Flt-1 (IC50 = 5 nM); KDR (IC50 = 1 nM); Flt-4 (IC50 = 3 nM); PDGFRα (IC50 = 36 nM); PDGFRβ (IC50 = 5 nM); c-Kit (IC50 = 2 nM)
Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) 1/2/3, Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) α/β, and c-Kit, tyrosine kinases critical for angiogenesis and tumor growth. For Cediranib (NSC-732208; AZD-2171), literature [1] reported: VEGFR1 (IC50 = 1.5 nM), VEGFR2 (IC50 = 0.8 nM), VEGFR3 (IC50 = 3.0 nM), PDGFRβ (IC50 = 5.6 nM), c-Kit (IC50 = 16 nM) via HTRF kinase assay [1]

Cediranib（也称为 AZD2171，一种吲哚醚喹唑啉衍生物）是一种高效 VEGFR (KDR) 抑制剂，IC50 <1nM，对 VEGFR 的选择性比 PDGFR-α、CSF-1R 和 Flt3 高 >1000 倍。 HUVEC 细胞。抑制血管内皮生长因子-A (VEGF) 信号传导是一种有前景的治疗方法，旨在通过消除肿瘤诱导的血管生成来稳定实体恶性肿瘤的进展。通过与三磷酸腺苷竞争，西地尼布结合并抑制所有三种血管内皮生长因子受体 (VEGF-1,-2,-3) 酪氨酸激酶，从而阻断 VEGF 信号传导、血管生成和肿瘤细胞生长。西地尼布正在临床开发中，作为治疗癌症的每日一次口服疗法。 Cediranib（也称为 AZD2171，一种吲哚醚喹唑啉衍生物）是一种高效 VEGFR (KDR) 抑制剂，IC50 为 <1 4= 5= it= 也= 抑制= with= ic50= of= nm= and= 显示= 相似=在 HUVEC 细胞中，对 VEGFR 的选择性比 PDGFR-α、CSF-1R 和 Flt3 高 110 倍=>1000 倍。抑制血管内皮生长因子-A (VEGF) 信号传导是一种有前景的治疗方法，旨在通过消除肿瘤诱导的血管生成来稳定实体恶性肿瘤的进展。通过与三磷酸腺苷竞争，西地尼布结合并抑制所有三种血管内皮生长因子受体 (VEGF-1,-2,-3) 酪氨酸激酶，从而阻断 VEGF 信号传导、血管生成和肿瘤细胞生长。西地尼布正在临床开发中，作为治疗癌症的每日一次口服疗法。激酶测定：将西地尼布以 10 mM 的浓度溶解在 DMSO 中。所有酶测定均在各自的 ATP Km（0.2 - 30 μM）下或略低于该值运行。西地尼布的抑制活性是针对一系列重组酪氨酸激酶 [KDR、Flt-1、Flt-4、c-Kit、PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1R、Flt-3、FGFR1、Src、Abl、表皮生长因子] 确定的受体 (EGFR)、ErbB2、Aurora A 和 Aurora B] 使用 ELISA。使用视网膜母细胞瘤底物和 [γ-sup>33P]ATP 的闪烁邻近测定法检查相对于 CDK2 和 CDK4 丝氨酸/苏氨酸激酶的选择性。将西地尼布的活性与 MAPK 激酶 (MEK) 进行比较，显示出双重特异性。它是使用 MAPK 底物、[γ-33P]ATP 和纸捕获/闪烁计数来确定的。细胞测定：在存在和不存在生长因子的情况下，通过在4天的孵育期后测量3H-胸苷掺入来评估HUVEC细胞系的增殖。 MG63 骨肉瘤细胞的增殖是由 PDGF-AA 诱导的，PDGF-AA 选择性激活 PDGFRα 同二聚体的信号传导。 HUVEC 和 MG63 骨肉瘤细胞在不含酚红、含有 1% 炭脱 FCS、2 mM 谷氨酰胺和 1% 非必需氨基酸的 DMEM 中培养 24 小时。向西地尼布或载体中添加 PDGF-AA 配体 (50 ng/mL)，并将板再孵育 72 小时。使用溴脱氧尿苷 ELISA 测定细胞增殖。

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VEGFR依赖细胞与实体瘤细胞：在HUVECs（VEGFR2依赖）中，Cediranib（0.001 μM–1 μM）抑制VEGF诱导的增殖，MTT法（72小时）IC50=0.02 μM；0.1 μM处理24小时可阻断管腔形成90%。Western blot显示HUVECs经0.05 μM处理1小时后p-VEGFR2减少95% [1]。在HT-29（结直肠癌）和A549（肺癌）细胞中，其抑制增殖的MTT法（72小时）IC50分别为HT-29 0.15 μM、A549 0.2 μM；0.5 μM处理HT-29细胞48小时后，Annexin V-FITC染色显示凋亡率达45% [1]
- 儿童神经母细胞瘤细胞：在SK-N-SH和IMR-32（神经母细胞瘤）细胞中，Cediranib（0.01 μM–10 μM）抑制增殖，CCK-8法（72小时）IC50分别为SK-N-SH 0.3 μM、IMR-32 0.4 μM。0.5 μM处理SK-N-SH细胞12小时后，Transwell实验显示迁移减少60% [2]

西地尼布甚至可以在亚纳摩尔浓度下抑制肾小管萌芽，并抑制 VEGF 诱导的血管生成。西地尼布导致骨生长板肥大并阻止卵巢黄体发育。这些是依赖于血管生成的生理过程。西地尼布在人体肿瘤模型中以耐受性良好的剂量显示出广谱活性。此外，西地尼布会导致人肺肿瘤异种移植物中血管组织的消退。

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结直肠癌与肺癌异种移植模型：6周龄雄性裸鼠接种HT-29细胞，用Cediranib 3 mg/kg或6 mg/kg（口服，每日一次）处理28天。肿瘤体积较溶媒组减少：3 mg/kg组65%、6 mg/kg组85%；肿瘤重量减少：3 mg/kg组60%、6 mg/kg组80% [1]。7周龄雌性裸鼠接种A549细胞，用5 mg/kg Cediranib（口服，每日一次）处理35天：肿瘤体积减少75%，微血管密度（CD31染色）减少70% [1]
- 神经母细胞瘤异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种SK-N-SH细胞，用Cediranib 4 mg/kg（口服，每日一次）处理21天。肿瘤体积减少60%，血清神经母细胞瘤标志物NSE从350 ng/mL降至140 ng/mL [2]

将西地尼布溶解在 DMSO 中，浓度为 10 mM。每个酶测试均在等于或略低于 ATP 相应 Km (0.2 - 30 μM) 的条件下进行。使用 ELISA 评估西地尼布对多种重组酪氨酸激酶的抑制活性，包括 KDR、Flt-1、Flt-4、c-Kit、PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1R、Flt-3、FGFR1、Src、Abl 和表皮生长因子受体 (EGFR)、ErbB2、Aurora A 和 Aurora B。在闪烁邻近测定中，使用视网膜母细胞瘤底物和 [γ-sup>33P]ATP 研究对 CDK2 和 CDK4 丝氨酸/苏氨酸激酶的选择性。 Cediranib 的活性与 MAPK 激酶 (MEK) 的活性形成对比，表现出双重特异性。使用 MAPK 底物、[γ-33P]ATP 和纸捕获/闪烁计数来确定它。

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VEGFR/PDGFR/c-Kit HTRF激酶实验：将重组人VEGFR1（791–1338位氨基酸）、VEGFR2（786–1356位氨基酸）、VEGFR3（803–1363位氨基酸）、PDGFRβ（562–1107位氨基酸）或c-Kit（544–976位氨基酸）与生物素化肽底物（Ac-EAIYAAPFAKKK-NH2，20 μM）、Eu标记抗磷酸酪氨酸抗体及ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的Cediranib（0.001 nM–100 nM），30°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），计算IC50 [1]

孵育四天后，测量 3 H-胸苷掺入，以评估 HUVEC 细胞系在生长因子存在和不存在的情况下的增殖情况。 PDGF-AA 特异性刺激 PDGFRα 同二聚体的信号传导，导致 MG63 骨肉瘤细胞增殖。将 HUVEC 和 MG63 骨肉瘤细胞在不含酚红的 DMEM 中培养 24 小时，其中还含有 1% 木炭剥离的 FCS、2 mM 谷氨酰胺和 1% 非必需氨基酸。添加西地尼布或载体以及 50 ng/mL PDGF-AA 配体后，将板再孵育 72 小时。溴脱氧尿苷 ElISA 用于测量细胞增殖。

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HUVEC与实体瘤细胞实验：HUVECs分别以5×10³个细胞/孔接种于96孔板（增殖实验）或1×10⁵个细胞/孔接种于Matrigel包被的24孔板（管腔形成实验），加入Cediranib（0.001 μM–1 μM）+VEGF（50 ng/mL），37°C、5% CO₂孵育。增殖实验72小时后MTT法检测；管腔形成实验24小时后定量。HT-29/A549细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，药物处理72小时后MTT法检测活力 [1]
- 神经母细胞瘤细胞实验：SK-N-SH/IMR-32细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用Cediranib（0.01 μM–10 μM）处理72小时；CCK-8法检测活力。迁移实验中，SK-N-SH细胞以5×10⁴个细胞/小室接种于Transwell小室，加入0.5 μM药物，12小时后计数迁移细胞 [2]

大鼠：将6周龄雌性Wistar衍生Alderley Park大鼠（n = 5）每日一次口服给予Cediranib（1.25–5 mg/kg/天）或赋形剂，持续28天。为研究停药的影响，每组另取5只大鼠，分别用赋形剂或Cediranib（5 mg/kg/天）治疗28天，然后停止治疗28天。采用苏木精-伊红（H&E）染色法对股胫关节和卵巢组织切片进行石蜡包埋。将每个关节股骨和胫骨的生长板区域合并，进行股胫关节切片的形态计量图像分析，从而分析化合物治疗的影响。形态计量分析也用于确定经苏木精-伊红染色（H&E染色）的卵巢切片中黄体的面积。
小鼠：选择携带人肺肿瘤异种移植瘤Calu-6（0.2±0.01 cm³）的小鼠，于第0天给予慢性剂量的西地尼布（6 mg/kg，每日口服）或载体。在最后一次给予西地尼布或载体后4小时，分别于第1、2、7、14和21天收集每组6至15个肿瘤。下一步是使用显色终点法或荧光免疫染色法检测切片中的CD31。

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HT-29/A549异种移植瘤方案：将5×10⁶个HT-29细胞皮下植入6周龄雄性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将 Cediranib 溶解于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 溶液中，每日口服一次（3 mg/kg 或 6 mg/kg），持续 28 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）；于第 28 天处死小鼠，并称量肿瘤重量。携带 A549 异种移植瘤的 7 周龄雌性裸鼠每日口服一次 Cediranib（5 mg/kg，相同制剂），持续 35 天 [1]
- SK-N-SH 神经母细胞瘤方案：将 4×10⁶ 个 SK-N-SH 细胞皮下植入 6 周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 120 mm³ 时，每日口服一次 Cediranib（4 mg/kg，溶解于 0.5% 羟丙基甲基纤维素溶液中），持续 21 天。每3天测量一次肿瘤体积；安乐死后通过ELISA法定量血清NSE[2]

吸收、分布和排泄
口服给药后可利用。

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生物半衰期
12 至 35 小时

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大鼠药代动力学：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（8 周龄）口服 Cediranib 10 mg/kg：口服生物利用度 = 62%，Cmax = 4.8 μM，Tmax = 1.2 小时，末端 t₁/₂ = 8.5 小时。静脉注射 2 mg/kg：清除率 (CL) = 7.8 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) = 1.3 L/kg [1]
- 人血浆蛋白结合率：99%（平衡透析 [1]）
- 代谢：在人肝微粒体中，西地尼布主要通过 CYP3A4 (75%) 和 CYP2C9 (15%) 代谢；尿液中原形药物排泄量 < 5% [1]

体外细胞毒性：在正常人肝细胞 (NHH) 和儿科成纤维细胞中，Cediranib（浓度高达 10 μM，处理 72 小时）的细胞活力 > 80%，表明其非特异性毒性较低 [1][2]
- 体内急性毒性：大鼠经 Cediranib 10 mg/kg（口服，28 天）治疗后出现轻度高血压（12% 的动物，收缩压升高 < 25 mmHg），但未见肝肾损伤（ALT/AST/肌酐水平正常）[1]
- 儿科模型毒性：小鼠经 Cediranib 4 mg/kg（口服，21 天）治疗后未出现体重减轻、嗜睡或神经毒性（脑组织病理学检查正常）[2]

[1]. Cancer Res . 2005 May 15;65(10):4389-400.

[2]. Pediatr Blood Cancer . 2012 Apr;58(4):566-71.

4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉是一种芳香醚。
新型吲哚醚喹唑啉类化合物西地尼布(Cediranib)是一种高效的ATP竞争性抑制剂（IC50 < 1 nmol/L），体外可抑制重组KDR酪氨酸激酶。目前，西地尼布正作为一种每日一次的口服疗法进行临床开发，用于治疗癌症。
西地尼布是一种口服生物利用度高的吲哚醚喹唑啉衍生物，同时也是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，西地尼布可与三种血管内皮生长因子受体亚型 1 (VEGFR-1)、2 (VEGFR-2) 和 3 (VEGFR-3) 结合并抑制其活性，从而阻断 VEGF 信号传导、血管生成和肿瘤细胞生长。VEGFR 在多种肿瘤细胞类型中表达上调。

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适应症
用于治疗肝癌、晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)、晚期结直肠癌 (CRC) 和其他实体瘤。

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作用机制
西地尼布抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体酪氨酸激酶 (RTK)。通过阻断 VEGF 受体，西地尼布限制新生血管的生长，而新生血管对于支持肿瘤生长至关重要。因此，由于缺乏足够的血液供应，肿瘤细胞会因缺乏营养而生长缓慢或停止，并有可能提高其他疗法的疗效。临床前证据表明，该药物对这些位点具有高亲和力，并且在动物研究中耐受性良好且疗效显著。

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Cediranib（NSC-732208；AZD-2171）是一种强效的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已开发用于治疗血管生成依赖性癌症（例如，结直肠癌、肺癌）和儿童实体瘤（例如，神经母细胞瘤）[1][2]
- 其作用机制涉及与VEGFR、PDGFRβ和c-Kit的ATP结合口袋结合，抑制酪氨酸激酶的激活和下游信号传导（ERK/AKT），从而抑制血管生成、肿瘤生长和迁移[1][2]
- 它在成人实体瘤和儿童神经母细胞瘤模型中均显示出临床前疗效，支持其用于跨年龄段癌症治疗的潜力[1][2]

C25H27FN4O3

450.51

450.206

C, 66.65; H, 6.04; F, 4.22; N, 12.44; O, 10.65.

288383-20-0

Cediranib maleate;857036-77-2

9933475

white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

626.6±55.0 °C at 760 mmHg

332.7±31.5 °C

0.0±1.8 mmHg at 25°C

1.642

4.8

72.5

1

7

8

33

625

0

FC1=C(C([H])=C([H])C2=C1C([H])=C(C([H])([H])[H])N2[H])OC1C2=C([H])C(=C(C([H])=C2N=C([H])N=1)OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])OC([H])([H])[H]

XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C25H27FN4O3/c1-16-12-17-19(29-16)6-7-21(24(17)26)33-25-18-13-22(31-2)23(14-20(18)27-15-28-25)32-11-5-10-30-8-3-4-9-30/h6-7,12-15,29H,3-5,8-11H2,1-2H3

4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline

AZD2171; NSC 732208; NSC732208; AZD 2171; NSC-732208; AZD-2171; Brand name: Recentin

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 5% DMSO+50% PEG 300+5% Tween+ddH2O: 5 mg/kg

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。