EGFR (IC50 = 7.4 nM); ErbB2 (IC50 = 9 nM)

体外活性：CI-1033 对 MDA-MB 453 细胞中的 erbB2 自磷酸化具有不可逆抑制作用。 CI-1033 在 Caco-2 细胞中也表现出高渗透性，并抑制长春花碱的分泌转运，这表明 CI-1033 可能是 P-gp 的抑制剂。 CI-1033 单独使用可显着抑制持续激活的 Akt 和 MAP 激酶。与吉西他滨联合使用，CI-1033 可抑制 Akt 并防止 MAPK 磷酸化水平升高。 CI-1033 刺激 MDA-MB-453 细胞中 p27 表达和 p38 磷酸化。 CI-1033 对 erbB 受体家族具有高度特异性，即使在 50 μM 的浓度下，对 PGFR、FGFR 或 IR 也不敏感。 CI-1033 对表达 EGFR 的 A431 细胞显示出高水平的抑制作用，IC50 为 7.4 nM。 CI-1033 抑制调蛋白刺激的 erbB2、erbB3 和 erbB4 酪氨酸磷酸化，IC50 分别为 5、14 和 10 nM。 CI-1033 还抑制 pp62c-fos 响应调蛋白的表达。 CI-1033 预计会在 HER2 激酶的 ATP 结合位点内共价修饰 Cys773，并增强对成熟和未成熟 ErbB-2 分子的破坏。 CI-1033 诱导 EGFR 酪氨酸残基 845 和 1068 的可测量磷酸化显着降低，这两个残基分别负责 Src 和 Ras/MAPK 信号传导。 Her-2的相应残基、酪氨酸残基877和1248被浓度为3μM或更高的CI-1033显着去磷酸化。 CI 可以阻断 EGFR 内化并以可滴定的方式增加原代骨肉瘤细胞的凋亡率。此外，CI-1033 在 0.1 NM 下可显着抑制 TT、TE2、TE6 和 TE10 细胞的增殖。激酶测定：用于测定 IC50 的酶测定在总体积为 0.1 mL 的 96 孔滤板中进行，其中包含 20 mM Hepes，pH 7.4、50 mM 钒酸钠、40 mM 氯化镁、10 μM 三磷酸腺苷 (ATP)含有 0.5 mCi 的 [32P]ATP、20 mg 聚谷氨酸/酪氨酸、10 ng EGFR 酪氨酸激酶和适当稀释的 CI-1033。除 ATP 外的所有组分均添加至孔中，并将板在 25°C 下振荡孵育 10 分钟。通过添加 [32P]ATP 开始反应，并将板在 25°C 下再孵育 10 分钟。通过添加 0.1 mL 20% 三氯乙酸 (TCA) 终止反应。将板在 4°C 下保持至少 15 分钟，以使底物沉淀。然后用 0.2 mL 10% TCA 洗涤孔五次，并用 Wallac β 板计数器测定 32P 掺入量。细胞测定：将细胞（TT、TE2、TE6 和 TE10 细胞，1 × 104）接种到 24 孔塑料培养板的每个孔中，并在补充有 10% FBS 的 DMEM 或 RPMI-1640 中放置过夜。第二天早上，用指定浓度的 CI-1033 (0.1-5.0 nM) 处理细胞不同的时间（1、3、5 和 7 天）。处理后，使用库尔特计数器对细胞进行计数。细胞增殖百分比通过以下公式计算：每个时间段的处理细胞数/对照细胞数×100。

CI-1033/Canertinib 在裸鼠中以 5 mg/kg 体重显示出针对 A431 异种移植物的令人印象深刻的活性。 CI-1033（20 至 80 mg/kg/d）在 H125 异种移植模型中实现了高度的肿瘤消退。口服给予 CI-1033 可显着抑制裸鼠 TT、TE6 和 TE10 异种移植物的生长，且无动物死亡且体重减轻<10%。

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体内活动。[1]
喹唑啉8和18/卡内替尼和吡啶并[3,2-d]嘧啶25对小鼠A431异种移植物进行了评估，结果见表3。8和18/Canertinib在口服14天后都显示出令人印象深刻的活性，但与其他类似物相比，衍生物18的效力要高得多（最佳剂量为5mg/kg/天）。吡啶并[3,2-d]嘧啶25的有效性很低，表明与其他测试的衍生物相比，其剂量效力非常低，尽管其溶解度相同。在表3所示的两个剂量水平下，18的基本等效抗肿瘤活性表明该化合物可能具有良好的治疗指数。作为化合物诱导毒性的指标，实验动物的体重减轻很小，在耐受剂量水平下小于10%。

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卡内替尼抑制体内黑色素瘤细胞增殖[2]
腹腔注射40mg/kg/天的canertinib显著抑制了裸鼠体内人类恶性黑色素瘤异种移植物RaH3和RaH5的生长（图4）。对黑色素瘤异种移植物的抗增殖作用在治疗4天内就已经可见，并且在整个治疗期间进一步增加，如通过肿瘤体积的差异所观察到的，在治疗18天内达到统计学意义（RaH3 P=0.021和RaH5 P=0.014）（图4A和B）。与未治疗的肿瘤相比，canertinib对RaH3和RaH5异种移植物的生长抑制也反映在肿瘤重量的显著降低上（图4C）。可检测到的副作用很轻微，与未经治疗的动物相比，接受治疗的小鼠体重减轻了不到8%，没有皮疹、腹泻或任何其他副作用的迹象，尽管接受了治疗，所有动物似乎都茁壮成长。然而，治疗组中有一只携带RaH5异种移植物的小鼠在第5天死亡，没有出现任何疾病迹象。

在 96 孔滤板中进行酶测定以确定 IC50。 20 mM Hepes，pH 7.4，50 mM 钒酸钠，40 mM 氯化镁，10 µM 三磷酸腺苷 (ATP)（含 0.5 mCi [³²P]ATP），20 mg 聚谷氨酸/酪氨酸，10 ng EGFR 酪氨酸激酶和抑制剂 (Canertinib) 的适当稀释度均包含在 0.1 mL 总体积中。除 ATP 外，所有成分均添加至孔中，并将板在 25°C 下摇动 10 分钟。添加 [³²P]ATP 后，将板在 25°C 下孵育 10 分钟以启动反应。添加 0.1 mL 20% 三氯乙酸 (TCA) 可终止反应。为了使底物沉淀，将板在 4°C 下保持至少 15 分钟。之后，用0.2 mL 10% TCA 和平板计数器测量的³²P 掺入量洗孔五次[1]。

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18/Canertinib和25。[1]
将化合物在DMSO中的储备溶液稀释到pH 2.6、6.67和10.75的磷酸盐缓冲液中。将溶液保持在37°C，在时间零点和其他时间点进行HPLC追踪，直至24小时。母体药物和胺水解产物的峰面积以t=0值的百分比计算。HPLC条件为：  柱，Zorbax SB-C18，4.6毫米×25厘米；流动相，0.45 M甲酸盐缓冲液（甲酸铵+甲酸，pH 3.45），80%乙腈，20%MilliQ水；梯度洗脱，起始水相/有机相比为1:9，在25分钟内变为100:0，并在100:0下再保持5分钟。流速为1.0 mL/min，检测波长为254 nm。 质谱分析。将化合物18/Canertinib和25在DMSO中的溶液加入到含有25μg EGF受体酪氨酸激酶蛋白（在20 mM Tris、150 mM NaCl、1 mM DTT、1 mM EDTA中）和少量蛋白酶抑制剂抑肽酶和亮肽的溶液中，并用75 mM碳酸氢铵（pH 7.5）稀释。在加入5%（v/v）乙酸90分钟后淬灭反应，纯化蛋白质并通过离心过滤浓缩。变性溶液（80%CH3CN，pH 2.5）中蛋白质-药物复合物的分子量通过配备低流量微ESI源的ESI-MS测定，该源以150 nL/min的速度运行。一部分药物结合蛋白被还原、烷基化并用胰蛋白酶消化。肽从0.3×15 mm Vydac C18柱中直接洗脱到质谱仪中，CH3CN的线性梯度为5γμL/min，如下所示：  5% 在10分钟内将溶剂B稀释至95%溶剂B（其中A=0.05%TFA/2%CH3CN，B=0.045%TFA/90%CH3CN）。

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酪氨酸激酶测定。[1]
如前所述纯化EGFR酪氨酸激酶。 在96孔滤板中进行IC50[app]测定的酶测定。总体积为0.1 mL，含有20 mM Hepes，pH 7.4，50 mM钒酸钠，40 mM氯化镁，10μM三磷酸腺苷（ATP），含有0.5 mCi[32P]ATP，20 mg聚谷氨酸/酪氨酸，10 ng EGFR酪氨酸激酶，以及适当稀释的抑制剂。将除ATP外的所有成分加入孔中，并在25°C下摇动培养板10分钟。通过加入[32P]ATP开始反应，并将平板在25°C下孵育10分钟。通过加入0.1 mL 20%三氯乙酸（TCA）终止反应。将板在4°C下保持至少15分钟，以使基材沉淀。然后用0.2mL 10%TCA洗涤孔五次，用Wallacβ平板计数器测定32P掺入量。

Canertinib 以逐渐升高的浓度（0–10 μM）应用于 RaH3 和 RaH5 细胞，持续时间为 72 小时。细胞悬浮在缓冲液中后进行计数[2]。

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不可逆性测试方案。[1]
A431人表皮样癌细胞在6孔板中生长至约80%融合，然后在无血清培养基中孵育18小时。将重复的细胞组用2 mM的指定化合物处理2小时，作为不可逆抑制剂进行测试。然后用100 ng/mL EGF刺激一组细胞5分钟，并按照蛋白质印迹程序制备提取物。用温热的无血清培养基洗涤另一组细胞中的化合物，孵育2小时，再次洗涤，再孵育2个小时，再次清洗，然后再孵育4小时。然后用EGF刺激这组细胞，并使提取物与第一组细胞相似。

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Western印迹程序。[1]
通过在0.2 mL沸腾的Laemlli缓冲液（2%十二烷基硫酸钠、5%β-巯基乙醇、10%甘油和50 mM三羟甲基氨基甲烷（tris），pH 6.8）中裂解细胞制备提取物，并将裂解物加热至100°C 5分钟。裂解物中的蛋白质通过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，并电泳转移到硝化纤维上。将膜在10 mM Tris、pH 7.2、150 mM NaCl、0.01%叠氮化物（TNA）中洗涤一次，并在含有5%牛血清白蛋白和1%卵清蛋白的TNA中封闭过夜。用抗磷酸酪氨酸抗体（UBI，封闭缓冲液中1mg/mL）印迹膜2小时，然后在TNA中洗涤两次，一次在含有0.05%吐温-20洗涤剂和0.05%非检测P-40洗涤剂的TNA中，两次在TNA。然后将膜在含有0.1 mCi/mL[125I]蛋白A的阻断缓冲液中孵育2小时，然后如上所述再次洗涤。待印迹干燥后，将其装入胶片暗盒中，并暴露于X-AR X射线胶片1-7天。带强度用分子动力学激光密度计测定。

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Caco-2细胞通透性。[1]
化合物18/Canertinib和25在Caco-2细胞中进行了吸收和分泌转运→B） 基底外侧至心尖（B→A） 实验在25μM药物的并排扩散装置中进行。[14C]甘露醇用于监测细胞完整性，[3H]美托洛尔（人体吸收率为90-95%）30,31用作参考化合物。细胞在接种后第35或21、23或25天传代，平均TEER测量值为430−508。孵育溶液在Hank's平衡盐溶液（HBSS）中用2%乙醇和2%DMSO制备；顶端和基底外侧室的pH值分别为6.5和7.4。同时进行[3H]长春花碱的双向转运实验，以确认P-gp活性。25,26使用LC-MS/MS方法监测药物浓度；使用闪烁计数测量参考化合物。 [1]
使用接种后21天第21代Caco-2细胞进行了18/Canertinib 和25对P-糖蛋白转运的影响，平均TEER测量值为484。心尖至基底外侧（A→B） 基底外侧至心尖（B→A） 对照实验在供体室中用[3H]长春花碱在并排扩散装置中进行。将化合物（25μM）添加到B的顶端和基底外侧隔室中→研究其对[3H]长春花碱外排抑制作用的实验。环孢菌素（10μM）也用作阳性对照抑制剂，27,28和[14C]甘露醇用于监测细胞完整性。孵育溶液在Hank's平衡盐溶液（HBSS）缓冲液（顶部pH 6.5，底部pH 7.4）中制备，含有2%乙醇和2%DMSO作为共溶剂。[14C]甘露醇渗透性值表明，在这些研究中，细胞单层仍然存活。

小鼠：当肿瘤持续生长时开始使用卡纳替尼治疗。治疗组和对照组小鼠随机分配。卡纳替尼治疗组的 RaH3 组（n = 4）和 RaH5 组（n = 7）的每只小鼠每周五天腹腔注射 1.2 mg 卡纳替尼（40 mg/kg/天），溶于 0.1 ml 0.15 M NaCl 溶液中。对照组 RaH3 组（n = 3）和 RaH5 组（n = 7）小鼠采用相同的方案，但仅腹腔注射溶剂。治疗结束后，切除并称重肿瘤，然后通过颈椎脱臼处死小鼠[2]。体内化疗。[1]免疫缺陷小鼠饲养于屏障设施内的微隔离笼中，光照/黑暗周期为 12 小时，并可自由摄取食物和水。动物饲养符合AAALAC指南。所有涉及动物的实验方案均已获得机构动物护理和使用委员会的批准。A431表皮样癌通过在裸鼠（NCr nu/nu）中连续传代维持。裸鼠也用作肿瘤宿主，用于评估抗癌药物对该肿瘤模型的疗效。在每个实验中，体重18-22克的实验小鼠被随机分组，并在第0天将肿瘤碎片植入右侧腋窝区域。当肿瘤质量达到约100-150毫克时，根据平均笼重（每剂量组6只小鼠）开始给予测试化合物治疗，并持续至表3所示的时间。尽可能在从毒性到无效的剂量范围内评估测试化合物。[1]
除非另有说明，表3中报告的剂量均为在不超过LD10的情况下可给予的最大剂量。该最大耐受剂量 (MTD) 允许在等效毒性剂量水平上对受试化合物进行比较。衍生物 8 和 18/卡那替尼 (Canertinib) 以异硫氰酸盐溶液的形式给药，该盐通过加入 1.5 当量异硫氰酸水溶液原位生成，然后用蒸馏水稀释至给药体积（最终 pH 值为 4）。化合物 25 直接溶解于 50 mM 乳酸钠缓冲液（pH 值为 4）中。化合物给药溶液一次配制 5 天用量。宿主体重变化数据以这些研究中与治疗相关的最大体重减轻值报告。肿瘤生长抑制率 (% T/C) 和肿瘤生长延迟率 (T−C) 的计算方法如前所述。

药代动力学[5]
本研究采用群体药代动力学分析方法，对43例患者的血浆药代动力学数据以及另一项I期研究中29例患者的数据进行评估。该I期研究中的患者每月接受一次给药，持续3周。药代动力学分析采用单室线性模型：NONMEMV和ADVAN2。CI-1033的峰浓度在给药后2至4小时达到，且与剂量成正比。血浆清除率（Cl/F）平均为266 L/h，分布容积（Vd/F）平均为1330 L，表观血浆消除半衰期为4小时。重复给药后CI-1033未出现蓄积，且未发现不良事件与各剂量组内非典型全身暴露相关。事后分析表明，全身暴露与年龄、性别、种族、体重或体表面积无关。这些研究结果支持对成年患者每日一次给药，无需根据体重或体表面积进行调整。

安全性[5]
第1疗程期间报告的不良事件包括：腹泻（25例，47%）；皮疹（29例，55%）；黏膜炎（17例，32%）；恶心（20例，38%）；呕吐（16例，32%）；过敏反应，包括荨麻疹、眼周水肿、舌水肿和无症状喘息（5例，9%）；血小板减少症（4例，8%）；以及其他各种毒性反应（表2）。后续疗程中3级治疗相关毒性反应（1例血小板减少症、1例脱水和1例恶心）数量较少，表明未出现明显的累积毒性，且无患者因治疗相关不良事件而退出研究。在出现多次皮疹的患者中，大多数皮疹在同一患者体内的严重程度相同，且无一例报告皮疹在后续疗程后加重。研究者对皮疹的描述与痤疮样或毛囊性皮疹一致，且皮疹发生频率随剂量增加而增加，这与其他ERGR抑制剂的报告相符。胃肠道毒性是研究期间最主要的不良事件：腹泻（62%）、恶心（47%）、黏膜炎（32%）和呕吐（30%）。这些不良事件通常为1至2级，可通过早期干预和标准治疗进行控制。
超敏反应在高剂量组（≥560 mg）才出现。一名接受560 mg剂量治疗的患者在给药后5小时出现舌血管性水肿，伴有荨麻疹和皮肤风团。该患者未出现呼吸系统表现，且该剂量限制性毒性通过抗组胺药、类固醇和降低剂量得到有效控制。 560 mg剂量组的第二名患者在第4至5天出现轻度喘息，被认为与潜在的哮喘有关。650 mg剂量组的一名患者在第1天出现手部瘙痒，并在第5至7天出现轻度喘息，无需减少剂量。另一名650 mg剂量组的患者在第1天出现轻度眼周水肿、荨麻疹和胸闷，经抗组胺药治疗后症状缓解。
虽然血小板减少症并非常见的临床毒性反应，但实验室数据分析显示，22名患者（42%）出现一项或多项血小板计数低于正常值：16名患者为1至2级，5名患者为3级，1名患者为4级。在50 mg和650 mg剂量组中，分别有两例血小板减少症被认为是剂量限制性毒性。血小板减少症的持续时间与CI-1033治疗的持续时间密切相关。没有明确的剂量相关性或累积剂量效应，但在350至750 mg剂量组中记录到更多1至2级事件（26例患者中有12例，占47%）。然而，所有5例3级血小板减少症均发生在较低剂量组，这混淆了剂量与观察到的血小板减少症程度之间的关联。

[1]. Tyrosine kinase inhibitors. 17. Irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor: 4-(phenylamino)quinazoline- and 4-(phenylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidine-6-acrylamides bearing additional solubilizing functions. J Med Chem. 2000 Apr 6;43(7):1380-97.

[2]. The pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor canertinib promotes apoptosis of malignant melanoma in vitro and displays anti-tumor activity in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Oct 28;414(3):563-8.

[3]. Mechanisms associated with biogenesis of exosomes in cancer. Mol Cancer. 2019 Mar 30;18(1):52.

[4]. Progress in the discovery of compounds inhibiting orthopoxviruses in animal models. Antivir Chem Chemother. 2008;19(3):115-24.

[5]. Phase I clinical and pharmacodynamic evaluation of oral CI-1033 in patients with refractory cancer. Clin Cancer Res. 2007 May 15;13(10):3006-14.

卡纳替尼是一种喹唑啉类化合物，其4位连接有3-氯-4-氟苯胺基，6位连接有丙烯酰胺基，7位连接有3-吗啉丙氧基。它是一种酪氨酸激酶抑制剂和抗肿瘤药物。它属于喹唑啉类、有机氟化合物、吗啉类和一氯苯类化合物。
卡纳替尼是一种泛ERB酪氨酸激酶抑制剂，在体外和体内均对食管鳞状细胞癌有效。 PET 检测显示，卡纳替尼治疗可显著影响肿瘤代谢、增殖和乏氧。

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药物适应症
已研究用于乳腺癌和肺癌的治疗。

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作用机制
CI-1033 可有效抑制同时表达 EGFR 和 HER2 的食管鳞状细胞癌的生长，其机制是通过抑制 MAPK 和 AKT 的磷酸化。一些研究表明，CI-1033 在食管癌治疗中具有显著的临床应用潜力。

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通过相应的 6-胺与丙烯酸或丙烯酸酐反应，制备了带有增溶性 7-烷基胺或 7-烷氧基胺侧链的 4-苯胺基喹唑啉-和 4-苯胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-丙烯酰胺。在吡啶并[3,2-d]嘧啶系列化合物中，中间体6-氨基-7-烷基胺由7-溴-6-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶在钯(0)催化下与相应的锡烷进行Stille偶联反应制备。该方法被证明是一种引入阳离子增溶侧链的通用方法。这些化合物被评估了其对分离的EGFR酶磷酸化的抑制作用，以及对A431细胞中EGF刺激的EGFR自磷酸化和MDA-MB 453细胞中heregulin刺激的erbB2自磷酸化的抑制作用。带有7-烷氧基胺增溶基团的喹唑啉类似物是分离的EGFR酶的强效不可逆抑制剂，IC₅₀[app]值为2至4 nM，并且能有效抑制细胞中EGFR和erbB2的自磷酸化。 7-烷基氨基和7-烷氧基氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶也是不可逆抑制剂，对分离的酶具有同等或更强的抑制效力，但在细胞自磷酸化测定中效果较差。如电喷雾电离质谱所示，喹唑啉-和吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-丙烯酰胺均能与ATP结合位点结合，烷基化半胱氨酸773，并且在Caco-2细胞中具有相似的吸收和分泌转运速率。两种7-丙氧基吗啉类似物的比较表明，吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-丙烯酰胺的酰胺不稳定性更高，丙烯酰胺反应活性更高，在细胞内转化为谷胱甘肽加合物的速度比相应的喹唑啉更快。这种差异可能导致观察到的吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-丙烯酰胺类化合物细胞活性较低。部分化合物在口服给药后对A431异种移植瘤表现出较高的体内活性，其中喹唑啉类化合物优于吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物。总体而言，喹唑啉类化合物在水溶性、活性和体内抗肿瘤活性方面均优于之前的类似物，其中一个化合物（CI 1033）已被选入临床评估。[1]

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ErbB受体家族被认为是恶性黑色素瘤肿瘤特异性治疗的靶点。本文研究了泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂卡纳替尼对人黑色素瘤细胞体外和体内生长及存活的影响。卡纳替尼以剂量依赖的方式显著抑制培养的黑色素瘤细胞 RaH3 和 RaH5 的生长，细胞计数结果证实了这一点。半数最大生长抑制剂量 (IC50) 约为 0.8 μM，5 μM 卡纳替尼处理 72 小时后，两种细胞系均完全停止生长。流式细胞术分析显示，用 1 μM 卡纳替尼孵育处于指数生长期的 RaH3 和 RaH5 细胞，24 小时后细胞周期停滞于 G1 期，且未诱导细胞凋亡。免疫印迹分析表明，1 μM 卡纳替尼抑制了两种细胞系中 ErbB1-3 受体的磷酸化，并伴随 Akt、Erk1/2 和 Stat3 活性的降低。与浓度≤5μM的卡纳替尼（canertinib）所观察到的细胞抑制作用相反，较高浓度的卡纳替尼可诱导细胞凋亡，这已通过Annexin V法和PARP裂解的Western blot分析得到证实。此外，卡纳替尼显著抑制了裸鼠体内RaH3和RaH5黑色素瘤异种移植瘤的生长。靶向ErbB受体的药物治疗可能对转移性黑色素瘤患者的治疗有效。[2]

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肿瘤内部及远处部位细胞间的通讯对于癌症的发生发展至关重要。外泌体已成为癌症中细胞内通讯的潜在调节因子。外泌体是由细胞释放的纳米囊泡，其中包含生物分子，并在细胞间进行交换。细胞间外泌体的交换与许多对肿瘤进展至关重要的过程有关，因此，改变外泌体的释放是一个极具吸引力的治疗靶点。本文回顾了目前对癌症中外泌体释放调控机制的认识以及知识空白。[3]

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必须使用替代动物模型来测试抗天花病毒感染的抗病毒药物。一旦研制成功，这些化合物可以储备起来，用于应对涉及天花病毒或猴痘病毒的生物恐怖袭击事件，或用于治疗偶发的严重正痘病毒感染，例如接种活病毒疫苗后出现的播散性牛痘并发症。近年来，在发现体内对正痘病毒有效的新型抗病毒药物方面取得了显著进展。这包括开发新的动物模型或改进现有模型以进行化合物疗效测试。目前的鼠模型采用鼠痘病毒、牛痘病毒和牛痘病毒（WR 和 IHD 株），通常研究呼吸道（肺部）或尾部病变感染。兔痘病毒和牛痘病毒（WR 株）可用于兔感染研究。猴痘病毒和天花病毒常用于感染猴子。本综述描述了这些及其他动物模型，并涵盖了自2003年以来在体内发现的活性化合物。西多福韦在2003年之前已知对正痘病毒感染有效，近年来对其进行了广泛的研究。一些有前景的新化合物是口服有效的正痘病毒感染抑制剂，包括西多福韦和(S)-HPMPA的醚脂前药、ST-246、N-甲氧基乙酰胺胸苷(N-MCT)和SRI 21950（碘脱氧尿苷的4'-硫代衍生物）。另一种活性高但需要肠外给药的化合物是HPMPO-DAPy。这些化合物的进一步开发是必要的。[4]

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目的：确定CI-1033每日给药7天（21天周期）的耐受性和药代动力学。本研究检测了肿瘤反应以及肿瘤和皮肤组织中erbB受体酪氨酸激酶活性的变化，并探索了血浆中潜在生物标志物的调节情况。设计：这是一项针对晚期实体恶性肿瘤患者的剂量探索性I期研究。评估了患者的安全性、药代动力学和肿瘤反应。采用免疫组织化学和免疫沉淀法检测了肿瘤和皮肤组织中的药效学标志物，例如Ki67、p27和erbB受体状态。采用免疫学技术评估了血浆生物标志物HER2、血管内皮生长因子、白细胞介素-8和基质金属蛋白酶-9。结果：共有53例患者入组。在750 mg剂量下观察到剂量限制性毒性（呕吐、持续性皮疹和口腔溃疡）。最大耐受剂量为650 mg。未观察到确认的客观缓解。 CI-1033治疗在多种肿瘤组织中均显示出表皮生长因子受体、HER2和Ki67的下调，以及皮肤组织中p27的上调。CI-1033给药后血浆HER2水平降低，但未观察到血管内皮生长因子、白细胞介素-8或基质金属蛋白酶-9的显著变化。CI-1033的血浆浓度与剂量呈正比。结论：CI-1033的安全性和药代动力学特征有利于多次口服给药。肿瘤和皮肤组织中erbB受体活性的调节伴随着增殖标志物和细胞周期抑制标志物的变化。需要开展更多临床试验来明确CI-1033在癌症治疗中的作用，并进一步评估抗肿瘤标志物的效用。[5]

C24H25CLFN5O3

485.94

485.162

C, 59.32; H, 5.19; Cl, 7.30; F, 3.91; N, 14.41; O, 9.88

267243-28-7

Canertinib dihydrochloride;289499-45-2

156414

Light yellow to yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

691.0±55.0 °C at 760 mmHg

188-190°

371.7±31.5 °C

0.0±2.2 mmHg at 25°C

1.650

3.65

88.61

2

8

9

34

671

0

ClC1=C(C([H])=C([H])C(=C1[H])N([H])C1C2=C([H])C(=C(C([H])=C2N=C([H])N=1)OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H])N([H])C(C([H])=C([H])[H])=O)F

OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H25ClFN5O3/c1-2-23(32)30-21-13-17-20(14-22(21)34-9-3-6-31-7-10-33-11-8-31)27-15-28-24(17)29-16-4-5-19(26)18(25)12-16/h2,4-5,12-15H,1,3,6-11H2,(H,30,32)(H,27,28,29)

N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide

Canertinib; Canertinib free base; PD-183805; Canertinib; 267243-28-7; CI-1033; Canertinib (CI-1033); Canertinib free base; N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-6-yl)acrylamide; N-{4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]quinazolin-6-yl}prop-2-enamide; N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide; CI1033; CI1 033; CI-1033; PD 183805; PD183805

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.57 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL 澄清 EtOH 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.57 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清乙醇储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.57 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清 EtOH 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W: 10mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。