DNA-PK (IC50 = 13 nM); mTOR (IC50 = 21 nM); mTORC1; mTORC2; PI3Kα (IC50 = 852 nM)
CC-115 inhibits PC-3 cells proliferation with an IC50 of 138 nM. Only one kinase other than mTOR kinase is identified with more than 50% inhibition in a kinase selectivity assessment against a panel of 250 protein kinases at 3 μM (cFMS 57%, IC50=2.0 μM). The remaining PI3K related kinases (PIKKs) tested include PI3K-alpha (IC50=0.85 μM), ATR (50% inhibition at 30 μM), and ATM (IC50>30 μM). Of the PI3K related kinases (PIKKs) tested, CC-115 exhibits 40 to >1000 fold selectivity against the remaining PIKKs. The inhibitory concentrations (IC50) of CC-115 for a panel of CYP enzymes are >10 μM and >33 μM, respectively, for the hERG (human ether-a-go-go-related gene) ion channel[1].
mTOR kinase (IC50 = 0.021 µM)
DNA-PK (IC50 = 0.015 µM)
PI3K-alpha (IC50 = 0.85 µM)
cFMS (CSF1R) (57% inhibition at 3 µM; IC50 = 2.0 µM)

CC-115 抑制 PC-3 细胞增殖，IC50 为 138 nM。在针对一组 250 种蛋白激酶（3 μM）的激酶选择性评估中，仅发现除 mTOR 激酶之外的一种激酶具有超过 50% 的抑制（cFMS 57%，IC50=2.0 μM）。测试的其余 PI3K 相关激酶 (PIKK) 包括 PI3K-alpha (IC50=0.85 μM)、ATR（30 μM 时抑制 50%）和 ATM (IC50>30 μM)。在测试的 PI3K 相关激酶 (PIKK) 中，CC-115 对其余 PIKK 表现出 40 至 >1000 倍的选择性。对于 hERG（人 ether-a-go-go 相关基因）离子通道，CC-115 对一组 CYP 酶的抑制浓度 (IC50) 分别为 >10 μM 和 >33 μM[1]。

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CC-115 在PC-3癌细胞中抑制Akt Ser473位点磷酸化 (pAkt(S473))，IC50为0.022 µM。[1]
CC-115 抑制PC-3细胞增殖，IC50为0.138 µM。[1]
在针对250种蛋白激酶的选择性面板测试中（测试浓度为3 µM），除mTOR外，仅有一种激酶抑制率超过50%（cFMS，57%）。在PIKK家族激酶中，CC-115 对DNA-PK的抑制活性相当（IC50 = 0.015 µM），并对PI3K-α（IC50 = 0.85 µM）、ATR（30 µM浓度下抑制50%）和ATM（IC50 > 30 µM）表现出40倍到大于1000倍的选择性。[1]

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CC-115 在PC-3癌细胞中抑制Akt Ser473位点磷酸化 (pAkt(S473))，IC50为0.022 µM。[1]
CC-115 抑制PC-3细胞增殖，IC50为0.138 µM。[1]
在针对250种蛋白激酶的选择性面板测试中（测试浓度为3 µM），除mTOR外，仅有一种激酶抑制率超过50%（cFMS，57%）。在PIKK家族激酶中，CC-115 对DNA-PK的抑制活性相当（IC50 = 0.015 µM），并对PI3K-α（IC50 = 0.85 µM）、ATR（30 µM浓度下抑制50%）和ATM（IC50 > 30 µM）表现出40倍到大于1000倍的选择性。[1]

CC-115 盐酸盐在多个物种中表现出良好的体内 PK 特性，在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分别为 53%、76% 和 ~100%。测试了较低剂量的 CC-115，例如 0.25、0.5 和 1 mg/kg bid 或 1 mg/kg qd，肿瘤体积分别减少了 46%、57%、66% 和 57%。看到了。 CC-115的抑制作用可持续24小时。在剂量为 1 mg/kg 时，CC-115 在 1 小时和 3 小时表现出显着的抑制作用，并在 10 小时时继续表现出抑制作用。每日一次 (qd) 和每日两次 (bid) 给药方案均用于评估 CC-115[1]。

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在PC-3荷瘤小鼠的单剂量药代动力学/药效学（PK/PD）研究中，口服给予CC-115（10 mg/kg或1 mg/kg）可在肿瘤中显著且持续地抑制mTORC1（pS6）和mTORC2（pAkt S473）生物标志物，抑制持续时间分别可达24小时（10 mg/kg）和10小时（1 mg/kg），且抑制程度与血浆药物浓度相关[1]
在小鼠PC-3前列腺癌异种移植模型中，口服给予CC-115 表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制。在每日两次（bid）给药1 mg/kg、0.5 mg/kg和0.25 mg/kg的剂量下，分别观察到66%、57%和46%的肿瘤体积缩小。每日一次（qd）给药1 mg/kg也导致57%的肿瘤体积缩小。确定的最小有效剂量为1 mg/kg bid。[1]

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在PC-3荷瘤小鼠的单剂量药代动力学/药效学（PK/PD）研究中，口服给予CC-115（10 mg/kg或1 mg/kg）可在肿瘤中显著且持续地抑制mTORC1（pS6）和mTORC2（pAkt S473）生物标志物，抑制持续时间分别可达24小时（10 mg/kg）和10小时（1 mg/kg），且抑制程度与血浆药物浓度相关[1]
在小鼠PC-3前列腺癌异种移植模型中，口服给予CC-115 表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制。在每日两次（bid）给药1 mg/kg、0.5 mg/kg和0.25 mg/kg的剂量下，分别观察到66%、57%和46%的肿瘤体积缩小。每日一次（qd）给药1 mg/kg也导致57%的肿瘤体积缩小。确定的最小有效剂量为1 mg/kg bid。[1]

mTOR 激酶采用 HTR-FRET 底物磷酸化测定。迁移率变化测定形式用于外包 PI3K 的 IC50 测定。化合物（例如 CC-115）在大约测定的 Km 处与 ATP 浓度进行比较进行评估，mTOR 和 PI3K 测定的平均 ATP Km 值分别为 15 M 和 50 M[1]。

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采用HTR-FRET（均相时间分辨荧光共振能量转移）底物磷酸化分析法来测定化合物对mTOR激酶的抑制活性。该实验通过FRET检测来测量mTOR激酶对特定底物的磷酸化作用。化合物在接近该测定方法Km值的ATP浓度（平均Km ~15 µM）下进行评估。[1]
PI3K-α的IC50值测定采用迁移率变动分析法。该法根据磷酸化和非磷酸化底物的电泳迁移率差异进行分离检测。化合物在接近该测定方法Km值的ATP浓度（平均Km ~50 µM）下进行评估。[1]

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采用HTR-FRET（均相时间分辨荧光共振能量转移）底物磷酸化分析法来测定化合物对mTOR激酶的抑制活性。该实验通过FRET检测来测量mTOR激酶对特定底物的磷酸化作用。化合物在接近该测定方法Km值的ATP浓度（平均Km ~15 µM）下进行评估。[1]
PI3K-α的IC50值测定采用迁移率变动分析法。该法根据磷酸化和非磷酸化底物的电泳迁移率差异进行分离检测。化合物在接近该测定方法Km值的ATP浓度（平均Km ~50 µM）下进行评估。[1]

在生长培养基中培养 PC-3 细胞。为了测量 pS6 和 pAkt 的水平，将细胞处理 1 小时以进行生物标志物研究。对于细胞增殖实验，细胞被给予某种物质（如 CC-115），然后生长 72 小时。所有数据均已标准化并显示为接受 DMSO 处理的细胞的百分比。然后给出结果的 IC50 值[1]。

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对于生物标志物抑制研究，将PC-3细胞用化合物处理1小时。处理后裂解细胞，使用电化学发光检测平台定量磷酸化S6（pS6）和磷酸化Akt Ser473（pAkt S473）的水平。结果以DMSO处理的对照细胞进行标准化，并以IC50值表示。[1]
对于细胞增殖实验，将PC-3细胞接种并用化合物处理，然后让细胞继续生长72小时。在培养期结束时评估细胞活力/增殖情况。数据以DMSO处理的对照进行标准化，并以IC50值表示。[1]

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对于生物标志物抑制研究，将PC-3细胞用化合物处理1小时。处理后裂解细胞，使用电化学发光检测平台定量磷酸化S6（pS6）和磷酸化Akt Ser473（pAkt S473）的水平。结果以DMSO处理的对照细胞进行标准化，并以IC50值表示。[1]
对于细胞增殖实验，将PC-3细胞接种并用化合物处理，然后让细胞继续生长72小时。在培养期结束时评估细胞活力/增殖情况。数据以DMSO处理的对照进行标准化，并以IC50值表示。[1]

Mice: Encouraged by the exposures seen, CC-115 has advanced into single dose PK/PD studies evaluating the inhibition of the mTOR pathway biomarker in tumor-bearing mice. Plasma and tumor samples are taken at various time points for analysis after PC-3 tumor-bearing mice are given a single dose of CC-115, dosed orally at either 1 or 10 mg/kg. The level of biomarker inhibition is correlated with plasma compound levels, and significant inhibition of both mTORC1 (pS6) and mTORC2 (pAktS473) is seen for all compounds.

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For single-dose PK/PD biomarker studies, mice bearing PC-3 tumor xenografts were administered a single oral dose of the test compound (1 or 10 mg/kg) formulated as a suspension in 0.5% carboxymethyl cellulose and 0.25% Tween-80. Plasma and tumor samples were collected at various time points (1, 3, 6, 10, 24 hours) post-dose for analysis of compound concentration and biomarker (pS6, pAkt) inhibition.[1]
For multi-day efficacy studies, mice bearing established PC-3 tumors (~125 mm³) were treated orally with the test compound, formulated as a suspension in 0.5% carboxymethyl cellulose and 0.25% Tween-80. Dosing regimens included once daily (qd) or twice daily (bid, with doses separated by 10 hours). Treatment continued for 21 days, and tumor volumes were measured periodically. Tumor volume reduction was calculated relative to vehicle-treated controls.[1]

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For single-dose PK/PD biomarker studies, mice bearing PC-3 tumor xenografts were administered a single oral dose of the test compound (1 or 10 mg/kg) formulated as a suspension in 0.5% carboxymethyl cellulose and 0.25% Tween-80. Plasma and tumor samples were collected at various time points (1, 3, 6, 10, 24 hours) post-dose for analysis of compound concentration and biomarker (pS6, pAkt) inhibition.[1]
For multi-day efficacy studies, mice bearing established PC-3 tumors (~125 mm³) were treated orally with the test compound, formulated as a suspension in 0.5% carboxymethyl cellulose and 0.25% Tween-80. Dosing regimens included once daily (qd) or twice daily (bid, with doses separated by 10 hours). Treatment continued for 21 days, and tumor volumes were measured periodically. Tumor volume reduction was calculated relative to vehicle-treated controls.[1]

在大鼠单次口服给药（5 mg/kg，混悬液）后，CC-115 的 Cmax 为 1.67 ± 0.42 µM，AUC(0-∞) 为 27.46 ± 1.44 µM·hr，口服生物利用度 (F%) 为 78 ± 20%。[1]
在大鼠静脉注射给药（2 mg/kg）后，清除率 (CL) 为 7.35 ± 2.13 mL/min/kg，平均滞留时间 (MRT) 为 4.3 ± 0.4 小时。[1]
在大鼠和人肝脏 S9 组分中评估的体外代谢稳定性显示，60 分钟后两种物种均有 100% 的化合物残留。[1]
在 Caco-2 细胞中评估的体外渗透性显示，表观渗透率 (Papp AB) 为 30.4 x 10⁻⁶ cm/s。外排比 (BA/AB) 为 1.3，表明其具有良好的渗透性和较低的外排潜力。[1]
据报道，小鼠、大鼠和犬的跨物种口服生物利用度分别为 53%、76% 和约 100%。[1]
在大鼠中，单次口服给药（5 mg/kg，混悬液）后，CC-115 的 Cmax 为 1.67 ± 0.42 µM，AUC(0-∞) 为 27.46 ± 1.44 µM·hr，口服生物利用度 (F%) 为 78 ± 20%。[1]
在大鼠中静脉注射（2 mg/kg）后，清除率 (CL) 为 7.35 ± 2.13 mL/min/kg，平均滞留时间 (MRT) 为 4.3 ± 0.4 小时。[1]
体外代谢稳定性评估在大鼠和人肝脏中，S9组分在60分钟后均显示100%的化合物残留。[1]
在Caco-2细胞中评估的体外渗透性显示，表观渗透率（Papp AB）为30.4 x 10⁻⁶ cm/s，外排比（BA/AB）为1.3，表明其具有良好的渗透性和较低的外排潜力。[1]
据报道，该化合物在小鼠、大鼠和犬中的跨物种口服生物利用度分别为53%、76%和约100%。[1]

CC-115 对一系列细胞色素 P450 (CYP) 酶的 IC50 值均大于 10 µM。[1]
对 hERG（人醚-a-go-go 相关基因）离子通道的抑制 IC50 值大于 33 µM。[1]
在 10 µM 的单点筛选中，针对一系列受体和酶，仅磷酸二酯酶 3 (PDE3) 的抑制率大于 50% (IC50 = 0.63 µM)。[1]
CC-115 在 Ames 细菌回复突变试验中呈阴性，无论是否进行代谢活化（S9 组分）。[1]
CC-115 对一系列细胞色素 P450 (CYP) 酶的 IC50 值均大于 10 µM。[1]
对 hERG（人醚-a-go-go 相关基因）离子通道的抑制 IC50 值大于 33 µM。[1] hERG（人醚-a-go-go相关基因）离子通道的IC50 > 33 µM。[1]
在针对一系列受体和酶的10 µM单点筛选中，仅磷酸二酯酶3 (PDE3) 的抑制率 > 50% (IC50 = 0.63 µM)。[1]
CC-115 在 Ames 细菌回复突变试验中呈阴性，无论是否进行代谢活化（S9 组分）。[1]

[1]. Optimization of a Series of Triazole Containing Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase Inhibitors and the Discovery of CC-115. J Med Chem. 2015 Jul 23;58(14):5599-5608.

CC-115 是一种高效、选择性强且口服生物利用度高的 mTOR 激酶和 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 双重抑制剂。它是通过对含三唑的 3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮系列化合物进行构效关系 (SAR) 优化而发现的。[1] CC-115 通过抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合物，阻断参与细胞生长和存活的下游信号通路。与其他 mTOR 选择性抑制剂相比，CC-115 对 DNA 损伤反应中的关键酶 DNA-PK 的额外抑制可能提供了一种独特的机制。[1]
基于其良好的临床前特征，包括强大的体内疗效、良好的药代动力学和良好的体外安全性，CC-115 被选中进行临床开发，并在本文发表时处于 I 期临床试验阶段。[1]

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CC-115 是一种强效、选择性且口服生物利用度高的 mTOR 激酶和 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 双重抑制剂。 CC-115是通过对含三唑的3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮系列化合物进行构效关系(SAR)优化而发现的。[1]
CC-115通过抑制mTORC1和mTORC2复合物，阻断参与细胞生长和存活的下游信号通路。此外，CC-115还能抑制DNA损伤反应中的关键酶DNA-PK，这可能使其作用机制与其他mTOR选择性抑制剂有所不同。[1]
基于其良好的临床前研究结果，包括强效的体内疗效、良好的药代动力学和良好的体外安全性，CC-115被选中进行临床开发，并在本文发表时正处于I期临床试验阶段。[1]

C₁₆H₁₇CLN₈O

372.81

372.121

1300118-55-1

CC-115;1228013-15-7

67153895

Light yellow to yellow solid

113

3

7

3

26

491

0

[H]Cl.O=C1CN=C2C(N1CC)=NC(C3=C(C)N=C(C4=NN=CN4)C=C3)=CN2

RDIPJCOMBMBHJF-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C16H16N8O.ClH/c1-3-24-13(25)7-18-15-16(24)22-12(6-17-15)10-4-5-11(21-9(10)2)14-19-8-20-23-14;/h4-6,8H,3,7H2,1-2H3,(H,17,18)(H,19,20,23);1H

5-ethyl-3-[2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-6-one;hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: >67 mg/mL (199.2 mM)
Water: N/A
Ethanol: N/A

配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (268.23 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。