| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DNA-PK (IC50 = 13 nM); mTOR (IC50 = 21 nM); mTORC1; mTORC2; PI3Kα (IC50 = 852 nM)
CC-115 inhibits PC-3 cells proliferation with an IC50 of 138 nM. Only one kinase other than mTOR kinase is identified with more than 50% inhibition in a kinase selectivity assessment against a panel of 250 protein kinases at 3 μM (cFMS 57%, IC50=2.0 μM). The remaining PI3K related kinases (PIKKs) tested include PI3K-alpha (IC50=0.85 μM), ATR (50% inhibition at 30 μM), and ATM (IC50>30 μM). Of the PI3K related kinases (PIKKs) tested, CC-115 exhibits 40 to >1000 fold selectivity against the remaining PIKKs. The inhibitory concentrations (IC50) of CC-115 for a panel of CYP enzymes are >10 μM and >33 μM, respectively, for the hERG (human ether-a-go-go-related gene) ion channel[1]. mTOR kinase (IC50 = 0.021 µM) DNA-PK (IC50 = 0.015 µM) PI3K-alpha (IC50 = 0.85 µM) cFMS (CSF1R) (57% inhibition at 3 µM; IC50 = 2.0 µM) |
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| 体外研究 (In Vitro) |
CC-115 抑制 PC-3 细胞增殖，IC50 为 138 nM。在针对一组 250 种蛋白激酶（3 μM）的激酶选择性评估中，仅发现除 mTOR 激酶之外的一种激酶具有超过 50% 的抑制（cFMS 57%，IC50=2.0 μM）。测试的其余 PI3K 相关激酶 (PIKK) 包括 PI3K-alpha (IC50=0.85 μM)、ATR（30 μM 时抑制 50%）和 ATM (IC50>30 μM)。在测试的 PI3K 相关激酶 (PIKK) 中，CC-115 对其余 PIKK 表现出 40 至 >1000 倍的选择性。对于 hERG（人 ether-a-go-go 相关基因）离子通道，CC-115 对一组 CYP 酶的抑制浓度 (IC50) 分别为 >10 μM 和 >33 μM[1]。
CC-115 在PC-3癌细胞中抑制Akt Ser473位点磷酸化 (pAkt(S473))，IC50为0.022 µM。[1] CC-115 抑制PC-3细胞增殖，IC50为0.138 µM。[1] 在针对250种蛋白激酶的选择性面板测试中（测试浓度为3 µM），除mTOR外，仅有一种激酶抑制率超过50%（cFMS，57%）。在PIKK家族激酶中，CC-115 对DNA-PK的抑制活性相当（IC50 = 0.015 µM），并对PI3K-α（IC50 = 0.85 µM）、ATR（30 µM浓度下抑制50%）和ATM（IC50 > 30 µM）表现出40倍到大于1000倍的选择性。[1] CC-115 在PC-3癌细胞中抑制Akt Ser473位点磷酸化 (pAkt(S473))，IC50为0.022 µM。[1] CC-115 抑制PC-3细胞增殖，IC50为0.138 µM。[1] 在针对250种蛋白激酶的选择性面板测试中（测试浓度为3 µM），除mTOR外，仅有一种激酶抑制率超过50%（cFMS，57%）。在PIKK家族激酶中，CC-115 对DNA-PK的抑制活性相当（IC50 = 0.015 µM），并对PI3K-α（IC50 = 0.85 µM）、ATR（30 µM浓度下抑制50%）和ATM（IC50 > 30 µM）表现出40倍到大于1000倍的选择性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
CC-115 盐酸盐在多个物种中表现出良好的体内 PK 特性，在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分别为 53%、76% 和 ~100%。测试了较低剂量的 CC-115，例如 0.25、0.5 和 1 mg/kg bid 或 1 mg/kg qd，肿瘤体积分别减少了 46%、57%、66% 和 57%。看到了。 CC-115的抑制作用可持续24小时。在剂量为 1 mg/kg 时，CC-115 在 1 小时和 3 小时表现出显着的抑制作用，并在 10 小时时继续表现出抑制作用。每日一次 (qd) 和每日两次 (bid) 给药方案均用于评估 CC-115[1]。
在PC-3荷瘤小鼠的单剂量药代动力学/药效学（PK/PD）研究中，口服给予CC-115（10 mg/kg或1 mg/kg）可在肿瘤中显著且持续地抑制mTORC1（pS6）和mTORC2（pAkt S473）生物标志物，抑制持续时间分别可达24小时（10 mg/kg）和10小时（1 mg/kg），且抑制程度与血浆药物浓度相关[1] 在小鼠PC-3前列腺癌异种移植模型中，口服给予CC-115 表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制。在每日两次（bid）给药1 mg/kg、0.5 mg/kg和0.25 mg/kg的剂量下，分别观察到66%、57%和46%的肿瘤体积缩小。每日一次（qd）给药1 mg/kg也导致57%的肿瘤体积缩小。确定的最小有效剂量为1 mg/kg bid。[1] 在PC-3荷瘤小鼠的单剂量药代动力学/药效学（PK/PD）研究中，口服给予CC-115（10 mg/kg或1 mg/kg）可在肿瘤中显著且持续地抑制mTORC1（pS6）和mTORC2（pAkt S473）生物标志物，抑制持续时间分别可达24小时（10 mg/kg）和10小时（1 mg/kg），且抑制程度与血浆药物浓度相关[1] 在小鼠PC-3前列腺癌异种移植模型中，口服给予CC-115 表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制。在每日两次（bid）给药1 mg/kg、0.5 mg/kg和0.25 mg/kg的剂量下，分别观察到66%、57%和46%的肿瘤体积缩小。每日一次（qd）给药1 mg/kg也导致57%的肿瘤体积缩小。确定的最小有效剂量为1 mg/kg bid。[1] |
| 酶活实验 |
mTOR 激酶采用 HTR-FRET 底物磷酸化测定。迁移率变化测定形式用于外包 PI3K 的 IC50 测定。化合物（例如 CC-115）在大约测定的 Km 处与 ATP 浓度进行比较进行评估，mTOR 和 PI3K 测定的平均 ATP Km 值分别为 15 M 和 50 M[1]。
采用HTR-FRET（均相时间分辨荧光共振能量转移）底物磷酸化分析法来测定化合物对mTOR激酶的抑制活性。该实验通过FRET检测来测量mTOR激酶对特定底物的磷酸化作用。化合物在接近该测定方法Km值的ATP浓度（平均Km ~15 µM）下进行评估。[1] PI3K-α的IC50值测定采用迁移率变动分析法。该法根据磷酸化和非磷酸化底物的电泳迁移率差异进行分离检测。化合物在接近该测定方法Km值的ATP浓度（平均Km ~50 µM）下进行评估。[1] 采用HTR-FRET（均相时间分辨荧光共振能量转移）底物磷酸化分析法来测定化合物对mTOR激酶的抑制活性。该实验通过FRET检测来测量mTOR激酶对特定底物的磷酸化作用。化合物在接近该测定方法Km值的ATP浓度（平均Km ~15 µM）下进行评估。[1] PI3K-α的IC50值测定采用迁移率变动分析法。该法根据磷酸化和非磷酸化底物的电泳迁移率差异进行分离检测。化合物在接近该测定方法Km值的ATP浓度（平均Km ~50 µM）下进行评估。[1] |
| 细胞实验 |
在生长培养基中培养 PC-3 细胞。为了测量 pS6 和 pAkt 的水平，将细胞处理 1 小时以进行生物标志物研究。对于细胞增殖实验，细胞被给予某种物质（如 CC-115），然后生长 72 小时。所有数据均已标准化并显示为接受 DMSO 处理的细胞的百分比。然后给出结果的 IC50 值[1]。
对于生物标志物抑制研究，将PC-3细胞用化合物处理1小时。处理后裂解细胞，使用电化学发光检测平台定量磷酸化S6（pS6）和磷酸化Akt Ser473（pAkt S473）的水平。结果以DMSO处理的对照细胞进行标准化，并以IC50值表示。[1] 对于细胞增殖实验，将PC-3细胞接种并用化合物处理，然后让细胞继续生长72小时。在培养期结束时评估细胞活力/增殖情况。数据以DMSO处理的对照进行标准化，并以IC50值表示。[1] 对于生物标志物抑制研究，将PC-3细胞用化合物处理1小时。处理后裂解细胞，使用电化学发光检测平台定量磷酸化S6（pS6）和磷酸化Akt Ser473（pAkt S473）的水平。结果以DMSO处理的对照细胞进行标准化，并以IC50值表示。[1] 对于细胞增殖实验，将PC-3细胞接种并用化合物处理，然后让细胞继续生长72小时。在培养期结束时评估细胞活力/增殖情况。数据以DMSO处理的对照进行标准化，并以IC50值表示。[1] |
| 动物实验 |
小鼠：受已观察到的暴露结果的鼓舞，CC-115 已进入单剂量药代动力学/药效动力学 (PK/PD) 研究阶段，以评估其对荷瘤小鼠体内 mTOR 通路生物标志物的抑制作用。在给予 PC-3 荷瘤小鼠单次口服 CC-115（剂量分别为 1 或 10 mg/kg）后，于不同时间点采集血浆和肿瘤样本进行分析。生物标志物的抑制水平与血浆化合物浓度相关，所有化合物均能显著抑制 mTORC1 (pS6) 和 mTORC2 (pAktS473)。
在单剂量 PK/PD 生物标志物研究中，对携带 PC-3 肿瘤异种移植瘤的小鼠单次口服给予受试化合物（1 或 10 mg/kg），该化合物配制成 0.5% 羧甲基纤维素和 0.25% Tween-80 的混悬液。在给药后不同时间点（1、3、6、10、24 小时）采集血浆和肿瘤样本，用于分析化合物浓度和生物标志物（pS6、pAkt）抑制情况。[1] 在多日疗效研究中，将已建立 PC-3 肿瘤（约 125 mm³）的小鼠口服给予受试化合物，该化合物配制成 0.5% 羧甲基纤维素和 0.25% Tween-80 的混悬液。给药方案包括每日一次 (qd) 或每日两次 (bid，两次给药间隔 10 小时)。治疗持续 21 天，并定期测量肿瘤体积。肿瘤体积缩小程度是相对于载体对照组计算的。[1] 对于单剂量PK/PD生物标志物研究，将携带PC-3肿瘤异种移植瘤的小鼠单次口服给予受试化合物（1或10 mg/kg），该化合物配制成溶于0.5%羧甲基纤维素和0.25% Tween-80的混悬液中。在给药后不同时间点（1、3、6、10、24小时）采集血浆和肿瘤样本，用于分析化合物浓度和生物标志物（pS6、pAkt）抑制情况。[1] 对于多日疗效研究，将携带已建立的PC-3肿瘤（~125 mm³）的小鼠口服给予受试化合物，该化合物配制成溶于0.5%羧甲基纤维素和0.25% Tween-80的混悬液中。给药方案包括每日一次（qd）或每日两次（bid，两次给药间隔10小时）。治疗持续21天，并定期测量肿瘤体积。肿瘤体积缩小程度以载体对照组为参照进行计算。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠单次口服给药（5 mg/kg，混悬液）后，CC-115 的 Cmax 为 1.67 ± 0.42 µM，AUC(0-∞) 为 27.46 ± 1.44 µM·hr，口服生物利用度 (F%) 为 78 ± 20%。[1]
在大鼠静脉注射给药（2 mg/kg）后，清除率 (CL) 为 7.35 ± 2.13 mL/min/kg，平均滞留时间 (MRT) 为 4.3 ± 0.4 小时。[1] 在大鼠和人肝脏 S9 组分中评估的体外代谢稳定性显示，60 分钟后两种物种均有 100% 的化合物残留。[1] 在 Caco-2 细胞中评估的体外渗透性显示，表观渗透率 (Papp AB) 为 30.4 x 10⁻⁶ cm/s。外排比 (BA/AB) 为 1.3，表明其具有良好的渗透性和较低的外排潜力。[1] 据报道，小鼠、大鼠和犬的跨物种口服生物利用度分别为 53%、76% 和约 100%。[1] 在大鼠中，单次口服给药（5 mg/kg，混悬液）后，CC-115 的 Cmax 为 1.67 ± 0.42 µM，AUC(0-∞) 为 27.46 ± 1.44 µM·hr，口服生物利用度 (F%) 为 78 ± 20%。[1] 在大鼠中静脉注射（2 mg/kg）后，清除率 (CL) 为 7.35 ± 2.13 mL/min/kg，平均滞留时间 (MRT) 为 4.3 ± 0.4 小时。[1] 体外代谢稳定性评估在大鼠和人肝脏中，S9组分在60分钟后均显示100%的化合物残留。[1] 在Caco-2细胞中评估的体外渗透性显示，表观渗透率（Papp AB）为30.4 x 10⁻⁶ cm/s，外排比（BA/AB）为1.3，表明其具有良好的渗透性和较低的外排潜力。[1] 据报道，该化合物在小鼠、大鼠和犬中的跨物种口服生物利用度分别为53%、76%和约100%。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
CC-115 对一系列细胞色素 P450 (CYP) 酶的 IC50 值均大于 10 µM。[1]
对 hERG（人醚-a-go-go 相关基因）离子通道的抑制 IC50 值大于 33 µM。[1] 在 10 µM 的单点筛选中，针对一系列受体和酶，仅磷酸二酯酶 3 (PDE3) 的抑制率大于 50% (IC50 = 0.63 µM)。[1] CC-115 在 Ames 细菌回复突变试验中呈阴性，无论是否进行代谢活化（S9 组分）。[1] CC-115 对一系列细胞色素 P450 (CYP) 酶的 IC50 值均大于 10 µM。[1] 对 hERG（人醚-a-go-go 相关基因）离子通道的抑制 IC50 值大于 33 µM。[1] hERG（人醚-a-go-go相关基因）离子通道的IC50 > 33 µM。[1] 在针对一系列受体和酶的10 µM单点筛选中，仅磷酸二酯酶3 (PDE3) 的抑制率 > 50% (IC50 = 0.63 µM)。[1] CC-115 在 Ames 细菌回复突变试验中呈阴性，无论是否进行代谢活化（S9 组分）。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CC-115 是一种高效、选择性强且口服生物利用度高的 mTOR 激酶和 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 双重抑制剂。它是通过对含三唑的 3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮系列化合物进行构效关系 (SAR) 优化而发现的。[1] CC-115 通过抑制 mTORC1 和 mTORC2 复合物，阻断参与细胞生长和存活的下游信号通路。与其他 mTOR 选择性抑制剂相比，CC-115 对 DNA 损伤反应中的关键酶 DNA-PK 的额外抑制可能提供了一种独特的机制。[1]
基于其良好的临床前特征，包括强大的体内疗效、良好的药代动力学和良好的体外安全性，CC-115 被选中进行临床开发，并在本文发表时处于 I 期临床试验阶段。[1] CC-115 是一种强效、选择性且口服生物利用度高的 mTOR 激酶和 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 双重抑制剂。 CC-115是通过对含三唑的3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮系列化合物进行构效关系(SAR)优化而发现的。[1] CC-115通过抑制mTORC1和mTORC2复合物，阻断参与细胞生长和存活的下游信号通路。此外，CC-115还能抑制DNA损伤反应中的关键酶DNA-PK，这可能使其作用机制与其他mTOR选择性抑制剂有所不同。[1] 基于其良好的临床前研究结果，包括强效的体内疗效、良好的药代动力学和良好的体外安全性，CC-115被选中进行临床开发，并在本文发表时正处于I期临床试验阶段。[1] |
| 分子式 |
C₁₆H₁₇CLN₈O
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|---|---|---|
| 分子量 |
372.81
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| 精确质量 |
372.121
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| CAS号 |
1300118-55-1
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| 相关CAS号 |
CC-115;1228013-15-7
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| PubChem CID |
67153895
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid
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| tPSA |
113
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|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
|
| 重原子数目 |
26
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|
| 分子复杂度/Complexity |
491
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|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
[H]Cl.O=C1CN=C2C(N1CC)=NC(C3=C(C)N=C(C4=NN=CN4)C=C3)=CN2
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| InChi Key |
RDIPJCOMBMBHJF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H16N8O.ClH/c1-3-24-13(25)7-18-15-16(24)22-12(6-17-15)10-4-5-11(21-9(10)2)14-19-8-20-23-14;/h4-6,8H,3,7H2,1-2H3,(H,17,18)(H,19,20,23);1H
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| 化学名 |
5-ethyl-3-[2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-6-one;hydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: >67 mg/mL (199.2 mM)
Water: N/A Ethanol: N/A |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (268.23 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6823 mL | 13.4117 mL | 26.8233 mL | |
| 5 mM | 0.5365 mL | 2.6823 mL | 5.3647 mL | |
| 10 mM | 0.2682 mL | 1.3412 mL | 2.6823 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
DNA-PK-IN-15
Lys(CO-C3-p-I-Ph)-OMe
DNA-PK-IN-13
DNA-PK-IN-14
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