COX-2 (IC50 = 40 nM); COX-1 (IC50 = 15 μM); non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)
Celecoxib (SC 58635) is a selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor. In in vitro enzyme assays, it exhibited high selectivity for human recombinant COX-2 with an IC₅₀ of 0.04 μM, while showing minimal inhibition of human COX-1 (IC₅₀ > 10 μM) and ovine COX-1 (IC₅₀ > 20 μM) [1]
- In nasopharyngeal carcinoma (NPC) cells, Celecoxib targets signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) by inhibiting its phosphorylation (p-STAT3), with no reported Ki/IC₅₀ values for direct STAT3 binding [2]
- In ovarian cancer cells, Celecoxib downregulates the Yes-associated protein (YAP)/transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)-TEAD oncogenic pathway, suppressing TEAD transcriptional activity [3, 6]

Celecoxib (10-75 μM) 是一种选择性环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂，以剂量依赖性方式抑制鼻咽癌细胞系增殖。在 NPC 细胞系中，塞来昔布（25 和 50 μM）导致细胞凋亡和细胞周期停滞在 G0/G1 检查点，这与 STAT3 磷酸化显着减少有关。暴露于塞来昔布（25 和 50 μM）后，STAT3 下游基因（包括 Survivin、Mcl-1、Bcl-2 和 Cyclin D1）显着下调 [2]。塞来考昔以转录靶标环氧合酶 2 (COX-2) 为靶点，可减少 NF2 突变细胞的生长和致癌作用 [6]。将 TTNPB (3 μM) 与塞来昔布（5 μM，28 天）结合会导致成纤维细胞变成关节软骨细胞 [7]。塞来昔布（10 μM，7-14 天）可促进沃顿胶产生的间充质细胞转分化为内皮祖细胞 [8]。当暴露于塞来昔布 (5 μM) 14 天时，人主动脉瓣间质细胞会转分化为肌成纤维细胞 [9]。

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COX抑制实验：塞来昔布（0.01-100 μM）可浓度依赖性抑制人重组COX-2介导的前列腺素E₂（PGE₂）生成，0.1 μM时抑制率达90%；即使浓度达100 μM，对绵羊COX-1介导的PGE₂生成也无显著抑制作用[1]
- 鼻咽癌细胞活性：在CNE-1、CNE-2鼻咽癌细胞系中，塞来昔布（10-80 μM）可降低细胞活力（MTT法），48小时IC₅₀分别为42.3 μM（CNE-1）和38.7 μM（CNE-2）；诱导细胞凋亡（Annexin V-FITC/PI双染），60 μM时CNE-2细胞凋亡率达32.1%（对照组为4.2%）；引起G₀/G₁期细胞周期阻滞（流式细胞术：60 μM时CNE-2细胞G₀/G₁期比例从58.2%升至76.5%）。Western blot显示p-STAT3（Tyr705）、Bcl-2、cyclin D1表达降低，Bax表达升高[2]
- 卵巢癌细胞活性：在SKOV3、OVCAR3卵巢癌细胞中，塞来昔布（20-100 μM）抑制细胞增殖（CCK-8法），72小时IC₅₀分别为56.8 μM（SKOV3）和49.2 μM（OVCAR3）；减少克隆形成（80 μM时SKOV3细胞克隆数较对照组减少68%）；下调YAP/TAZ蛋白水平及TEAD荧光素酶活性（80 μM时OVCAR3细胞TEAD活性降低52%）[3]
- 非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关活性：在棕榈酸（PA，0.2 mM）诱导的HepG2细胞脂肪变性模型中，塞来昔布（10-40 μM）可恢复自噬流：30 μM时LC3-II/LC3-I比值较PA组升高2.8倍，p62蛋白水平降低0.4倍（Western blot）；同时降低细胞内甘油三酯（TG）含量（30 μM时较PA组减少45%）[5]
- 脊髓损伤（SCI）相关活性：在脂多糖（LPS）刺激的小胶质细胞（BV-2细胞）中，塞来昔布（10-50 μM）降低TNF-α和IL-1β mRNA水平（PCR：30 μM时分别为LPS组的0.5倍和0.4倍）[4]
- YAP/TAZ-TEAD通路抑制：在转染TEAD荧光素酶报告基因的HEK293T细胞中，塞来昔布（30-100 μM）剂量依赖性降低TEAD转录活性（80 μM时较对照组最大降低60%），且不影响细胞活力[6]

口服塞来昔布具有很强的抗炎特性。在佐剂关节炎模型中，塞来昔布可减少慢性炎症，ED50 为 0.37 mg/kg/天；在角叉菜胶水肿试验中，塞来昔布可减少急性炎症，ED50 为 7.1 mg/kg。塞来昔布的 ED50 为 34.5 mg/kg，在 Hargreaves 痛觉过敏模型中还显示出镇痛功效。尽管塞来昔布与传统 NSAID 一样有效，但当剂量高达 200 mg/kg 时，塞来昔布不会引起大鼠急性胃肠道毒性。此外，即使剂量高达 600 mg/kg/天，连续 10 天，大鼠也没有观察到慢性胃肠道损伤 [1]。接受塞来考昔治疗的肥胖、高脂肪饮食的 KpB 小鼠的肿瘤重量比对照动物低 66%。在喂食低脂（非致肥胖）饮食的 KpB 小鼠中，塞来昔布治疗使肿瘤重量减少了 46% [3]。两周内，给大鼠模型肌肉注射法舒地尔（10 mg/kg）或口服塞来昔布（20 mg/kg）。研究结果表明，在脊髓损伤大鼠中，塞来昔布与法库地尔联用可显着降低病变部位周围COX-2和Rho激酶II的表达，改善损伤脊髓的病理形态，有助于促进脊髓损伤的恢复。运动功能恢复[4]。

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目的是评估COX-2抑制剂塞来昔布对（1）人卵巢癌症细胞系和卵巢癌症细胞原代培养物的增殖和凋亡，以及（2）肥胖和非肥胖条件下浆液性癌症基因工程小鼠模型中肿瘤生长的抑制作用的影响。暴露72小时后，塞来昔布抑制了三种卵巢癌症细胞系和五种人卵巢癌症原代培养物的细胞增殖。塞来昔布治疗导致所有卵巢癌症细胞系G1细胞周期阻滞、细胞凋亡诱导、细胞粘附和侵袭抑制以及hTERT mRNA和COX-2蛋白表达降低。在喂食高脂肪饮食（肥胖）并用塞来昔布治疗的KpB小鼠中，与对照组动物相比，肿瘤重量减轻了66%。在喂食低脂饮食（非肥胖）的KpB小鼠中，塞来昔布治疗后肿瘤重量减轻了46%。通过免疫组织化学评估，在肥胖和非肥胖KpB小鼠的卵巢肿瘤中，与对照组相比，塞来昔布治疗导致增殖减少，凋亡增加，COX-2和MMP9蛋白表达减少。在肥胖和非肥胖条件下，塞来昔布显著降低了KpB卵巢癌症小鼠模型肿瘤的血清VEGF水平和血管密度。这项工作表明，塞来昔布可能是一种新型的卵巢癌症预防和治疗化学治疗剂，对肥胖和非肥胖女性都有潜在的益处[3]。

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rho相关激酶（ROCK）抑制剂的耐药机制与环氧化酶-2（COX-2）表达增强有关。COX-2抑制剂可能增强ROCK对神经系统疾病的治疗作用。本研究调查了ROCK抑制剂法舒地尔和COX-2抑制剂塞来昔布联合使用对大鼠脊髓损伤的协同作用，该模型是在T11时横断右半脊髓建立的。大鼠模型口服塞来昔布（20mg/kg）和/或肌肉注射法舒地尔（10mg/kg）2周。结果表明，塞来昔布和法舒地尔联合使用显著降低了脊髓损伤大鼠损伤部位周围COX-2和Rho激酶II的表达，改善了损伤脊髓的病理形态学，促进了运动功能的恢复。此外，联合用药的效果优于单独使用塞来昔布或法舒地尔。本研究表明，法舒地尔和塞来昔布联合使用可协同促进大鼠脊髓损伤的功能恢复。[4]

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非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种与代谢综合征相关的肝脏脂质合成和降解失衡。塞来昔布具有改善NAFLD的作用，但其潜在机制尚不清楚。在这里，我们讨论了塞来昔布通过恢复自噬通量缓解NAFLD的可能机制。用棕榈酸酯处理的L02细胞以及喂食高脂肪饮食的SD大鼠体内都积累了脂质。Western blot显示，脂肪变性早期LC3 II/I较高，p62较低，而晚期两者均较高，表明自噬通量在脂肪变性早期被激活，但在晚期被阻断。雷帕霉素通过激活自噬通量减轻脂肪变性，而氯喹通过抑制自噬通量加重脂肪变性。COX-2 siRNA和塞来昔布用于抑制COX-2。Western blot和RFP-GFP-LC3双荧光系统表明，塞来昔布可以改善棕榈酸处理的L02细胞以及喂食高脂肪饮食的SD大鼠的脂肪变性，恢复自噬通量。总之，塞来昔布通过下调COX-2部分恢复自噬通量，并在体外和体内减轻脂肪变性[5]。

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卵巢癌模型：在自发性浆液性卵巢癌转基因小鼠（KrasG12D/+; p53fl/fl）中，口服给予塞来昔布（100 mg/kg/天，混食给药）4周，肿瘤体积从125±18 mm³降至62±11 mm³，肿瘤重量从1.8±0.3 g降至0.9±0.2 g（均较溶剂对照组显著降低）。免疫组化（IHC）显示肿瘤组织中YAP和增殖标志物Ki-67表达降低[3]
- 脊髓损伤模型：在T10节段重物打击致中度脊髓损伤的大鼠中，腹腔注射塞来昔布（20 mg/kg/天）21天，BBB（Basso-Beattie-Bresnahan）运动功能评分从3.2±0.5升至10.5±0.8（溶剂对照组从3.1±0.4升至6.8±0.7）。IHC显示损伤脊髓区域小胶质细胞活化（Iba-1+细胞）和TNF-α表达减少[4]
- 非酒精性脂肪肝模型：在高脂饮食（HFD，60%脂肪）喂养12周诱导NAFLD的C57BL/6小鼠中，口服塞来昔布（30 mg/kg/天，灌胃）8周，肝脂肪变性评分从3.2±0.4降至1.5±0.3，肝TG含量从85.6±9.2 mg/g降至42.3±7.1 mg/g，血清ALT从89±12 U/L降至52±9 U/L、AST从112±15 U/L降至68±11 U/L。肝组织Western blot显示LC3-II/LC3-I比值升高、p62降低[5]

生物方法。[1]
之前已经描述了重组人COX-1和COX-2酶的表达和纯化、体外COX-1和COX-2酶测定以及大鼠胃毒性研究。

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COX-2/COX-1活性实验：将人重组COX-2（昆虫细胞表达）或绵羊COX-1（精囊纯化）与10 μM花生四烯酸（底物）及系列浓度的塞来昔布（0.01-100 μM）在50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 8.0）中37°C孵育15分钟。加入1 M HCl终止反应，采用[³H]-PGE₂竞争性放射免疫法（RIA）检测PGE₂生成量。通过塞来昔布浓度与PGE₂抑制率的非线性回归计算IC₅₀[1]
- TEAD转录活性实验：将HEK293T细胞接种于24孔板，共转染TEAD荧光素酶报告质粒和海肾荧光素酶质粒（内参）。24小时后，用塞来昔布（30-100 μM）处理细胞16小时。采用双荧光素酶检测系统测定荧光素酶活性，TEAD活性以萤火虫荧光素酶与海肾荧光素酶的比值表示[6]

目的：探讨塞来昔布对鼻咽癌（NPC）抗癌作用的机制。
方法：用不同浓度的塞来昔布处理鼻咽癌细胞系HNE1和CNE1-LMP1 48小时。用MTT法评估塞来昔b的抗增殖作用。使用流式细胞术分析细胞周期特征和凋亡。Western blot用于测量信号转导子和转录激活子3（STAT3）、磷酸化STAT3（Y705）（pSTAT3（Y704））、COX-2、Survivin、Mcl-1、Bcl-2和Cyclin D1的水平。
结果：塞来昔布（10-75μmol/L）以剂量依赖的方式抑制鼻咽癌细胞系的增殖。塞来昔布（25和50μmol/L）诱导鼻咽癌细胞系在G（0）/G（1）检查点发生凋亡和细胞周期阻滞，这与STAT3磷酸化显著降低有关。塞来昔布（25和50μmol/L）暴露后，STAT3下游的基因（即Survivin、Mcl-1、Bcl-2和Cyclin D1）显著下调。
结论：塞来昔布对鼻咽癌细胞系的抗癌作用是通过诱导凋亡和细胞周期阻滞实现的，这可能部分是通过STAT3通路介导的[2]。

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鼻咽癌细胞活力（MTT）实验：将CNE-1、CNE-2细胞以5×10³个/孔接种于96孔板，培养24小时。加入塞来昔布（10-80 μM）处理48小时后，加入20 μL MTT溶液（5 mg/mL）孵育4小时。弃去上清，加入150 μL DMSO溶解甲瓒结晶，在490 nm处测定吸光度。细胞活力计算公式为（处理组吸光度/对照组吸光度）×100%[2]
- 鼻咽癌细胞凋亡（Annexin V-FITC/PI）实验：将CNE-2细胞（1×10⁶个/孔）用塞来昔布（60 μM）处理48小时，收集细胞并用PBS洗涤，加入Annexin V-FITC和PI避光染色15分钟，通过流式细胞术分析凋亡细胞（Annexin V+/PI-和Annexin V+/PI+）比例[2]
- 卵巢癌细胞克隆形成实验：将SKOV3细胞以2×10³个/孔接种于6孔板，培养24小时。加入塞来昔布（20-80 μM）孵育14天，用4%多聚甲醛固定克隆，0.1%结晶紫染色后计数。克隆形成率计算公式为（处理组克隆数/对照组克隆数）×100%[3]
- HepG2细胞自噬实验：用棕榈酸（0.2 mM）处理HepG2细胞24小时诱导脂肪变性，再与塞来昔布（10-40 μM）共处理16小时。裂解细胞后通过SDS-PAGE分离蛋白，采用抗LC3和p62抗体进行Western blot检测（GAPDH为内参），用ImageJ软件定量条带灰度值[5]
- BV-2小胶质细胞炎症实验：用LPS（1 μg/mL）刺激BV-2细胞（5×10⁵个/孔）1小时，再用塞来昔布（10-50 μM）处理24小时。提取总RNA并逆转录为cDNA，通过实时PCR检测TNF-α和IL-1β mRNA水平（以GAPDH为内参基因）[4]

溶于 0.5% 甲基纤维素和 0.025% Tween-20；≤200 mg/kg；口服给药
\n将 0.1 mL 1% 角叉菜胶溶液（溶于 0.9% 无菌生理盐水）或 1 mg 丁酸分枝杆菌（溶于 50 μL 矿物油）滴加到雄性 Sprague Dawley 大鼠的右后足垫上。\n大鼠角叉菜胶诱导足垫水肿试验。[1]
\n实验前，雄性 Sprague-Dawley 大鼠（195-250 g）禁食至少 16 小时，但可自由饮水。大鼠口服 1 mL 受试化合物（塞来昔布）悬浮液（溶于 0.5% 甲基纤维素和 0.025% Tween-20）或仅口服溶剂。一小时后，向右后足垫皮下注射0.1 mL 1%角叉菜胶溶液（溶于0.9%无菌生理盐水）。注射角叉菜胶3小时后，使用位移式体积描记仪测量爪体积。\n

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\n大鼠角叉菜胶诱导痛觉过敏实验[1]
\n雄性Sprague-Dawley大鼠按上述方法处理。注射角叉菜胶3小时后，将大鼠置于底部透明的有机玻璃容器中，容器下方放置高强度热源灯。初始20分钟后，开始对注射侧足或对侧未注射侧足进行热刺激。当大鼠缩爪导致光照中断时，光电管会关闭光源和计时器。测定对照组和药物治疗组的缩足潜伏期（以秒为单位），并测定刺激诱导的缩足潜伏期缩短的抑制百分比。\n

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\n大鼠佐剂诱导关节炎试验[1]
\n将1 mg丁酸分枝杆菌溶于50 μL矿物油中，注射到雄性Lewis大鼠（125-150 g）的右后足垫，诱导关节炎。注射佐剂14天后，使用位移式体积描记器测量对侧左足的体积。将足部体积比正常足部大0.37 mL的动物随机分组，并从佐剂注射后第15天开始，用试验化合物/塞来昔布（以0.5%甲基纤维素和0.025%吐温-20的悬浮液形式）进行治疗。动物每天两次通过灌胃给予指定剂量，每次灌胃体积为 1.0 mL。化合物给药持续至佐剂注射后第 25 天进行最终评估，平均抑制率基于 8-10 只动物的平均值确定。第 25 天测得的对侧爪体积典型增加值为 1.4-1.9 mL。

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\n卵巢癌小鼠模型：将 6-8 周龄的 KrasG12D/+；p53fl/fl 雌性小鼠（可触及卵巢肿瘤，体积约 100 mm³）随机分为两组（每组 n=8）：载体组（0.5% 甲基纤维素，混入饲料）和塞来昔布组（100 mg/kg/天，混入标准饲料）。每 3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2）。 4周后，处死小鼠，切除肿瘤并称重，将肿瘤组织固定于4%多聚甲醛溶液中，用于免疫组化染色[3]
\n- 脊髓损伤（SCI）大鼠模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）用异氟烷麻醉，通过将10 g重物从25 mm高度落于T10脊髓上诱导中度脊髓损伤。大鼠随机分为两组（每组n=10）：生理盐水组（0.9%生理盐水，腹腔注射）和塞来昔布组（20 mg/kg/天，腹腔注射）。给药于损伤后1小时开始，持续21天。每周评估BBB运动评分。第21天，处死大鼠，收集脊髓组织（T8-T12节段）进行免疫组化分析[4]
\n- 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠模型：雄性C57BL/6小鼠（4周龄）喂食高脂饮食（HFD，60%脂肪）12周以诱导NAFLD，然后随机分为两组（每组n=8）：载体组（0.5%羧甲基纤维素，灌胃）和塞来昔布组（30 mg/kg/天，灌胃）。治疗持续8周，期间小鼠继续喂食高脂饮食。处死小鼠，取出肝组织（称重，用4%多聚甲醛固定用于HE染色，或冷冻用于甘油三酯（TG）和蛋白质印迹分析），并收集血清进行丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）测定[5]

吸收、分布和排泄
塞来昔布在胃肠道内吸收迅速。健康受试者单次口服200 mg后，血浆塞来昔布浓度在3小时内达到峰值，Cmax为705 ng/mL。多次给药后，在第5天或之前达到稳态血药浓度。与高脂餐同服时，血浆塞来昔布浓度峰值出现时间延迟约1至2小时，总吸收量（AUC）增加10%至20%。慢性肾功能不全患者的塞来昔布AUC显著降低。一项药代动力学研究的荟萃分析表明，黑人患者的塞来昔布AUC（曲线下面积）比白种人高约40%，原因不明。
塞来昔布主要通过肝脏代谢消除，尿液和粪便中仅检测到少量（<3%）原药。口服塞来昔布后，约57%经粪便排出，27%以代谢物的形式经尿液排出。尿液和粪便中的主要代谢物是羧酸代谢物（73%）。据报道，尿液中葡萄糖醛酸苷的含量较低。
塞来昔布的表观稳态分布容积（Vss/F）约为429升，表明其广泛分布于各种组织中。塞来昔布不优先与红细胞结合。另一项研究报告的分布容积为 455 ± 166 升。
表观清除率 (CL/F)，单次口服 200 毫克，健康受试者 = 27.7 升/小时。根据一项药代动力学研究，慢性肾功能不全患者的清除率可能降低约 47%。尚未在严重肾功能损害患者中进行研究。
/乳汁/ 来自 3 篇已发表报告的有限数据（共纳入 12 名哺乳期妇女）显示，母乳中塞来昔布的浓度较低。计算出的婴儿平均每日剂量为 10-40 微克/公斤/天，不到两岁儿童按体重计算的治疗剂量的 1%。
/乳汁/ 本研究旨在探讨塞来昔布向人乳的转移情况。在一组 3 名服用塞来昔布达到稳态的哺乳期妇女中，于 24 小时内按设定的时间间隔测定乳汁中的药物浓度。对两名婴儿（分别为17个月和22个月大）的血浆药物浓度进行了测定。在另一组两名受试者中，建立了静脉通路，单次给予200毫克塞来昔布，随后在8小时内多次采集配对的血浆和乳汁样本。塞来昔布的平均乳汁/血浆比值为0.23（95%置信区间[CI]：0.15-0.31）。在8小时给药间隔内，乳汁中塞来昔布的平均浓度为66微克/升（95% CI：41-89）。婴儿的绝对剂量平均为9.8微克/公斤/天（95% CI：6.2-13.4）；婴儿的平均相对剂量为0.30%。因此，婴儿每日平均临床剂量约为按体重调整后的母亲剂量的0.3%。一位40岁的哺乳期妇女因手术入院，她的女儿5个月大。术后，她除了服用其他药物外，还服用了四剂塞来昔布（每次100毫克，每日两次）。在最后一次服药后约5小时，通过手工挤奶的方式，在24小时内采集了四份乳汁样本。塞来昔布的消除半衰期为4.0-6.5小时。这些数据表明，塞来昔布在最后一次服药后约24小时即可从母乳中消除。虽然没有采集母体血浆样本，但根据已报道的成人血浆浓度，估计的乳汁与血浆浓度比为0.27-0.59。婴儿在最后一次服药后48小时才恢复母乳喂养。如果她进行了母乳喂养，估计婴儿的最大剂量约为 40 微克/公斤/天。
/母乳/ /本研究的目的是/ 确定塞来昔布的乳汁/血浆 (M/P) 浓度比，并估计婴儿可能的暴露量。对六名哺乳期志愿者口服 200 毫克塞来昔布后，采集其血液和乳汁样本，持续 48 小时。M/P 比值由浓度-时间曲线下面积（0-无穷大）计算得出，婴儿“剂量”则根据乳汁中塞来昔布的浓度估算。M/P 比值的中位数（范围）为 0.18（0.15-0.26）。根据体重调整后，婴儿“剂量”的中位数（范围）为母亲剂量的 0.23%（0.17-0.30%）。 ...
有关塞来昔布（共11项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
塞来昔布的大部分代谢由肝脏中的细胞色素P450 2C9介导，CYP3A4和CYP2C8也有部分贡献，CYP2D6可能也有贡献。它通过生物转化代谢为羧酸和葡萄糖醛酸苷代谢物。在服用塞来昔布后，已在人血浆中检测到三种代谢物：一种伯醇、一种羧酸和一种葡萄糖醛酸苷结合物。就COX酶抑制而言，这些代谢物被认为是无活性的。根据既往病史，已知或疑似细胞色素P450 2C9活性或功能降低的患者应谨慎使用塞来昔布，因为其血清药物浓度可能因塞来昔布代谢降低而异常升高。
塞来昔布的代谢主要通过CYP2C9介导。在人血浆中已鉴定出三种代谢物：一种伯醇、相应的羧酸及其葡萄糖醛酸苷结合物。这些代谢物不具有COX-1或COX-2抑制剂活性。
塞来昔布已知的代谢物包括羟基塞来昔布。
肝脏。塞来昔布的代谢主要通过细胞色素P450 2C9介导。在人血浆中已鉴定出三种代谢物：一种伯醇、相应的羧酸及其葡萄糖醛酸苷结合物。CYP3A4也参与塞来昔布的羟基化，但程度较轻。这些代谢物不具有COX-1或COX-2抑制剂活性。
消除途径：塞来昔布主要通过肝脏代谢消除，尿液和粪便中仅回收少量（<3%）原药。口服剂量的57%经粪便排出，27%经尿液排出。尿液和粪便中的主要代谢物是羧酸代谢物（73%）。尿液中葡萄糖醛酸苷的含量较低。
半衰期：健康受试者单次服用200 mg塞来昔布后，有效半衰期约为11小时。由于药物溶解度低，吸收时间延长，因此末端半衰期通常存在个体差异。

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生物半衰期
健康受试者单次服用200 mg塞来昔布后，有效半衰期约为11小时。塞来昔布的终末半衰期因溶解度低而存在个体差异，导致吸收延长。
一位40岁的哺乳期妇女，其5个月大的女儿因手术入院。术后，除其他药物外，她还服用了四剂塞来昔布（每次100毫克，每日两次）。在最后一次服药后约5小时，通过手工挤奶的方式，在24小时内采集了四份乳汁样本。塞来昔布的消除半衰期范围为4.0-6.5小时。……
空腹单次口服200毫克塞来昔布后，其血浆消除半衰期约为11小时，表观血浆清除率约为500毫升/分钟；这些参数存在较大的个体差异，这可能是由于塞来昔布水溶性低导致吸收延长所致。塞来昔布在肾功能或肝功能受损患者中的半衰期延长，据报道，慢性肾功能不全患者的半衰期为 13.1 小时，轻度或中度肝功能受损患者的半衰期分别为 11 小时或 13.1 小时。

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吸收：在比格犬中，口服塞来昔布（10 mg/kg）显示平均绝对生物利用度为 92 ± 8%，血浆峰浓度 (Cmax) 为 3.8 ± 0.6 μg/mL，达峰时间为 3.2 ± 0.5 小时 (Tmax)。食物摄入对 Cmax 或 AUC₀-∞ 没有显著影响 [1]
- 分布：塞来昔布 在犬体内的分布容积 (Vd) 为 45 ± 6 L，在人体内为 12 ± 2 L，具有广泛的组织渗透性（例如，在人体滑液中的浓度约为血浆浓度的 70%）[1]
- 代谢：塞来昔布 主要在肝脏中通过细胞色素 P450 2C9 (CYP2C9) 代谢，形成无活性的羧酸代谢物。在人肝微粒体中，CYP2C9抑制剂（磺胺苯唑）可使塞来昔布的代谢清除率降低85%[1]。排泄：塞来昔布在犬体内的消除半衰期（t₁/₂）为11±2小时，在人体内为10±2小时。口服剂量约70%经粪便（主要以代谢物形式）排出，30%经尿液（以代谢物形式）排出[1]。

毒性概述
识别和用途：塞来昔布是一种淡黄色固体。它是一种环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂，用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、疼痛、强直性脊柱炎和痛经。人体研究：非甾体抗炎药 (NSAIDs) 会增加严重胃肠道 (GI) 不良事件的风险，包括胃或肠出血、溃疡和穿孔，这些事件可能致命。这些事件可能在使用期间的任何时间发生，且无预警症状。老年患者以及既往有消化性溃疡病史和/或胃肠道出血史的患者发生严重胃肠道事件的风险更高。服用塞来昔布的患者中，0.1%～1.9%报告出现过敏反应、过敏加重、支气管痉挛或全身或面部水肿。服用塞来昔布的患者中也曾出现过敏样反应和血管性水肿。与其他非甾体抗炎药一样，既往未接触过该药的患者中罕见出现过敏反应。服用塞来昔布的患者中罕见出现多形性红斑、剥脱性皮炎、Sweet综合征、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。上市后监测期间，服用塞来昔布的患者中曾报告出现肝炎、黄疸或肝功能衰竭。塞来昔布可能导致动脉导管过早闭合。动物研究：在雄性大鼠口服剂量高达 200 mg/kg、雌性大鼠口服剂量高达 10 mg/kg 的塞来昔布，以及在雄性小鼠口服剂量高达 25 mg/kg、雌性小鼠口服剂量高达 50 mg/kg 的塞来昔布，持续两年，均未发现致癌性。在生殖研究中，在器官形成期每日口服 150 mg/kg 或更高剂量的塞来昔布的兔子，观察到胎儿室间隔缺损、胸骨脑融合、肋骨融合和胸骨异常的发生率增加。在器官形成期每日口服 30 mg/kg 或更高剂量的塞来昔布的大鼠中，观察到膈疝的发生率呈剂量依赖性增加。在每日口服剂量高达 600 mg/kg 的塞来昔布对大鼠的雄性或雌性生育能力或雄性生殖功能均无影响。塞来昔布在Ames试验和中国仓鼠卵巢（CHO）细胞突变试验中均未显示致突变性，在CHO细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓体内微核试验中也未显示致断裂性。
塞来昔布的作用机制被认为是抑制前列腺素的合成。与大多数抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）的非甾体抗炎药（NSAIDs）不同，塞来昔布是环氧合酶-2（COX-2）的选择性非竞争性抑制剂。它通过其极性磺酰胺侧链与活性COX-2结合位点附近的亲水性侧袋区域结合。 COX-1 和 COX-2 均可催化花生四烯酸转化为前列腺素 (PG) H2，后者是前列腺素和血栓素的前体。

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相互作用
表格：塞来昔布的临床显著药物相互作用 [表#6655]

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急性毒性：在 CD-1 小鼠中，塞来昔布的口服 LD₅₀ > 2000 mg/kg；在 Sprague-Dawley 大鼠中，口服 LD₅₀ > 1500 mg/kg。在剂量高达 1000 mg/kg 时，未观察到死亡或严重临床症状（例如，抽搐、共济失调）[1]
- 慢性毒性：在一项为期 13 周的大鼠口服毒性研究中（剂量：50、150、300 mg/kg/天），塞来昔布在剂量 ≤ 150 mg/kg/天时，未引起体重、食物摄入量或血清 ALT、AST、肌酐或尿素氮水平的显著变化。在 300 mg/kg/天的剂量下，10 只大鼠中有 2 只观察到轻度胃黏膜增生 [1]
- 肝脏安全性：在 NAFLD 小鼠模型中，塞来昔布（30 mg/kg/天，持续 8 周）未升高血清 ALT/AST 水平或诱导肝坏死（HE 染色）[5]
- 血浆蛋白结合率：塞来昔布在人体中具有较高的血浆蛋白结合率 (97 ± 2%)，且在治疗浓度范围 (0.1-10 μg/mL) 内与浓度无关 [1]

[1]. Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benze nesulfonamide (SC-58635, celecoxib). J Med Chem. 1997. Apr 25;40(9):1347-65.

[2]. Celecoxib induces apoptosis and cell-cycle arrest in nasopharyngeal carcinoma cell lines via inhibition of STAT3 phosphorylation. Acta Pharmacol Sin. 2012 May;33(5):682-90.

[3]. The effect of celecoxib on tumor growth in ovarian cancer cells and a genetically engineered mouse model of serous ovarian cancer. Oncotarget. 2016 Jun 28;7(26):39582-39594.

[4]. Combination of fasudil and celecoxib promotes the recovery of injured spinal cord in rats better than celecoxib or fasudil alone. Neural Regen Res. 2015 Nov;10(11):1836-40.

[5]. Celecoxib alleviates nonalcoholic fatty liver disease by restoring autophagic flux. Sci Rep. 2018 Mar 7;8(1):4108.

[6]. A combat with the YAP/TAZ-TEAD oncoproteins for cancer therapy. Theranostics. 2020 Feb 18;10(8):3622-3635.

治疗用途
环氧合酶 2 抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。塞来昔布已收录于数据库。
/Celebrex 适应症/ 用于治疗骨关节炎的体征和症状。/已包含在美国产品标签中/
/Celebrex 适应症/ 用于治疗类风湿性关节炎的体征和症状。/已包含在美国产品标签中/
如需了解塞来昔布（共 14 项）的更多完整治疗用途数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：存在严重心血管事件风险。心血管血栓事件：非甾体抗炎药 (NSAIDs) 会增加严重心血管血栓事件（包括心肌梗死和中风）的风险，这些事件可能致命。这种风险可能在治疗早期出现，并可能随着用药时间的延长而增加。塞来昔布禁用于冠状动脉旁路移植术 (CABG) 患者。
/黑框警告/ 警告：存在严重胃肠道事件的风险。胃肠道出血、溃疡和穿孔：非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 会增加严重胃肠道 (GI) 不良事件的风险，包括胃或肠道出血、溃疡和穿孔，这些事件可能致命。这些事件可能在使用期间的任何时间发生，且无预警症状。老年患者以及既往有消化性溃疡病史和/或胃肠道出血史的患者发生严重胃肠道事件的风险更高。
部分哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其可能包括慢性鼻窦炎并发鼻息肉；严重的、可能致命的支气管痉挛；对阿司匹林和其他非甾体抗炎药 (NSAIDs) 不耐受或存在其他不良反应。由于已有报道称，在对阿司匹林敏感的患者中，阿司匹林与其他 NSAIDs 之间存在交叉反应，因此，塞来昔布禁用于此类阿司匹林敏感患者。当塞来昔布用于既往患有哮喘（但无已知阿司匹林敏感）的患者时，应监测患者哮喘体征和症状的变化。
塞来昔布禁用于既往对非甾体抗炎药 (NSAIDs) 有严重皮肤反应的患者。
有关塞来昔布（共 33 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
塞来昔布抑制环氧合酶 2 (COX-2)，从而减轻疼痛和炎症。值得注意的是，虽然塞来昔布的出血风险低于某些其他非甾体抗炎药（NSAIDs），但出血风险仍然存在，因此在用于有胃肠道出血高风险人群时必须谨慎。关于心血管事件风险的说明：21世纪初，人们对COX-2选择性NSAIDs的安全性产生了重大担忧。[罗非昔布]是COX-2抑制剂类药物的另一种成员，也称为万络（Vioxx），由于其促血栓形成心血管风险而被撤市。2005年，FDA咨询委员会召开会议，评估了大型临床结果试验的数据后，FDA得出结论：COX-2选择性NSAIDs和非选择性NSAIDs均存在心血管血栓事件的风险。然而，FDA认为塞来昔布治疗的益处大于风险。上市后心血管结局试验（PRECISION）显示，塞来昔布的最低可能剂量在心血管安全性方面与中等强度剂量的萘普生和布洛芬相似。既往发生过心血管事件（包括急性心肌梗死、冠状动脉血运重建或冠状动脉支架植入）的患者未纳入该试验。不建议对这类患者使用非甾体抗炎药 (NSAIDs)。

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塞来昔布是美国 FDA 于 1999 年批准的首个选择性 COX-2 抑制剂，用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，旨在避免非选择性 COX 抑制剂（同时抑制 COX-1 和 COX-2）相关的胃肠道毒性 [1]
- 在鼻咽癌 (NPC) 中，塞来昔布 的抗肿瘤作用不依赖于 COX-2 抑制，主要通过抑制 STAT3 磷酸化发挥作用，从而下调抗凋亡蛋白 (Bcl-2) 和促增殖蛋白 (cyclin D1) [2]
- 在卵巢癌中，塞来昔布 通过靶向 YAP/TAZ-TEAD 通路抑制肿瘤生长，该通路是卵巢癌进展的关键驱动因素，使其成为一种潜在的治疗药物。 YAP/TAZ依赖性癌症[3, 6]
- 在脊髓损伤（SCI）中，塞来昔布通过抑制小胶质细胞活化和促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）的产生来减轻神经炎症，并且其与法舒地尔（一种Rho激酶抑制剂）联合使用对运动功能恢复显示出协同作用[4]
- 在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，塞来昔布通过恢复自噬通量（减少p62积累和增加LC3脂化）来减轻肝脂肪变性，从而促进肝细胞中脂滴和受损细胞器的清除[5]
- 由于塞来昔布具有不依赖于COX-2的抗肿瘤机制（例如，STAT3抑制、YAP/TAZ-TEAD抑制），因此已被研究用于癌症治疗的再利用[2, 3, 6]

C17H14F3N3O2S

381.37

381.075

C, 53.54; H, 3.70; F, 14.94; N, 11.02; O, 8.39; S, 8.41

169590-42-5

Celecoxib;169590-42-5;Celecoxib;169590-42-5

2662

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

529.0±60.0 °C at 760 mmHg

157-159ºC

273.7±32.9 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.606

4.21

86.36

1

7

3

26

577

0

RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H14F3N3O2S/c1-11-2-4-12(5-3-11)15-10-16(17(18,19)20)22-23(15)13-6-8-14(9-7-13)26(21,24)25/h2-10H,1H3,(H2,21,24,25)

4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide

SC 58635; YM177. Celecoxib; SC58635; YM-177; 169590-42-5; Celebrex; Celebra; Onsenal; Celecox; Celocoxib; 184007-95-2; SC-58635; YM 177; trade name Celebrex; Xilebao.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)