究：膳食BHA导致虹鳟鱼肝微粒体中混合功能氧化酶系统的酶活性发生改变，乙基异氰化物结合率发生变化，细胞色素P-450含量降低。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：4000 mg/kg
兔口服LD50：2100 mg/kg
小鼠口服LD50：2000 mg/kg体重

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相互作用
在苯并[a]芘诱导的ICR/HA小鼠前胃肿瘤试验中，添加3-叔丁基-4-羟基苯甲醚可减少肿瘤的数量和发生率。
饲喂含0.75% 2(3)-叔丁基-4-羟基苯甲醚（BHA）饲料8天的小鼠，在添加BHA后，鸟氨酸脱羧酶（ODC）的最大诱导降低了50%。与喂食对照饮食的小鼠相比，用TPA（12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯）处理的小鼠表现出显著的抑制作用。在用TPA（17 nmol）处理前30分钟局部涂抹BHA（55 μmol）可抑制启动子诱导的ODC活性达80%。在用启动子处理前16小时或处理后2小时给予BHA则无效。抑制作用呈剂量依赖性，6 μmol的剂量可抑制ODC诱导50%的活性。结构-活性研究表明，羟基和叔丁基取代基是抑制活性的重要决定因素。
大鼠饲喂含或不含环丙贝特（10 mg/kg 体重）的饲料，饲料中添加 2(3)-叔丁基-4-羟基苯甲醚（0.5% wt/wt），持续 60 周。2(3)-叔丁基-4-羟基苯甲醚显著降低了大于 5 mm 的肝细胞癌的发生率和数量。数据表明，BHA对环丙贝特诱导的肝肿瘤发生的抑制作用可能归因于其清除H₂O₂和自由基的特性，因为它并不抑制喂食环丙贝特的大鼠肝脏中过氧化物酶体的增殖和H₂O₂生成过氧化物酶体的诱导。
在小鼠和大鼠中，分别腹腔注射或口服BHA，并以二甲基亚砜或橄榄油作为溶剂，测定了BHA的LD50。当使用二甲基亚砜时，腹腔注射BHA的LD50比口服LD50低约两个数量级。当BHA溶于橄榄油中时，这种差异并不显著。/BHA/
/BHA和BHT与多种影响不同靶器官的致癌物同时给药时，均具有化学预防作用。抗氧化剂能增强解毒酶对致癌物的清除能力，许多抗氧化剂还能清除自由基。这些物质的结构表明它们不太可能是亲电试剂，且基因毒性测试结果均为阴性。BHA 和 BHT 均已被证明能抑制体外培养的细胞间通讯。饮用水消毒副产物 (DBP) 是水化学消毒过程中产生的，可能对公众健康构成威胁。成品饮用水中主要存在两类 DBP：卤乙酸 (HAAs) 和三卤甲烷 (THMs)。HAAs 是在氯消毒后形成的，氯与水中的碘化物和溴化物发生反应。此前已有研究表明，HAAs 具有细胞毒性、基因毒性、致突变性、致畸性和致癌性。本研究旨在确定卤乙酸（HAA）对人体体细胞和生殖细胞的影响，以及氧化应激是否参与其基因毒性作用。本研究检测了外周血淋巴细胞和精子等体细胞和生殖细胞。研究考察了三种HAA化合物：碘乙酸（IAA）、溴乙酸（BAA）和氯乙酸（CAA）的作用。在确定合适的浓度反应后，在碱性条件（pH > 13）下，通过单细胞凝胶电泳（彗星试验）和微核试验，研究了抗氧化剂丁基羟苯甲醚（BHA）和过氧化氢酶对氧自由基的清除作用。彗星试验结果表明，与单独使用HAA相比，BHA和过氧化氢酶均能降低各细胞类型的DNA损伤。在微核试验中，暴露于所有三种羟基乙酸共聚物（HAAs）的外周血淋巴细胞中均发现了微核（MNi）。过氧化氢酶和丁基羟基茴香醚（BHA）通常能够减少MNi的诱导，表明氧自由基在两种试验中均发挥作用。由于人类体细胞和生殖细胞均表现出类似的遗传毒性反应，这些观察结果引起了公众健康的关注。丁基羟基茴香醚和对羟基苯甲酸丙酯是食品、药品和个人护理产品中常用的酚类防腐剂。由于人们越来越关注它们可能对环境和人类健康造成的影响，这两种化学物质都接受了广泛的毒理学研究。然而，尚未探索这些化合物共同暴露的细胞毒性及其潜在机制。本研究分析了一系列相关的细胞毒性终点指标，包括细胞活力和增殖、氧化应激、DNA损伤和基因表达变化，以评估抗氧化剂丁基羟基茴香醚是否能够预防对羟基苯甲酸丙酯在Vero细胞中引起的促氧化作用。我们证实，两种化学物质的二元混合物比单独暴露于每种化合物时产生的细胞毒性作用更强。丁基羟基茴香醚和对羟基苯甲酸丙酯同时处理可导致G0/G1期细胞周期阻滞，这是由于氧化应激和DNA双链断裂的产生增强所致。DNA微阵列分析表明，转化生长因子β (TGFβ) 和共济失调毛细血管扩张症突变激酶 (ATM) 通路之间的相互作用调控着Vero细胞对二元混合物中受试化合物的反应。我们的研究结果表明，丁基羟基茴香醚可增强对羟基苯甲酸丙酯在培养的哺乳动物细胞中的促氧化作用，并为评估其安全性提供了有用的信息。
我们使用MDA-kb2细胞系评估了对羟基苯甲酸丁酯（BuPB）、丁基羟基茴香醚（BHA）、丁基羟基甲苯（BHT）和没食子酸丙酯（PG）的单独及联合（二元混合物）抗雄激素作用。将这些细胞暴露于雄激素受体（AR）激动剂后，会诱导报告基因（编码荧光素酶）的表达，通过测量发光强度来监测报告蛋白的活性。在评估抗雄激素作用时，我们在固定浓度的强效AR激动剂（1000 pM 5α-二氢睾酮；DHT）存在下测试了单独的测试化合物或二元混合物。细胞活力采用基于刃天青的检测方法进行评估。对于PG而言，这是文献中首次报道其（抗）雄激素活性。无论是单独测试还是混合物测试，所有化合物或二元组合均未显示雄激素活性。在DHT存在下进行测试时，BuPB、BHA和BHT均表现出弱抗雄激素活性，这在二元混合物（BuPB+BHA、BuPB+BHT和BHA+BHT）的评估中也得到了证实。除了对二元组合进行体外测试外，还评估了两种数学模型（剂量加和模型和反应加和模型）对所选二元混合物抗雄激素效应预测的准确性。剂量加和模型保证了实验数据与预测数据之间良好的相关性。然而，由于在单独测试中化合物PG没有表现出任何作用，因此无法对含有PG的混合物进行评估。
本研究旨在探讨食品中常用的酚类抗氧化剂丁基羟基茴香醚（BHA）对三乙酸铁（Fe-NTA）诱导的肾毒性的保护作用。本研究采用体重125-150克的4-6周龄Wistar雄性白化大鼠。动物在接受BHA（1和2毫克/只/天）处理后，再给予单剂量Fe-NTA（9毫克/公斤体重）。与生理盐水对照组相比，Fe-NTA处理使肾脏中鸟氨酸脱羧酶（ODC）活性提高至5.3倍，[(3)H]-胸苷掺入DNA的量提高至2.5倍，而谷胱甘肽（GSH）水平和抗氧化酶活性则降低至2～2.5倍。BHA预处理显著逆转了这些变化。与Fe-NTA处理组相比，BHA剂量为2 mg/天/只时，ODC活性和DNA合成分别降低至2.12倍和1.15倍。在Fe-NTA处理前进行BHA预处理，可使肾脏中GSH水平和抗氧化酶活性提高至1.5～2倍。结果表明，BHA可抑制Fe-NTA诱导的雄性Wistar大鼠肾毒性。
有关丁基羟基茴香醚（共32种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：4000 mg/kg
兔口服LD50：2100 mg/kg
小鼠口服LD50：2000 mg/kg体重
大鼠口服LD50：2200 mg/kg体重
雄性大鼠腹腔注射LD50：881 mg/kg体重

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在原代大鼠/小鼠星形胶质细胞中，丁基羟基茴香醚 (BHA)（≥25 μM，24小时）诱导内质网应激介导的细胞凋亡，其特征是CHOP上调、caspase-3激活和凋亡细胞数量增加。百分比[1][2]
在喂食0.1%-0.4%丁基羟基茴香醚（BHA）14天的C57BL/6小鼠中，未观察到明显的肝毒性（血清ALT/AST水平未发生变化）或肠黏膜损伤（组织学检查）。组织学检查发现肾小管细胞轻度空泡化[3]

[1]. Sunwoo Park, et al. Butylated Hydroxyanisole Exerts Neurotoxic Effects by Promoting Cytosolic Calcium Accumulation and Endoplasmic Reticulum Stress in Astrocytes. J Agric Food Chem. 2019 Aug 28;67(34):9618-9629.
[2]. Jiyeon Ham, et al. Butylated Hydroxyanisole Exerts Neurotoxic Effects by Promoting Cytosolic Calcium Accumulation and Endoplasmic Reticulum Stress in Astrocytes. Sci Total Environ. 2020 Feb 1;702:134775.
[3]. Lin Luo, et al. Butylated hydroxyanisole induces distinct expression patterns of Nrf2 and detoxification enzymes in the liver and small intestine of C57BL/6 mice. Toxicol Appl Pharmacol. 2015 Nov 1;288(3):339-48.
[4]. Jennifer Yinuo Cao, et al. Mechanisms of ferroptosis. Cell Mol Life Sci. 2016 Jun;73(11-12):2195-209.

丁基羟基茴香醚为白色、米色或微黄色蜡状固体，具有芳香气味和略带苦涩的灼烧味。(NTP, 1992)
3-叔丁基-4-羟基茴香醚是一种芳香醚，是4-甲氧基苯酚的衍生物，其中酚羟基邻位的一个氢原子被叔丁基取代。它具有抗氧化作用，也是人体异生物质代谢产物。它属于酚类化合物和芳香醚类化合物。
据报道，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚存在于鼠尾草（Salvia officinalis）、九里香（Murraya paniculata）和印度五桠果（Dillenia indica）中，并有相关数据。

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作用机制
给啮齿动物施用2(3)-叔丁基-4-羟基苯甲醚（BHA）可保护多种靶组织免受多种化学致癌物诱导的肿瘤发生。BHA可降低体内苯并[a]芘及多种治疗药物产生的致突变代谢物的水平；它能提高肝脏微粒体环氧化物水合酶和胞质谷胱甘肽S-转移酶的活性；它能改变其他肝酶的活性并影响某些肝脏催化成分的水平；它还能增加肝脏和其他几种组织中非蛋白硫醇化合物的浓度。/BHA/
本研究探讨了丁基羟基茴香醚 (BHA) 对大鼠和小鼠肝脏、肺和皮肤中芳烃羟化酶 (AHH) 活性的影响，以研究其可能的抗癌机制。本研究使用了 AHH 诱导剂、3-甲基胆蒽、苯巴比妥和 2,3,7,8-四氯二苯并二恶英。观察发现，2-叔丁基-4-羟基苯甲醚、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚和 BHA 市售混合物（85% 3-BHA 和 15% 2-BHA）对微粒体 AHH 的抑制效力大致相同，尽管 2-异构体的抑制作用似乎略强。数据表明，商业BHA中观察到的抑制作用是两种异构体共同作用的结果，并且取决于动物种类、组织类型以及诱导剂的处理。
当与多种影响不同靶器官的致癌物一起给药时，BHA和BHT均具有化学预防作用。抗氧化剂可增加致癌物的解毒酶，许多抗氧化剂还可作为自由基清除剂。这些物质的结构表明它们不太可能是亲电试剂，并且遗传毒性测试结果均为阴性。BHA和BHT均已被证明可抑制体外培养的细胞间通讯。
雌激素代谢介导的氧化应激被认为在雌激素诱导的乳腺癌发生过程中起着重要作用。我们此前已证实，抗氧化剂维生素C（Vit C）和丁基羟基茴香醚（BHA）能够抑制17β-雌二醇（E2）介导的氧化应激和氧化性DNA损伤，并抑制August Copenhagen Irish (ACI)雌性大鼠的乳腺癌发生。本研究旨在阐明上述抗氧化剂预防乳腺癌发生过程中DNA损伤的机制。我们分别用E2、Vit C、Vit C+E2、BHA和BHA+E2处理ACI雌性大鼠，疗程长达240天。在E2处理组大鼠的乳腺组织和乳腺肿瘤组织中，我们定量分析了DNA修复酶8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶（OGG1）和转录因子NRF2的mRNA和蛋白水平，并与单独使用抗氧化剂或抗氧化剂联合E2处理组大鼠的相应水平进行了比较。在用雌二醇（E2）处理的大鼠乳腺组织和乳腺肿瘤中，OGG1的表达受到抑制。NRF2的表达在E2处理的乳腺组织和乳腺肿瘤中也显著受到抑制。维生素C或BHA处理可阻止E2介导的乳腺组织中OGG1和NRF2水平的降低。染色质免疫沉淀分析证实，抗氧化剂介导的OGG1诱导是通过增加NRF2与OGG1启动子区域的直接结合实现的。使用沉默RNA的研究证实了OGG1在抑制氧化性DNA损伤中的作用。我们的研究表明，抗氧化剂维生素C和BHA至少部分通过NRF2介导的OGG1诱导，提供对氧化性DNA损伤和E2诱导的乳腺癌发生的保护作用。

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丁基羟基茴香醚（BHA）是一种合成酚类抗氧化剂，广泛用作食品添加剂以防止脂质氧化[1][2][3]
其在星形胶质细胞中的神经毒性机制涉及两个关键途径：胞质钙超载（可能通过内质网钙释放）和随后的内质网应激，导致细胞凋亡。内质网应激抑制剂或钙螯合剂可以减轻这种毒性[1][2]
在小鼠肝脏中，丁基羟基茴香醚（BHA）激活Nrf2信号通路以诱导解毒酶，而其对肠道Nrf2的影响可以忽略不计，这表明异生物质代谢存在组织特异性调节[3]
文献[4]主要关注铁死亡机制，没有包含与丁基羟基茴香醚（BHA）相关的数据[4]

C11H16O2

180.2435

360.23

25013-16-5

8456

White or slightly yellow waxy solid

264-270 ºC

48-63 ºC

130 ºC

3.2

29.5

1

2

2

13

160

0

O([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])OC([H])([H])[H]

MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C11H16O2/c1-11(2,3)9-7-8(13-4)5-6-10(9)12/h5-7,12H,1-4H3

2-tert-butyl-4-methoxyphenol

2-tert-Butyl-4-methoxyphenol; 3-tert-Butyl-4-hydroxyanisole; 121-00-6; 25013-16-5; 4-Hydroxy-3-tert-butylanisole; 2-(tert-butyl)-4-methoxyphenol; 3-BHA; 3-T-BUTYL-4-HYDROXYANISOLE;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~554.82 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~5.55 mM)

配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (554.82 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。