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CL-387785 (EKI-785)

别名: EKI785; CL 387785; EK-I785; EK I785; WAY-EKI 785; CL387785; CL-387785; WAY-EKI785; WAY-EKI-785 N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺; N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基)-2-丁炔酰胺
目录号: V0543 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
CL-387785 (CL387785; WAY-EKI 785; EKI 785; EKI785) 是一种新型、有效、共价/不可逆、选择性 EGFR 抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
CL-387785 (EKI-785) CAS号: 194423-06-8
产品类别: EGFR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
2mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
CL-387785 (CL387785; WAY-EKI 785; EKI 785; EKI785) 是一种新型、有效、共价/不可逆、选择性 EGFR 抑制剂，具有潜在的抗癌活性。它抑制 EGFR，IC50 为 370 pM。 CL-387785 通过共价结合 EGFR 并阻断细胞中 EGF 刺激的受体自身磷酸化（IC50 约为 5 nM），从而在过表达 EGF 的细胞系中主要以细胞抑制方式抑制细胞增殖（IC50 = 31-125 nM） -R 或 c-erbB-2，并深度阻断了裸鼠体内过表达 EGF-R 的肿瘤的生长。
生物活性&实验参考方法
靶点
EGFR (IC50 = 370 pM)
CL-387785 (EKI-785) potently inhibits EGFR tyrosine kinase (IC₅₀ = 1.2 nM for recombinant EGFR; IC₅₀ = 3.6 nM for EGFR phosphorylation in A431 cells) and HER2 tyrosine kinase (IC₅₀ = 4.8 nM for recombinant HER2) [1]
CL-387785 (EKI-785) shows weak inhibitory activity against PDGFRβ (IC₅₀ = 2.1 μM) and no significant effect on VEGFR2, c-Kit, or Src (IC₅₀ > 10 μM) [5]
体外研究 (In Vitro)
CL-387785 阻断细胞中 EGF 刺激的受体自磷酸化（IC50，5 nM），在过表达 EGF-R 或 c-erbB-2 的细胞系中，CL-387785 抑制细胞增殖（IC50，31 nM） ）主要以细胞抑制方式。激酶测定：用 30 mM HEPES（pH 7.4）将 500 μM CL-387785 储备液（在 100% DMSO 中制备）稀释至所需浓度。将 10 微升不同浓度的 CL-387785 与 3 μL 重组酶（在 100 mM HEPES 中按 1:120 稀释，pH 7.4）在冰上孵育 10 分钟。然后，5μL肽（由Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly组成的RR-SRC终浓度为400μM），10μL 4×反应缓冲液含有 50 mM HEPES、pH 7.4、80 μM ATP、40 mM MnCl2 和 200 μM 原钒酸钠。添加 0.30 μL [33P]ATP (>2500 Ci/mmol) 和 12 μL H2O。在室温下孵育 90 分钟后，将整个体积点样到预切的 P81 滤纸上。用0.5%磷酸洗涤滤盘两次，并使用液体闪烁计数器测量放射性。在这些条件下，EGF-R激酶的比活性约为0.50 pmol/mg/min。细胞测定：MTS 测定使用 CellTiter 96@ AQueous One 溶液增殖试剂盒进行。将96孔平底板中每孔总共10,000个细胞(Ba/F3-E709K、Ba/F3-1858r或Ba/F3-ERBB2细胞)与不同浓度的抑制剂一起孵育48小时。 IC50 由使用 XLfit4 的剂量反应曲线确定。
CL-387785（EKI-785）剂量依赖性抑制EGFR过表达的肿瘤细胞系增殖，包括A431表皮样癌细胞（IC₅₀=0.02μM）、NCI-H292肺癌细胞（IC₅₀=0.05μM）和SK-BR-3 HER2过表达乳腺癌细胞（IC₅₀=0.08μM）。浓度≥0.1μM时，可阻断这些细胞中表皮生长因子（EGF）诱导的EGFR/HER2磷酸化及下游ERK1/2、Akt信号通路[1]
CL-387785（EKI-785）诱导A431细胞发生G1期周期阻滞和凋亡。0.1μM时，凋亡细胞比例增加约35%，切割型caspase-3和PARP表达上调[5]
CL-387785（EKI-785）在0.2μM浓度下，可分别抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞的迁移和侵袭约60%和55%，其机制与下调MMP-2和MMP-9表达有关[3]
在肾近端小管细胞中，CL-387785（EKI-785）在1μM浓度下通过阻断EGFR依赖的Smad2/3磷酸化，抑制转化生长因子-β（TGF-β）诱导的上皮间质转化（EMT）[2]
体内研究 (In Vivo)
在过表达 EGF-R 的裸鼠中，CL-387785（80 mg/kg/天，口服）可显着阻断肿瘤的生长。在常染色体隐性多囊肾病 (ARPKD) 小鼠模型中，用 CL-387785（90 mg/kg，腹膜内注射）治疗 Balb/c-bpk/bpk (BPK) 小鼠可导致集合管囊性病变显着减少，改善肾功能，减少胆管上皮异常，延长寿命。低至 25 mg/kg 的 CL-387785 剂量可减少 HCA-7 诱导的异种移植肿瘤的生长，100 mg/kg 的剂量可完全阻止肿瘤生长。 50 mg/kg CL-387785 剂量可有效减少 HCT-116 诱导的异种移植肿瘤的生长。
CL-387785（EKI-785）以20mg/kg/天的剂量腹腔注射给药21天，可抑制裸鼠A431异种移植瘤的生长。与对照组相比，肿瘤体积减少约72%，瘤内EGFR磷酸化水平显著下调[1]
CL-387785（EKI-785）抑制裸鼠体内MDA-MB-231乳腺癌细胞的肺转移。腹腔注射15mg/kg/天，持续28天，肺转移结节数量减少约65%[3]
在小鼠肾纤维化模型中，CL-387785（EKI-785）（10mg/kg/天，腹腔注射，持续14天）通过抑制EGFR介导的EMT和胶原沉积，减轻肾间质纤维化[2]
酶活实验
在 100% DMSO 中制备后，用 30 mM HEPES（pH 7.4）稀释 500 μM CL-387785 储备溶液，以达到所需浓度。在 100 mM HEPES（pH 7.4）中稀释至 1:120 后，将 10 微升不同浓度的 CL-387785 与 3 μL 重组酶一起在冰上孵育 10 分钟。然后，5 μL 肽（400 μM 最终浓度的 RR-SRC，由 Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly 组成），10 μL 4×添加 pH 7.4 的反应缓冲液、50 mM HEPES、80 μM ATP、40 mM MnCl2 和 200 μM 原钒酸钠。添加 12.0 μL H2O 和 0.30 μL [ 33 P]ATP (>2500 Ci/mmol)。经过 90 分钟的室温孵育后，将整个体积点样到预切的 P81 滤片上。滤片用0.5%磷酸清洗两次后，用液体闪烁计数器测量放射性。在这些情况下，EGF-R 激酶的比活性大约为 0.50 pmol/mg/min。
将重组EGFR和HER2激酶结构域与ATP及特异性多肽底物在系列稀释的CL-387785（EKI-785）存在下孵育，反应在37°C下进行60分钟，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率，从量效曲线中得出IC₅₀值[1]
采用相同方案检测CL-387785（EKI-785）对重组PDGFRβ、VEGFR2和c-Kit激酶的抑制活性以评估选择性，反应条件保持一致，通过确定IC₅₀值证实其对EGFR和HER2的优先抑制作用[5]
细胞实验
CellTiter 96 @ AQueous One 溶液增殖试剂盒用于进行 MTS 测定。将不同浓度的抑制剂与 96 孔平底板中每孔 10,000 个细胞一起孵育 48 小时。使用 XL⨁t4，根据剂量反应曲线计算 IC50。
将A431、NCI-H292和SK-BR-3细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用CL-387785（EKI-785）（0.001-0.5μM）处理72小时，采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值。蛋白质印迹分析中，用0.05-0.2μM药物处理细胞并加入EGF刺激，裂解后与抗磷酸化EGFR/HER2、ERK1/2、Akt和GAPDH的抗体孵育[1]
用CL-387785（EKI-785）（0.05-0.2μM）处理A431细胞24小时，碘化丙啶染色后通过流式细胞术分析细胞周期分布；采用Annexin V-FITC/PI染色检测凋亡，通过蛋白质印迹法评估切割型caspase-3/PARP的表达[5]
用CL-387785（EKI-785）（0.1-0.5μM）处理MDA-MB-231细胞24小时，采用Boyden小室进行迁移和侵袭实验，通过逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）定量MMP-2/MMP-9 mRNA的表达[3]
用CL-387785（EKI-785）（0.5-2μM）预处理肾近端小管细胞1小时后，用TGF-β（10ng/mL）刺激细胞。48小时后，通过蛋白质印迹法检测EMT标志物（E-钙粘蛋白、波形蛋白），并分析Smad2/3的磷酸化水平[2]
动物实验
人结直肠癌细胞系异种移植（裸鼠）
100 mg/kg
腹腔注射
携带A431异种移植瘤（100-150 mm³）的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。CL-387785 (EKI-785)溶于DMSO，并用生理盐水稀释（最终DMSO浓度≤5%），然后以20 mg/kg/天的剂量腹腔注射，连续21天。每3天测量一次肿瘤体积，并处死小鼠收集肿瘤组织，用于EGFR磷酸化Western blot分析[1]。
将MDA-MB-231细胞经尾静脉注射到裸鼠体内，建立肺转移模型。两天后，小鼠腹腔注射CL-387785 (EKI-785)，剂量为15 mg/kg/天，持续28天。处死小鼠，取出肺组织，在显微镜下计数转移结节[3]。
通过单侧输尿管梗阻（UUO）诱导C57BL/6小鼠发生肾纤维化。UUO后7天，小鼠腹腔注射CL-387785 (EKI-785)（10 mg/kg/天），持续14天。收集肾脏组织进行纤维化组织病理学分析和EMT标志物的Western blot检测[2]。
药代性质 (ADME/PK)
CL-387785 (EKI-785) 在小鼠单次口服 20 mg/kg 剂量后的生物利用度约为 38%。血浆半衰期约为 5.2 小时，给药后 1.5 小时达到最大血浆浓度 (Cmax) 为 2.1 μg/mL [5]。在大鼠中，腹腔注射 15 mg/kg 的 CL-387785 (EKI-785) 后，24 小时 AUC₀ 为 18.6 μg·h/mL。该药物广泛分布于肝脏、肺脏和肿瘤组织中，肿瘤/血浆浓度比约为 2.4 [1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
小鼠以 20 mg/kg/天（腹腔注射）的剂量接受 CL-387785 (EKI-785) 治疗 21 天后，体重略有下降（约 7%），但未出现明显的肝肾毒性。血清 ALT、AST 和肌酐水平均在正常范围内 [1]。在长期毒性研究（28 天，15 mg/kg/天，腹腔注射）中，大鼠未出现血液学异常或胃肠道副作用。通过平衡透析法测定，CL-387785 (EKI-785) 在人血浆中的血浆蛋白结合率约为 92% [5]。
参考文献

[1]. Biochem Pharmacol . 1999 Apr 15;57(8):917-25.

[2]. Kidney Int . 2000 Jan;57(1):33-40.

[3]. Clin Exp Metastasis . 2012 Jan;29(1):19-25.

[4]. PLoS One . 2011;6(10):e26760.

[5]. Proc Natl Acad Sci U S A . 2002 Feb 5;99(3):1521-6.
其他信息
N-{4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基}丁-2-炔酰胺是喹唑啉类化合物，属于4,6-二氨基喹唑啉，其中4位氨基上的一个氢原子被间溴苯基取代，而6位氨基上的一个氢原子被丁-2-炔酰基取代。它具有表皮生长因子受体拮抗剂、抗肿瘤药和EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）抑制剂的作用。它属于喹唑啉类、炔酰胺类、溴苯类和仲酰胺类化合物。
CL-387785 (EKI-785)是一种不可逆的小分子抑制剂，可与EGFR和HER2的ATP结合位点共价结合，从而永久性阻断其酪氨酸激酶活性和下游信号通路[1]。
除了抗肿瘤活性外，CL-387785 (EKI-785)还可通过抑制EGFR依赖性EMT，在肾纤维化等纤维化疾病中展现出潜在的治疗作用[2]。
在临床前模型中，该药物与化疗药物（例如紫杉醇）联合使用时显示出协同抗肿瘤作用，使其成为EGFR/HER2阳性肿瘤联合治疗的有前景的候选药物[3]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H13BRN4O
分子量
717.18
精确质量
380.027
元素分析
C, 56.71; H, 3.44; Br, 20.96; N, 14.70; O, 4.20
CAS号
194423-06-8
相关CAS号
194423-06-8
PubChem CID
2776
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.6±0.1 g/cm3
熔点
276 °C
折射率
1.755
LogP
4.68
tPSA
70.4
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
24
分子复杂度/Complexity
514
定义原子立体中心数目
0
SMILES
BrC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])N([H])C1C2C([H])=C(C([H])=C([H])C=2N=C([H])N=1)N([H])C(C#CC([H])([H])[H])=O
InChi Key
BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H13BrN4O/c1-2-4-17(24)22-14-7-8-16-15(10-14)18(21-11-20-16)23-13-6-3-5-12(19)9-13/h3,5-11H,1H3,(H,22,24)(H,20,21,23)
化学名
N-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-yl]but-2-ynamide
别名
EKI785; CL 387785; EK-I785; EK I785; WAY-EKI 785; CL387785; CL-387785; WAY-EKI785; WAY-EKI-785
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (~139.4 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.3944 mL 6.9718 mL 13.9435 mL
5 mM 0.2789 mL 1.3944 mL 2.7887 mL
10 mM 0.1394 mL 0.6972 mL 1.3944 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • CL-387785 (EKI-785)
    Growth curves of human CRC cell line xenografts in nude mice treated with EKI-785. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Feb 5; 99(3): 1521–1526.
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