| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CHDI-390576 has an affinity (Kd) of 80 nM for the immobilised HDAC4 catalytic domain [1]. CHDI-390576 inhibits class I HDAC (1, 3, 8) and class IIb HDAC6 subtypes at IC50s of 39.7 μM, 25.8 μM, 9.1 μM, and 6.2 μM, respectively [1].
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
CHDI-390576 对固定化 HDAC4 催化结构域的亲和力 (Kd) 为 80 nM [1]。 CHDI-390576 抑制 I 类 HDAC (1, 3, 8) 和 IIb 类 HDAC6 亚型，IC50 分别为 39.7 μM、25.8 μM、9.1 μM 和 6.2 μM [1]。
CHDI-390576 在Jurkat细胞中使用Boc-Lys(TFA)底物进行的细胞实验中抑制了IIa类HDAC活性，IC₅₀为69 nM。在使用Boc-Lys(Ac)作为外源性底物的平行细胞实验中，未观察到其对I/IIb类HDAC的活性 (IC₅₀ > 50 µM)。[1] 在A549细胞中，CHDI-390576 对经典的I类底物组蛋白H4K12乙酰化没有显示活性 (IC₅₀ > 30 µM)，对IIb类底物微管蛋白乙酰化显示出较弱的活性，IC₅₀为17 µM。[1] 通过表面等离子体共振 (SPR) 测定了其与HDAC4催化结构域的结合亲和力 (Kd) 和动力学，Kd值与生化IC₅₀吻合良好。与HDAC4结合的解离半衰期约为3分钟。[1] 在10 µM的测试浓度下，CHDI-390576 表现出干净的脱靶谱，针对广泛的CNS和外周受体、离子通道、酶和转运蛋白的选择性放射性配体置换率均<25%。[1] CHDI-390576 在小鼠和人的血浆、全血以及模拟胃液中保持稳定。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在R6/2转基因小鼠（亨廷顿病模型）及其野生型同窝小鼠的耐受性研究中，口服给予CHDI-390576 (10、30或100 mg/kg，每天两次，持续15天) 耐受性良好，对体重、体温或观察参数无显著影响。[1]
在旷场试验中观察到了行为学效应。与载体对照组相比，30和100 mg/kg剂量的CHDI-390576 导致野生型和R6/2小鼠的总运动距离、中心区运动距离和站立次数均显著增加。平均速度未改变。这些效应初步归因于IIa类HDAC抑制。[1] |
| 酶活实验 |
对于生化HDAC抑制实验，使用重组人HDACs的催化结构域。使用荧光肽底物测量酶活性：Boc-Lys(TFA)-AMC用于IIa类HDACs (HDAC4, 5, 7, 9) 和HDAC8；Ac-Arg-Gly-Lys(Ac)-AMC用于HDAC1/2；Boc-Lys(Ac)-AMC用于HDAC3和HDAC6。将化合物在DMSO中进行系列稀释，与酶和底物孵育。经过规定时间后，使用含有胰蛋白酶和脱乙酰化检测试剂的显色液终止反应。测量荧光强度，并根据剂量反应曲线确定IC₅₀值。[1]
使用表面等离子体共振 (SPR) 测定结合动力学。将人HDAC4催化结构域固定在传感芯片上。使不同浓度的化合物溶液流过芯片，测量结合和解离速率，从而计算平衡解离常数 (Kd) 和半衰期。[1] |
| 细胞实验 |
在Jurkat T细胞中评估细胞水平的IIa类HDAC抑制。用系列稀释的化合物处理细胞特定时间。通过添加细胞渗透性的荧光底物Boc-Lys(TFA)-AMC来测量细胞HDAC活性。孵育后，定量荧光以确定细胞内IIa类HDAC抑制的IC₅₀。[1]
使用底物Boc-Lys(Ac)-AMC平行进行I/IIb类HDAC活性的对照筛选，该底物在细胞环境中对此类HDACs的选择性高于IIa类。[1] 在A549细胞中评估了对内源性HDAC底物的活性。用化合物处理细胞，裂解后，使用针对乙酰化组蛋白H4 (Lys12) 的抗体（评估I类HDAC抑制）和针对乙酰化α-微管蛋白的抗体（评估HDAC6 (IIb类) 抑制）通过蛋白质印迹分析蛋白质提取物。量化条带强度以确定IC₅₀值。[1] |
| 动物实验 |
在药代动力学 (PK) 研究中，喂食后的雄性 C57BL/6 小鼠分别通过静脉注射 (5 mg/kg) 或灌胃 (10、30 或 100 mg/kg) 给予 CHDI-390576。对于灌胃给药，该化合物配制于合适的溶剂中（具体溶剂未在正文中详细说明）。在给药后不同时间点采集血液（用于血浆分析）、脑组织和肌肉组织进行生物分析。[1]
在 R6/2 小鼠的耐受性和行为学研究中，转基因小鼠及其野生型同窝小鼠每天两次 (bid) 灌胃给予 CHDI-390576，剂量分别为 10、30 或 100 mg/kg，或给予溶剂，持续 15 天。监测体重和体温。评估旷场活动以测量运动和探索行为。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠单次口服10 mg/kg剂量的CHDI-390576后，血浆总暴露量（AUC）为1960 nM·h，脑组织总暴露量（AUC）为293 nM·h，口服生物利用度为44%[1]。分布容积（Vss）为7.3 L/kg，表明其组织分布广泛。血浆清除率（CL）为3.1 L/h/kg[1]。血浆游离药物浓度（fu,plasma）为4.1%，脑匀浆游离药物浓度（fu,brain）为0.5%。血药浓度峰值（Cmax）时的脑/血浆游离药物分配比（Kp,uu,brain）为0.14[1]。在口服剂量递增研究（10、30、100 mg/kg）中，血浆和脑组织暴露量的增加与剂量呈近似比例关系。当剂量≥30 mg/kg时，血浆和脑组织中的总暴露量在约8小时内超过细胞IIa类HDAC的IC₅₀。[1]
口服100 mg/kg剂量后，估计的游离脑组织Cmax与细胞IIa类HDAC的IC₃₅（35 nM）相当。[1] 该化合物在小鼠肝细胞中显示出较高的固有清除率（383 mL/min/kg）。[1] 在血液和血浆中的分布大致相等。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 IonWorks 检测中，CHDI-390576 对 hERG 钾通道未显示出显著抑制作用（IC₅₀ > 10 µM，最大抑制率为 30%）。[1]
在 50 µM 浓度下，CHDI-390576 对主要的人类 CYP450 同工酶（1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）也未显示出抑制作用。[1] 该化合物在 Ames 试验中结果为阴性，表明其不具有潜在的遗传毒性。[1] 在一项为期 15 天的小鼠重复给药研究中，CHDI-390576 在高达 100 mg/kg、每日两次的剂量下耐受性良好，未对体重、体温或一般健康状况产生不良影响。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CHDI-390576是一种可穿透血脑屏障的二苯甲基异羟肟酸抑制剂，旨在选择性地占据IIa类组蛋白去乙酰化酶（HDAC4、5、7、9）的催化位点。[1]
该化合物的设计旨在改善其理化性质（降低拓扑极性表面积，减少氢键供体），从而最大限度地减少P-糖蛋白（P-gp）的外排并增强其在脑内的暴露，这已通过其在MDCK-MDR1细胞中较低的有效外排比率（EER为1.2）得到证实。[1] 该化合物被用作评估IIa类HDAC催化位点占据在体外和体内作用的工具化合物，并探索其在神经退行性疾病（如亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症）、神经肌肉疾病、心脏病和肿瘤治疗中的应用潜力。 [1] 化合物 16 与 HDAC4 催化结构域的共晶结构显示，羟肟酸螯合活性位点锌离子，关键相互作用包括嘧啶封端基团与 HDAC4 的 Phe871 之间的 π-π 堆积相互作用。[1] |
| 分子式 |
C19H13F4N3O2
|
|---|---|
| 分子量 |
391.319038152695
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| 精确质量 |
391.094
|
| CAS号 |
1629729-98-1
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| PubChem CID |
81689842
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.3
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| tPSA |
75.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
518
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1C=CC=CC=1C(C(NO)=O)C1C=CC(C2N=CC(C(F)(F)F)=CN=2)=CC=1
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| InChi Key |
LMGDHGQJJLEAPQ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H13F4N3O2/c20-15-4-2-1-3-14(15)16(18(27)26-28)11-5-7-12(8-6-11)17-24-9-13(10-25-17)19(21,22)23/h1-10,16,28H,(H,26,27)
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| 化学名 |
2-(2-fluorophenyl)-N-hydroxy-2-[4-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]phenyl]acetamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~638.86 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5555 mL | 12.7773 mL | 25.5545 mL | |
| 5 mM | 0.5111 mL | 2.5555 mL | 5.1109 mL | |
| 10 mM | 0.2555 mL | 1.2777 mL | 2.5555 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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