| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ATR kinase
Camonsertib (RP-3500) is a potent and selective inhibitor of ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) kinase. Biochemical IC50 for ATR/ATRIP is 1.0 ± 0.40 nmol/L, and Ki is 0.022 ± 0.002 nmol/L. It exhibits 30-fold selectivity over mTOR (IC50 = 120 nmol/L), >2,000-fold selectivity over ATM and DNA-PK (IC50 >10,000 nmol/L and >10,000 nmol/L, respectively), and >2,000-fold selectivity over PI3Kα (IC50 = 780 nmol/L) in cell-based assays [1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Camonsertib（RP-3500；1 μM；1-24 小时）可抑制 CHK1 (Ser345) 磷酸化 1 至 3 小时 [1]。基于 LoVo 细胞的蛋白质印迹分析，Camonsertib 抑制吉西他滨刺激的 ATR 底物 pCHK1 (Ser345) 磷酸化 [1]
在细胞水平实验中，Camonsertib在LoVo细胞中抑制吉西他滨刺激的ATR介导的CHK1（Ser345）磷酸化，IC50为0.33 nmol/L。在5天CellTiter-Glo实验中，它对一系列ATM或BRCA1/2通路缺陷的细胞系表现出强效的抗增殖活性，IC50值范围为8至64 nmol/L [1]。 用1 μmol/L Camonsertib处理LoVo和CW-2细胞的Western blot分析显示，在1-3小时内pCHK1（Ser345）被抑制，4小时后重新磷酸化，并伴随DNA-PKcs、KAP1和H2AX的激活，表明诱导了DNA双链断裂 [1]。 在RPE1-hTERT TP53KO ATM野生型和ATM敲除细胞中，用30 nmol/L Camonsertib处理48-72小时，两种细胞系的γH2AX染色均增加；洗脱后，ATM野生型细胞在24小时内恢复，而ATM敲除细胞的DNA损伤至少持续48小时 [1]。 在SUM149PT（BRCA1突变）细胞中的协同研究表明，Camonsertib与奥拉帕利同时给药3天比序贯给药产生更强的协同作用（ZIP协同分数>10）和细胞杀伤 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Camonsertib（RP-3500；3、7、15 mg/kg；侧用；每天一次，持续 18 天）在 LoVo 异种移植物中产生剂量依赖性肿瘤生长抑制，最小有效剂量 (MED) 为 7 mg/kg [Camonsertib (5 ，10 mg/kg；血管；每天一次）在 CW-2 漂浮异种移植模型中产生统计学上显着的肿瘤生长抑制作用 [1]。 Camonsertib（7 mg/kg；持续 7 天）据称可在 LoVo 肿瘤小鼠体内引起 8.1 倍和 2.7 倍的 KAP1 和 DNA-PKcs 磷酸化刺激 [1]。高剂量 Camonsertib 肿瘤，给药 3 天/停药 4 天 (30 mg/kg) 和给药 5 天/停药 2 天 (25 mg/kg)，与连续给药、每日较低剂量相比，显示出更大的偶发抗肿瘤作用制剂（10 mg/kg）持续 14 天[1]。 /kg）与 PARPi Olaparib（80mg/kg；两种药物均在第 1-3 天服用/4 天停药）联合使用或序贯（PARPi 服用 3 天，然后 RP-3500 服用 3 天，然后 1 天）并连续服用相比之下，当影响不耐受时，时间表会产生更大的抗肿瘤效果[1]。
在携带LoVo结直肠异种移植瘤的小鼠中，口服Camonsertib每日一次连续17天产生剂量依赖性肿瘤生长抑制，最小有效剂量为7 mg/kg。15 mg/kg剂量下有一只小鼠因体重下降被安乐死，因此连续给药的最大耐受剂量为10 mg/kg每日一次 [1]。 在CW-2结肠癌异种移植模型中，Camonsertib 5和10 mg/kg每日一次显著抑制肿瘤生长 [1]。 在具有双等位ATM缺失的胃癌患者来源异种移植模型中，Camonsertib 5和10 mg/kg每日一次连续28天诱导完全肿瘤消退，且未引起体重下降 [1]。 LoVo肿瘤的药效动力学分析显示，pCHK1呈剂量依赖性抑制，体内肿瘤游离血浆浓度的IC80估计为18.6 nmol/L（85% CI: 7.23–145 nmol/L）。在最小有效剂量（5–7 mg/kg）下，游离血浆水平维持在IC80以上的时间约为10-12小时，足以产生疗效 [1]。 间歇给药方案（例如每周给药3天/停药4天）允许使用更高剂量（高达30 mg/kg），与连续每日给药相比疗效更佳且贫血减轻。在Granta-519异种移植瘤中，30 mg/kg按给药3天/停药4天方案给药比连续低剂量给药产生更优的肿瘤生长抑制和更少的红细胞耗竭 [1]。 与PARP抑制剂（奥拉帕利或尼拉帕利）的联合研究表明，间歇同时给药（给药3天/停药4天）的低剂量Camonsertib（如15 mg/kg）联合PARPi比序贯给药更有效且耐受性更好，无显著药物相互作用，且在停药期间网织红细胞得以再生 [1]。 |
| 酶活实验 |
ATR生化激酶实验使用从哺乳动物细胞纯化的人重组标签ATR/ATRIP蛋白。实验使用GST标签的p53底物和3 μmol/L ATP，缓冲液含HEPES、Brij、EGTA和甘油。磷酸化底物通过与抗磷酸化p53（Ser15）抗体、供体微珠和受体微珠在EDTA/Tris/BSA缓冲液中孵育4-5小时进行检测。通过酶标仪测量荧光（激发680 nm，发射520-620 nm）定量磷酸化水平。根据剂量反应曲线计算IC50值 [1]。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析
测试浓度： 1 μM 孵育时间：1、2、4、6、8、16、24，IC50 为 0.33 nM[ 1]。每小时 实验结果：CHK1(Ser345) 磷酸化被抑制 1 至 3 小时。从 4 小时开始，CHK1(Ser345) 被重新磷酸化为 DNA-PKc，并且其底物 KAP1 和 H2AX 在处理的细胞中被激活。 细胞活力采用CellTiter-Glo法测定。细胞以最佳密度接种于96孔板，用化合物处理120小时。在酶标仪上读取发光值，并将活力归一化至未处理对照。与PARP抑制剂的协同作用使用SynergyFinder的零相互作用效价模型进行分析 [1]。 免疫印迹：细胞或肿瘤碎片在含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解液中裂解。裂解液经SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用针对pCHK1（Ser345）、pKAP1（Ser824）、KAP1、ATM、pDNA-PKcs、CHK1、γH2AX的一抗及内参抗体孵育。信号通过HRP标记二抗和化学发光检测 [1]。 γH2AX免疫荧光：处理后的细胞用4%多聚甲醛固定，Triton X-100透化，封闭后与抗γH2AX抗体孵育，随后加入Alexa Fluor 488标记二抗和DAPI。使用Operetta高内涵显微镜采集图像，Harmony软件分析细胞核γH2AX强度 [1]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带 LoVo 异种移植瘤的雌性小鼠（6-8 周龄）[1]
剂量： 3、7、15 mg/kg（0.5% 甲基纤维素/0.02% SDS 载体） 给药途径： 口服；每日一次，持续 18 天 实验结果： 产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制，最小有效剂量 (MED) 为 7 mg/kg。最大耐受剂量 (MTD) 为 10 mg/kg，每日一次，持续给药。 对于异种移植瘤研究，将 5×10⁶ 个细胞（或用于 PDX 的肿瘤碎片）皮下植入雌性小鼠（6-8 周龄；CB17 SCID、NOD/SCID 或 BALB/c 裸鼠）体内，培养基：Matrigel 的比例为 1:1。当肿瘤体积达到 100-200 mm³ 时，将小鼠随机分组，并口服给予溶于 0.5% 甲基纤维素/0.02% SDS 的卡蒙塞替尼 (Camonsertib)。给药方案包括每日连续给药或间歇给药（例如，每周给药 2、3 或 5 天，停药/用药交替）。每周使用游标卡尺测量三次肿瘤体积，并按公式 0.52 × 长 × 宽² 计算。监测体重和临床症状以评估耐受性 [1]。 在药代动力学/药效学研究中，分别于给药后 0.5、1、3、8 和 24 小时采集全血，用柠檬酸盐缓冲液稀释，分离血浆。将肿瘤样本速冻，并通过免疫印迹法分析 pCHK1、pKAP1 和 pDNA-PKcs 的表达。采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆中卡蒙塞替尼 (Camonsertib) 的浓度 [1]。血液学：在研究终点，通过心脏穿刺采集全血至 EDTA 抗凝管中，并使用血液分析仪分析红细胞 (RBC) 和网织红细胞计数 [1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在携带 LoVo 肿瘤的小鼠中，口服卡蒙塞替尼 (Camonsertib) 可使血浆游离药物浓度与剂量呈正比。在最低有效剂量（每日一次，5-7 mg/kg）下，血浆游离药物浓度在体内肿瘤 IC80 (18.6 nmol/L) 以上维持约 10-12 小时，足以达到疗效。该化合物具有良好的口服生物利用度，且其药代动力学特征与每日一次给药方案相符。目前尚未报道具体的半衰期或生物利用度百分比[1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠中，每日连续口服卡蒙塞替（Camonsertib），剂量≥15 mg/kg，会导致体重减轻和贫血（红细胞计数减少和网织红细胞耗竭）。连续给药方案的最大耐受剂量（MTD）为每日一次10 mg/kg。间歇给药方案（例如，用药3天/停药4天）允许更高的剂量（最高可达30 mg/kg），且耐受性更佳；在4天的停药期内，网织红细胞计数恢复，表明红系毒性是可逆的。在与PARP抑制剂（奥拉帕尼或尼拉帕尼）联合用药的研究中，持续联合用药不耐受，但间歇性联合用药（用药3天/停药4天）并降低剂量（例如，15 mg/kg卡蒙塞替尼+低剂量PARPi）耐受性良好，未出现明显的体重减轻或严重贫血，且基于药代动力学分析未观察到药物相互作用[1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
卡蒙塞替尼是一种吡唑并吡啶类化合物，其结构为1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，分别在1、4和6位被1H-吡唑-3-基、(3-内型)-3-羟基-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基和(3R)-3-甲基吗啉-4-基取代。它是一种高效且选择性的ATR激酶抑制剂（IC50 = 1 nM）。它可用作抗肿瘤药物和EC 2.7.11.1（非特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）抑制剂。它属于吗啉类、咪唑类、吡唑并吡啶类、叔醇类和氧杂双环烷类化合物。
卡蒙塞替尼是一种口服的共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关激酶（ATR）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，卡蒙塞替尼选择性地靶向并抑制ATR活性，阻断下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶检查点激酶1（CHK1）的磷酸化。这可阻止ATR介导的信号传导，从而抑制DNA损伤检查点的激活，破坏DNA损伤修复，并诱导肿瘤细胞凋亡。ATR是一种在多种癌细胞类型中表达上调的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在DNA修复、细胞周期进程和细胞存活中发挥关键作用。它由DNA复制相关应激引起的DNA损伤激活。 Camonsertib (RP-3500) 是一种新型、高效、选择性的口服生物利用度高的 ATR 激酶抑制剂，目前正在对晚期实体瘤患者进行临床评估 (NCT04497116)。其设计旨在利用合成致死效应治疗存在 DNA 损伤反应缺陷的肿瘤，例如 ATM 缺失或 BRCA1/2 突变。临床前研究表明，间歇给药（例如，用药 3 天/停药 4 天）可最大限度地提高疗效，同时最大限度地降低靶向血液毒性（贫血）。当以间歇给药方案与 PARP 抑制剂（奥拉帕尼、尼拉帕尼）联合用药时，该化合物显示出显著的协同作用，与序贯给药相比，可获得更优的抗肿瘤反应。这些发现支持对间歇性 Camonsertib 单药治疗以及与 PARP 抑制剂联合用药方案进行临床研究，以提高治疗指数 [1]。 |
| 分子式 |
C21H26N6O3
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|---|---|
| 分子量 |
410.47
|
| 精确质量 |
410.206
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| 元素分析 |
C, 61.45; H, 6.38; N, 20.47; O, 11.69
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| CAS号 |
2417489-10-0
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| PubChem CID |
156487652
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.6
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| tPSA |
101
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
628
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
OC1(CC2CCC(O2)C1)C1C=C(N2CCOCC2C)N=C2N(C3=NNC=C3)N=CC=12
|
| InChi Key |
YIHHYCIYAIVQKX-YNOVCBQDSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H26N6O3/c1-13-12-29-7-6-26(13)19-8-17(21(28)9-14-2-3-15(10-21)30-14)16-11-23-27(20(16)24-19)18-4-5-22-25-18/h4-5,8,11,13-15,28H,2-3,6-7,9-10,12H2,1H3,(H,22,25)/t13-,14-,15+,21?/m1/s1
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| 化学名 |
(1R,5S)-3-[6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-1-(1H-pyrazol-5-yl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
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| 别名 |
Camonsertib; 2417489-10-0; RP-3500; RP3500; Rp 3500;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~121.81 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4362 mL | 12.1812 mL | 24.3623 mL | |
| 5 mM | 0.4872 mL | 2.4362 mL | 4.8725 mL | |
| 10 mM | 0.2436 mL | 1.2181 mL | 2.4362 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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