Cabozantinib malate (XL184)

别名: Cabozantinib malate; XL-184; BMS-907351; XL184; XL 184; BMS907351; BMS 907351; Cabozantinib S-malate. Brand name: Cometriq 苹果酸卡博替尼;卡博替尼苹果酸盐;苹果酸盐;N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺 (S)-苹果酸盐;卡博替尼;卡博替尼杂质;苹果酸卡博替尼(CABOZANTINIB S-MALATE);苹果酸卡博替尼(XL184);卡博替尼苹果酸盐 ​;Cabozantinib (S)-苹果酸盐
目录号: V0526 纯度: ≥98%
卡博替尼苹果酸盐(以前称为 XL-184 或 BMS-907351;商品名 Cometriq)是卡博替尼的苹果酸盐形式,卡博替尼是一种新型、有效、口服生物可利用的 VEGFR2 抑制剂,具有潜在的抗癌活性。
Cabozantinib malate (XL184) CAS号: 1140909-48-3
产品类别: VEGFR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
50mg
100mg
250mg
500mg
1g
2g
5g
Other Sizes

Other Forms of Cabozantinib malate (XL184):

  • Cabozantinib impurity 1
  • Cabozantinib impurity 7
  • Cabozantinib impurity 8
  • 3-Fluoro-desmethyl-cabozantinib
  • 3-Fluoro-desmethyl-cabozantinib-C3-O-C3-PEG-acid
  • 卡博替尼
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
卡博替尼苹果酸盐(以前称为 XL-184 或 BMS-907351;商品名 Cometriq)是卡博替尼的苹果酸盐形式,卡博替尼是一种新型、有效、口服生物可利用的 VEGFR2 抑制剂,具有潜在的抗癌活性。它抑制 VEGFR2,IC50 为 0.035 nM。它是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,还抑制 c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2 和 AXL,IC50 为 1.3 nM、4 nM、4.6 nM、12 nM/11.3 nM/6无细胞测定中分别为 nM、14.3 nM 和 7 nM。卡博替尼强烈结合并抑制多种 RTK,这些 RTK 通常在多种癌细胞类型中过度表达。
生物活性&实验参考方法
靶点
VEGFR2/KDR (IC50 = 0.035 nM); c-Met (IC50 = 1.3 nM); RET (IC50 = 4 nM); Kit (IC50 = 4.6 nM); Flt-4 (IC50 = 6 nM)
Cabozantinib malate (XL184) inhibits c-Met (IC₅₀ = 1.3 nM) and VEGFR2 (IC₅₀ = 0.035 nM) tyrosine kinases [3]
Cabozantinib malate (XL184) also shows inhibitory activity against RET (IC₅₀ = 4 nM), KIT (IC₅₀ = 4.6 nM), and FLT3 (IC₅₀ = 26 nM) [3]
体外研究 (In Vitro)
XL184对RON和PDGFRβ具有弱抑制活性,IC50分别为124 nM和234 nM,对FGFR1具有低活性,IC50为5.294 μM。低浓度(0.1-0.5 μM)的 XL184 足以显着抑制 MPNST 细胞中的组成型和诱导型 Met 磷酸化及其由此产生的下游信号传导,并抑制 HGF 诱导的 MPNST 细胞迁移和侵袭。 XL184 还可显着抑制细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 中的 Met 和 VEGFR2 磷酸化。虽然 0.1 μM 的 XL-184 对 MPNST 细胞的生长没有显着影响,但 5-10 μM 的 XL184 显着抑制 MPNST 细胞的生长。激酶测定:Cabozantinib (XL184, BMS-907351) 是一种有效的 VEGFR2 抑制剂,IC50 为 0.035 nM,还抑制 c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2 和 AXL,IC50 为 1.3 nM,分别为 4 nM、4.6 nM、12 nM/11.3 nM/6 nM、14.3 nM 和 7 nM。细胞测定:将细胞(ST88-14、STS26T 和 MPNST724)暴露于不同浓度的 XL184 中 48 小时。使用 CellTiter96 水性非放射性细胞增殖测定试剂盒通过 MTS 测定测定细胞生长。在 490 nm 波长处测量吸光度,处理细胞的吸光度值以未处理细胞吸光度的百分比表示。
苹果酸卡博替尼(XL184)剂量依赖性抑制胰岛癌细胞(BxPC-3和Panc-1)增殖,IC₅₀分别为2.5μM和3.1μM。浓度≥1μM时,可阻断这些细胞中c-Met和VEGFR2的磷酸化,并下调下游信号分子(Akt、ERK1/2)的表达[1]
苹果酸卡博替尼(XL184)抑制恶性周围神经鞘瘤(MPNST)细胞(STS-26T和ST88-14)生长,IC₅₀分别为0.8μM和1.2μM。2μM时可通过增加切割型caspase-3的表达诱导MPNST细胞凋亡[2]
苹果酸卡博替尼(XL184)抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖和管腔形成,IC₅₀分别为0.04μM和0.06μM。1μM时可阻断c-Met介导的A549肺癌细胞迁移约75%[3]
体内研究 (In Vivo)
对患有自发性胰岛肿瘤的 RIP-Tag2 小鼠进行 30 mg/kg XL184 治疗会破坏 83% 的肿瘤脉管系统,减少周细胞和空基膜套,导致广泛的瘤内缺氧和广泛的肿瘤细胞凋亡,并减缓肿瘤脉管系统的再生停药后,与阻断 VEGFR 但不阻断 c-Met 的 XL999 相比,效果更显着,导致血管分布仅减少 43%,表明同时抑制 VEGFR 和其他功能相关受体酪氨酸激酶 (RTK) 会放大血管生成抑制。 XL184 还可以降低原发肿瘤的侵袭性并减少转移。 30 mg/kg/天的 XL184 可显着消除 SCID 小鼠中的人类 MPNST 异种移植物的生长和转移。 XL184 的给药可诱导乳腺、肺和神经胶质瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制,与肿瘤和内皮细胞增殖减少以及细胞凋亡增加相关。单次口服剂量的 XL184 足以分别以 100 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量诱导 MDA-MB-231 荷瘤小鼠和 C6 荷瘤大鼠持续抑制肿瘤生长。
苹果酸卡博替尼(XL184)以30mg/kg/天的剂量口服给药28天,可抑制裸鼠BxPC-3胰岛癌异种移植瘤的生长。与对照组相比,肿瘤体积减少约68%,瘤内微血管密度(CD31阳性)降低约72%[1]
苹果酸卡博替尼(XL184)以25mg/kg/天的剂量口服给药21天,可抑制裸鼠STS-26T MPNST异种移植瘤的生长,肿瘤重量减少约55%,同时抑制MPNST细胞向肺的远处转移约60%[2]
苹果酸卡博替尼(XL184)在携带PC-3前列腺癌异种移植瘤的裸鼠中,同时抑制肿瘤生长、血管生成和转移。口服60mg/kg/天,持续35天,肿瘤体积减少约80%,微血管密度减少约78%,肺转移结节减少约85%[3]
酶活实验
作为 VEGFR2 的强抑制剂,卡博替尼 (XL184, BMS-907351) 的 IC50 为 0.035 nM。对于 c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2 和 AXL,其 IC50 分别为 1.3 nM、4 nM、4.6 nM、12 nM/11.3 nM/6 nM、14.3 nM 和 7 nM , 分别。
将重组c-Met、VEGFR2、RET、KIT和FLT3激酶结构域分别与ATP及特异性多肽底物在系列稀释的苹果酸卡博替尼(XL184)存在下孵育,反应在37°C下进行60分钟,采用均相时间分辨荧光(HTRF)法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率,从量效曲线中得出IC₅₀值[3]
采用比色法进一步验证VEGFR2激酶活性。将重组VEGFR2与卡博替尼、ATP和显色底物孵育,45分钟后终止反应,通过测量吸光度定量磷酸化水平,确定IC₅₀以验证与HTRF结果的一致性[1]
细胞实验
将细胞暴露于不同剂量的卡博替尼 48 小时。使用 CellTiter96 水性非放射性细胞增殖检测试剂盒,MTS 检测可用于测量细胞生长。测量吸光度的波长为 490 nm,处理细胞的吸光度值表示为未处理细胞吸光度的百分比。
将BxPC-3和Panc-1细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中,用苹果酸卡博替尼(XL184)(0.1-10μM)处理72小时,采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值。蛋白质印迹分析中,用1-5μM卡博替尼处理细胞24小时,裂解后与抗磷酸化c-Met、VEGFR2、Akt、ERK1/2和GAPDH的抗体孵育[1]
苹果酸卡博替尼(XL184)(0.1-5μM)处理STS-26T和ST88-14细胞48小时,采用Annexin V-FITC/PI染色流式细胞术检测凋亡,通过蛋白质印迹法分析切割型caspase-3的表达。处理72小时后,采用MTT法评估细胞增殖[2]
将HUVECs接种到96孔板或基质胶包被的孔中,用苹果酸卡博替尼(XL184)(0.01-1μM)预处理1小时后,用VEGF刺激细胞。72小时后检测增殖情况,12小时后计数管腔形成数量。采用Boyden小室评估A549细胞迁移,用0.5-2μM卡博替尼处理,6小时后计数迁移细胞[3]
动物实验
在C57BL/6背景下,携带自发性胰岛肿瘤的RIP-Tag2转基因小鼠
~60 mg/kg
灌胃
携带BxPC-3胰岛癌异种移植瘤(100-150 mm³)的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。卡博替尼苹果酸盐(XL184)悬浮于0.5%羧甲基纤维素中,以30 mg/kg/天的剂量灌胃给药,持续28天。每3天测量一次肿瘤体积,并处死小鼠以收集肿瘤组织进行CD31免疫染色和Western blot分析[1]
携带STS-26T MPNST异种移植瘤的裸鼠接受卡博替尼苹果酸盐(XL184)灌胃治疗,剂量为25 mg/kg/天,持续21天。治疗结束后测量肿瘤重量,并取出肺组织在显微镜下计数转移结节。对肿瘤组织进行TUNEL检测以评估细胞凋亡[2]。
携带PC-3前列腺癌异种移植瘤的裸鼠口服卡博替尼苹果酸盐(XL184),剂量为60 mg/kg/天,持续35天。每周记录两次肿瘤体积。处死后,收集肿瘤组织进行CD31免疫染色以评估微血管密度,并分析肺组织是否存在转移[3]。
药代性质 (ADME/PK)
小鼠单次口服30 mg/kg卡博替尼苹果酸盐(XL184)的生物利用度约为35%。血浆半衰期约为9.8小时,给药后2小时达到最大血浆浓度(Cmax)为4.2 μg/mL [3]。在大鼠中,口服25 mg/kg卡博替尼苹果酸盐(XL184)的24小时AUC为38.6 μg·h/mL,且该药物广泛分布于肝脏、肾脏和肿瘤组织中 [2]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无卡博替尼在哺乳期临床应用的信息。由于卡博替尼与血浆蛋白的结合率超过97%,因此其在乳汁中的含量可能较低。然而,其半衰期为55至99小时,可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在卡博替尼治疗期间以及末次给药后 4 个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期,未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期,未找到相关的已发表信息。
小鼠以 30 mg/kg/天的剂量接受卡博替尼苹果酸盐 (XL184)治疗 28 天后,出现轻度体重减轻(约 10%)和短暂性腹泻(20% 的动物),但未出现明显的肝肾毒性。血清ALT、AST和肌酐水平均在正常范围内[1]
大鼠以25 mg/kg/天的剂量接受卡博替尼苹果酸盐(XL184)治疗21天后,未观察到明显的血液学异常,但15%的动物出现轻度胃肠道刺激(厌食)[2]
通过平衡透析法测定,卡博替尼苹果酸盐(XL184)在人血浆中的血浆蛋白结合率约为99.7%[3]
参考文献

[1]. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

[2]. Activated MET is a molecular prognosticator and potential therapeutic target for malignant peripheral nerve sheath tumors. Clin Cancer Res, 2011, 17(12), 3943-3955.

[3]. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.

其他信息
卡博替尼苹果酸盐是卡博替尼的单(S)-苹果酸盐。它是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌。它具有酪氨酸激酶抑制剂、抗肿瘤药物和前药的双重作用。其分子结构中包含卡博替尼。
卡博替尼S-苹果酸盐是卡博替尼的S-苹果酸盐形式,卡博替尼是一种口服生物利用度高的小分子受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。卡博替尼能与多种 RTK 强效结合并抑制其活性,这些 RTK 在多种癌细胞类型中经常过度表达,包括肝细胞生长因子受体 (MET)、RET(转染重排)、血管内皮生长因子受体 1 型 (VEGFR-1)、2 型 (VEGFR-2) 和 3 型 (VEGFR-3)、肥大细胞/干细胞生长因子 (KIT)、FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT-3)、TIE-2 (TEK 酪氨酸激酶,内皮细胞)、原肌球蛋白相关激酶 B (TRKB) 和 AXL。这可能导致肿瘤生长和血管生成受到抑制,并最终导致肿瘤消退。
另见:卡博替尼(具有活性成分)。
药物适应症
用于治疗进展性、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌成人患者。
肾细胞癌 (RCC) 卡博替尼可作为单药疗法用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC):适用于既往未接受过治疗的中危或高危成人患者,以及既往接受过血管内皮生长因子 (VEGF) 靶向治疗的成人患者。卡博替尼联合纳武利尤单抗适用于成人晚期肾细胞癌的一线治疗。肝细胞癌 (HCC) 卡博替尼® 适用于既往接受过索拉非尼治疗的成人肝细胞癌 (HCC) 患者,可作为单药治疗。
苹果酸卡博替尼 (XL184) 是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它通过同时阻断 c-Met 和 VEGFR2 信号通路发挥抗肿瘤作用,抑制肿瘤细胞增殖和血管生成 [1]
苹果酸卡博替尼 (XL184) 对恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) 细胞的抑制活性表明,它具有作为 MET 信号通路激活的恶性周围神经鞘瘤治疗药物的潜力 [2]
苹果酸卡博替尼 (XL184) 通过靶向参与细胞迁移和侵袭的多个通路,有效抑制肿瘤转移,使其成为治疗晚期转移性癌症的有前景的候选药物 [3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C32H30FN3O10
分子量
635.59
精确质量
635.191
元素分析
C, 60.47; H, 4.76; F, 2.99; N, 6.61; O, 25.17
CAS号
1140909-48-3
相关CAS号
Cabozantinib;849217-68-1
PubChem CID
25102846
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.593
tPSA
193.61
氢键供体(HBD)数目
5
氢键受体(HBA)数目
12
可旋转键数目(RBC)
11
重原子数目
46
分子复杂度/Complexity
924
定义原子立体中心数目
1
SMILES
O=C([C@H](CC(O)=O)O)O.O=C(NC1=CC=C(C=C1)OC2=CC=NC3=CC(OC)=C(C=C23)OC)C4(CC4)C(NC5=CC=C(C=C5)F)=O
InChi Key
HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N
InChi Code
InChI=1S/C28H24FN3O5.C4H6O5/c1-35-24-15-21-22(16-25(24)36-2)30-14-11-23(21)37-20-9-7-19(8-10-20)32-27(34)28(12-13-28)26(33)31-18-5-3-17(29)4-6-18;5-2(4(8)9)1-3(6)7/h3-11,14-16H,12-13H2,1-2H3,(H,31,33)(H,32,34);2,5H,1H2,(H,6,7)(H,8,9)/t;2-/m.0/s1
化学名
1-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid
别名
Cabozantinib malate; XL-184; BMS-907351; XL184; XL 184; BMS907351; BMS 907351; Cabozantinib S-malate. Brand name: Cometriq
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (~157.3 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.5733 mL 7.8667 mL 15.7334 mL
5 mM 0.3147 mL 1.5733 mL 3.1467 mL
10 mM 0.1573 mL 0.7867 mL 1.5733 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
+
+

计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01709435 Active
Recruiting
Drug: Cabozantinib S-malate
Other: Pharmacological Study
Recurrent Melanoma
Recurrent Malignant Solid
Neoplasm
National Cancer Institute
(NCI)
November 14, 2012 Phase 1
NCT02867592 Active
Recruiting
Drug: Cabozantinib S-malate
Drug: Cabozantinib
Ewing Sarcoma
Hepatoblastoma
National Cancer Institute
(NCI)
May 8, 2017 Phase 2
NCT02243605 Active
Recruiting
Drug: Cabozantinib S-malate
Other: Laboratory Biomarker
Analysis
Metastatic Ewing Sarcoma
Metastatic Osteosarcoma
National Cancer Institute
(NCI)
December 19, 2014 Phase 2
NCT02302833 Active
Recruiting
Drug: Cabozantinib S-malate
Other: Laboratory Biomarker
Analysis
Metastatic Paraganglioma
Unresectable Paraganglioma
M.D. Anderson Cancer Center February 17, 2015 Phase 2
NCT01935934 Active
Recruiting
Drug: Cabozantinib S-malate
Other: Pharmacological Study
Stage IV Uterine Corpus
Cancer AJCC v7
Stage IVA Uterine Corpus
Cancer AJCC v7
National Cancer Institute
(NCI)
April 29, 2013 Phase 2
生物数据图片
  • Cabozantinib malate (XL184)
  • Cabozantinib malate (XL184)

    The multi-tyrosine kinase inhibitor, XL184, targeting MET and VEGFR2 abrogates MPNST migration, invasion, and angiogenesis. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):3943-55.

  • Cabozantinib malate (XL184)

    XL184 abrogates local and metastatic MPNST growth in vivo. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):3943-55.

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