| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Cobimetinib R-enantiomer targets MEK1 and MEK2 (mitogen-activated protein kinase kinases 1 and 2), key components of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway. MEK1/2 are dual-specificity kinases that phosphorylate and activate ERK1/2, which regulate cell growth, survival, differentiation, and migration. The RAS/RAF/MEK/ERK pathway is frequently hyperactivated in cancer due to mutations in RAS or RAF, making MEK a key therapeutic target. Cobimetinib R-enantiomer is the less active R-enantiomer of cobimetinib compared to the S-enantiomer. It is used as a control compound in studies of enantiomer-selective MEK inhibition to distinguish specific effects of the active enantiomer from non-specific effects.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Cobimetinib 对多种肿瘤类型均表现出强烈的细胞生长抑制活性，尤其对 BRAF 或 KRAS 突变型癌细胞系有效。GDC-0973 与 GDC-0941 联合使用，可降低 888MEL 和 A2058 细胞的活力，抑制相关通路，并促进细胞凋亡。 GDC-0973 与维莫非尼联合用药可显著提高所有 BRAFV600E 细胞系中细胞膜上 GLUT-1 的表达水平。
激酶活性测定：考比替尼（GDC-0973，RG7420）是一种强效、选择性的口服 MEK1 抑制剂，其对 MEK1 的 IC50 值为 4.2 nM。 细胞活性测定：考比替尼（GDC-0973）对 888MEL 和 A2058 细胞的 EC50 值分别为 0.2 μM 和 10 μM。黑色素瘤细胞用MEK和PI3K抑制剂的EC50浓度处理24小时（888MEL：0.05 μM GDC-0973，2.5 μM GDC-0941；A2058：2.5 μM GDC-0973，2.5 μM GDC-0941）。在A375细胞中，线粒体氧化磷酸化限制了cobimetinib（100 nM）诱导的黑色素瘤细胞死亡，而A375细胞中MAPK处于组成型激活状态。 与活性S-对映体相比，cobimetinib R-对映体对MEK1/2的体外活性降低。该化合物是一种选择性MEK1/2抑制剂。通过抑制MEK1/2，cobimetinib阻断了ERK1/2的激活以及调节细胞生长和增殖的下游信号通路。 R-对映异构体活性较低，主要用作对映体选择性MEK抑制研究中的阴性对照或低活性对照。该化合物效力降低，使其适用于在细胞和生化分析中区分MEK抑制的对映体特异性效应和非特异性效应。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在携带 BRAFV600E 和 KRAS 突变肿瘤的小鼠中，Cobimetinib（10 mg/kg，口服）具有抗肿瘤疗效，而 GDC-0973 和 GDC-0941 联合用药则显示出更佳的疗效。在携带耐药性 A375 异种移植瘤的小鼠中，GDC-0973 和 GDC-0941 联合用药可降低己糖激酶 II、c-RAF、Ksr 和 p-MEK 蛋白的水平。
Cobimetinib R-对映体在体内研究中用作对照化合物，以区分 MEK 抑制的特异性作用和非特异性作用。在肿瘤异种移植模型中，将 R-对映体与活性 S-对映体同时给药，以验证观察到的抗肿瘤作用是否特异性地归因于 MEK 抑制。与活性对映体相比，该化合物缺乏显著的抗肿瘤疗效，证实了观察到的作用是特异性地归因于 MEK 抑制。活性S-对映体考比替尼已获FDA批准与维莫非尼联合用于治疗晚期黑色素瘤。R-对映体则用作研究工具，用于研究对映体选择性和控制脱靶效应。 |
| 酶活实验 |
Cobimetinib R-对映体的体外酶抑制试验用于测定其对MEK1激酶活性的抑制作用。将重组人MEK1酶与不同浓度的Cobimetinib R-对映体（通常为纳摩尔至微摩尔浓度）在ATP和ERK2（作为底物）存在下孵育。激酶反应进行一定时间后，定量分析ERK2的磷酸化程度。通过将剂量-反应曲线拟合到抑制数据来确定IC50值，并与活性S-对映体进行比较，以确认其效力较低。将化合物溶解于DMSO中，并用测定缓冲液稀释至所需最终浓度。每次试验均设置适当的阳性对照（活性MEK抑制剂）和阴性对照（DMSO溶剂）。
|
| 细胞实验 |
Cobimetinib R-对映体的体外细胞实验采用依赖 MAPK/ERK 通路增殖的癌细胞系，例如 BRAF 突变型黑色素瘤细胞系。将细胞培养于适宜的培养基中，并用不同浓度的 Cobimetinib R-对映体或溶剂对照（DMSO）处理特定时间点。采用 MTT、CellTiter-Glo 等方法或直接细胞计数评估细胞活力和增殖情况。使用磷酸化特异性抗体通过蛋白质印迹法评估 ERK1/2 的磷酸化状态。将 R-对映体对细胞活力和信号传导的影响与活性 S-对映体进行比较，以确认活性化合物引起的代谢变化是特异性地由 MEK 抑制所致。R-对映体作为关键对照，用于排除化合物骨架的非特异性效应。
|
| 动物实验 |
将500万个WM-266-4黑色素瘤细胞重悬于Hank平衡盐溶液中，并皮内注射到雌性NCR裸鼠的后侧腹部。注射后第11或13天，将肿瘤体积约为100至120 mm³的异种移植小鼠随机分为8组（每组n=27），其中4组为单次给药组，4组为多次给药组。随机分组后一天，单次给药组的小鼠分别口服给予赋形剂（注射用水USP）、1、3或10 mg/kg的考比替尼（GDC-0973，以游离碱当量表示）。多次给药组的小鼠连续14天每日口服给予赋形剂（注射用水USP）、1、3或10 mg/kg的GDC-0973。在给药前以及给药后2、4、8、16、24、72、120和168小时（第1天（单剂量组）或第14天（多剂量组）），从安乐死的实验小鼠中采集血浆和肿瘤样本（每个时间点n=3）。样本储存在80°C直至分析。采用液相色谱/串联质谱法（LC/MS-MS）测定血浆和肿瘤裂解液中GDC-0973的浓度。该检测方法的动态范围为0.004至35 μM。
使用Cobimetinib R-对映体进行的体内动物实验与使用活性S-对映体的研究平行进行。将携带人BRAF突变型黑色素瘤异种移植瘤的免疫缺陷小鼠随机分为治疗组，分别接受R-对映体、活性S-对映体或载体对照。 R-对映体以与活性化合物相当的剂量通过灌胃给药。每周测量两次肿瘤体积，并监测体重。在研究终点，收集肿瘤组织，用于分析MEK靶点结合、ERK磷酸化以及增殖和凋亡标志物。与活性对映体相比，R-对映体缺乏显著的抗肿瘤疗效，证实观察到的效应特异性地归因于MEK抑制。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
公开资料中并未广泛记载考比替尼R-对映体的详细药代动力学(PK)参数。作为活性较低的考比替尼对映体，R-对映体预计与活性较高的S-对映体具有相似的理化性质，包括分子量531.31和化学式C21H21F3IN3O2。该化合物可溶于DMSO，用于制剂配制。对于体内口服给药，R-对映体通常使用合适的载体进行配制，以确保其具有足够的溶解度和稳定性。该化合物应按照制造商推荐的条件储存，以维持其稳定性并防止降解。考比替尼的详细PK参数可在相关文献中找到，建议在进行具体实验设计时参考。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
公开资料中缺乏关于考比替尼R-对映体的全面毒理学数据。作为一种研究级化合物，考比替尼R-对映体仅供实验室研究之用，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全操作规程，包括使用适当的个人防护装备并在通风良好的区域工作。应按照制造商的建议储存该化合物，以保持其稳定性并防止降解。考比替尼（活性对映体）的毒理学数据来自临床前和临床研究，应参考这些数据以获取安全性信息。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Cobimetinib R-对映体是一种研究化合物，用于研究对映体选择性MEK抑制，并作为cobimetinib研究的对照。该化合物是cobimetinib的活性较低的R-对映体。cobimetinib是一种FDA批准的小分子MEK1/2抑制剂，与vemurafenib联合用于治疗BRAF V600突变型转移性黑色素瘤。Cobimetinib R-对映体也称为GDC-0973 R-对映体或XL-518 R-对映体。R-对映体用于在生化和细胞实验中区分MEK抑制的对映体特异性效应和非特异性效应。Cobimetinib R-对映体目前尚未进入临床试验，也未获准用于治疗；它仍然是一种用于临床前研究的试验性化合物。Cobimetinib R-对映体可从多家化学品供应商处获得，用于研究用途。其用途在于能够作为对映体选择性 MEK 抑制研究的对照。
|
| 分子式 |
C21H21F3IN3O2
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
531.31
|
|
| 精确质量 |
531.063
|
|
| CAS号 |
934660-94-3
|
|
| 相关CAS号 |
Cobimetinib;934660-93-2;Cobimetinib hemifumarate;1369665-02-0;Cobimetinib racemate;934662-91-6
|
|
| PubChem CID |
16222097
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| LogP |
4.12
|
|
| tPSA |
64.6
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
|
| 重原子数目 |
30
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
624
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
|
| SMILES |
C1CCN[C@H](C1)C2(CN(C2)C(=O)C3=C(C(=C(C=C3)F)F)NC4=C(C=C(C=C4)I)F)O
|
|
| InChi Key |
BSMCAPRUBJMWDF-QGZVFWFLSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H21F3IN3O2/c22-14-6-5-13(19(18(14)24)27-16-7-4-12(25)9-15(16)23)20(29)28-10-21(30,11-28)17-3-1-2-8-26-17/h4-7,9,17,26-27,30H,1-3,8,10-11H2/t17-/m1/s1
|
|
| 化学名 |
[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[3-hydroxy-3-[(2R)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl]methanone
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O:5mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8821 mL | 9.4107 mL | 18.8214 mL | |
| 5 mM | 0.3764 mL | 1.8821 mL | 3.7643 mL | |
| 10 mM | 0.1882 mL | 0.9411 mL | 1.8821 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 |
|---|
 GDC-0973 is a selective, potent MEK inhibitor with efficacy in BRAF and RAS mutant cell lines. A, chemical structure of GDC-0973. B, GDC-0973 was tested in a panel of cell lines in 96-hour viability assays.Cancer Res.2012 Jan 1;72(1):210-9. |
 GDC-0973 single-agent efficacy and pharmacodynamic (PD) studies in BRAFV600Eand KRAS mutant tumor models. Dose-ranging efficacy studies were carried out in the (A) A375.X1 and (B) NCI-H2122 tumor xenograft models.Cancer Res.2012 Jan 1;72(1):210-9. |
 Combination of GDC-0973 + GDC-0941 results in reduced viability, pathway inhibition, and increased apoptosis. A, the 888MEL and A2058 BRAF mutant melanoma cell lines were treated with increasing concentrations of GDC-0973 and GDC-0941 as single agents and in combination and assayed in a 96-hour viability assay.Cancer Res.2012 Jan 1;72(1):210-9. |
|---|
 GDC-0973 and GDC-0941 combination results in TGI when dosed daily.Cancer Res.2012 Jan 1;72(1):210-9. |
 GDC-0973 and GDC-0941 combination results in TGI when dosed intermittently.
Transient treatment of GDC-0973 + GDC-0941 results in apoptosis and prolonged accumulation of Bim. |
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
