| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cobimetinib racemate targets MEK1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1), a key component of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway. MEK1 is a dual-specificity kinase that phosphorylates and activates ERK1/2, which then regulate cell proliferation, survival, differentiation, and migration. The RAS/RAF/MEK/ERK pathway is frequently hyperactivated in cancer due to mutations in RAS or RAF, making MEK a key therapeutic target. Cobimetinib racemate is a potent, selective MEK1 inhibitor with an IC50 of 4.2 nM. It is also an Akt inhibitor. The racemate contains both enantiomers of Cobimetinib and is used as a research tool to study MEK inhibition.
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| 体外研究 (In Vitro) |
Cobimetinib 在多种肿瘤类型中均显示出强大的细胞生长抑制活性，尤其是在 BRAF 或 KRAS 突变型癌细胞系中。GDC-0973 与 GDC-0941 联用时，可导致 888MEL 和 A2058 细胞发生更多凋亡、通路抑制和活力降低。所有 BRAFV600E 细胞系在 GDC-0973 与 vemurafenib 联用后，细胞膜上的 GLUT-1 水平升高。
Cobimetinib 消旋体对 MEK1 具有强效的体外活性，IC50 为 4.2 nM。该化合物抑制 MEK1 和 MEK2，它们是 MAPK/ERK 信号通路的关键组成部分。通过抑制这些激酶，Cobimetinib 消旋体阻断了 ERK1/2 的激活以及调节细胞生长和增殖的下游信号通路。该化合物也是一种 Akt 抑制剂。 Cobimetinib外消旋体具有强效的MEK抑制作用，使其成为研究MAPK/ERK通路在癌症和其他疾病中作用的宝贵工具。该化合物的活性已在多种体外系统中得到表征，证实了其作为MEK抑制剂的作用机制。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Cobimetinib（10 mg/kg，口服）联合 GDC-0973 和 GDC-0941 在携带 BRAFV600E 和 KRAS 突变肿瘤的小鼠中表现出增强的抗肿瘤疗效。GDC-0973 和 GDC-0941 联合用药可降低耐药 A375 异种移植瘤小鼠体内己糖激酶 II、c-RAF、Ksr 和 p-MEK 蛋白的水平。
Cobimetinib 外消旋体已在体内评估了其抗肿瘤活性。Cobimetinib（活性对映体）于 2015 年获批用于治疗黑色素瘤，可单独使用，也可与维莫非尼联合使用，或与维莫非尼和阿特珠单抗联合使用。外消旋体用于临床前研究，以探索 MEK 抑制剂在肿瘤治疗中的潜力，并研究通路特异性细胞机制。在临床前模型中，Cobimetinib 已证实能有效抑制 BRAF 突变型黑色素瘤和其他癌症的肿瘤生长。该化合物的口服生物利用度使其适用于体内研究。 |
| 酶活实验 |
Cobimetinib（GDC-0973，RG7420）是一种强效、选择性的口服MEK1抑制剂，对MEK1的IC50值为4.2 nM。
Cobimetinib外消旋体的体外酶抑制试验用于测定其对MEK1激酶活性的抑制作用。将重组人MEK1酶与不同浓度的Cobimetinib外消旋体（通常为纳摩尔至微摩尔浓度）在ATP和ERK2（作为底物）存在下孵育。激酶反应进行一定时间后，采用荧光偏振、基于发光的激酶测定或使用磷酸化特异性抗体的Western印迹等技术定量ERK2的磷酸化程度。通过将剂量反应曲线拟合到抑制数据来确定IC50值为4.2 nM。该化合物溶解于DMSO中，并用测定缓冲液稀释至所需最终浓度。选择性评估是通过测试化合物对一系列其他激酶的抑制活性来进行的。每次实验均包含适当的阳性对照（已知的MEK抑制剂）和阴性对照（DMSO溶剂）。 |
| 细胞实验 |
对于 888MEL 和 A2058 细胞，cobimetinib (GDC-0973) 的 EC50 值分别为 0.2 M 和 10 M。用 EC50 浓度的 MEK 和 PI3K 抑制剂（888MEL：0.05 μM GDC-0973，2.5 μM GDC-0941；A2058：2.5 μM GDC-0973，2.5 μM GDC-0941）处理黑色素瘤细胞，作用持续 24 小时。在A375细胞中，MAPK持续激活的黑色素瘤中，线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）调节考比替尼（100 nM）诱导的细胞死亡量。
考比替尼消旋体的体外细胞实验采用依赖MAPK/ERK通路增殖的癌细胞系，例如BRAF突变型黑色素瘤细胞系。将细胞培养于合适的培养基中，并用不同浓度的考比替尼消旋体或溶剂对照（DMSO）处理特定时间点。使用MTT、CellTiter-Glo等方法或直接细胞计数评估细胞活力和增殖情况。使用磷酸化特异性抗体通过Western blotting检测ERK1/2磷酸化状态，以确认靶点结合。评估该化合物对下游信号传导和细胞周期进程的影响。通过分析不同化合物浓度下的细胞活力和信号抑制情况，建立剂量-反应关系。 |
| 动物实验 |
将500万个WM-266-4黑色素瘤细胞重悬于Hank平衡盐溶液中，并皮内注射到雌性NCR裸鼠的后侧腹部。注射后第11或13天，将肿瘤体积约为100至120 mm³的异种移植小鼠随机分为8组（每组n=27），其中4组为单次给药组，4组为多次给药组。随机分组后一天，单次给药组的小鼠分别口服给予赋形剂（注射用水USP）、1、3或10 mg/kg的考比替尼（GDC-0973，以游离碱当量表示）。多次给药组的小鼠连续14天每日口服给予赋形剂（注射用水USP）、1、3或10 mg/kg的GDC-0973。在给药前以及给药后2、4、8、16、24、72、120和168小时（第1天，单剂量组；或第14天，多剂量组），从安乐死的实验小鼠中采集血浆和肿瘤样本（每个时间点n=3）。样本储存在80°C直至分析。采用液相色谱/串联质谱法（LC/MS-MS）测定血浆和肿瘤裂解液中GDC-0973的浓度。该检测方法的动态范围为0.004至35 μM。
使用携带人肿瘤异种移植瘤的免疫缺陷小鼠（特别是BRAF突变型黑色素瘤模型）进行Cobimetinib外消旋体的体内动物实验。将肿瘤细胞皮下植入裸鼠或SCID小鼠的侧腹部。当肿瘤达到预定大小后，将动物随机分为治疗组和对照组，分别接受 Cobimetinib 或载体对照治疗。由于 Cobimetinib 具有良好的口服生物利用度，因此采用口服给药。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积，并监测体重以评估耐受性。在研究终点，收集肿瘤组织，用于分析 MEK 靶点结合、ERK 磷酸化以及增殖和凋亡标志物。通过比较治疗组和对照组的肿瘤生长情况来评估该化合物的抗肿瘤疗效。此外，还进行了与维莫非尼或其他药物的联合用药研究。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
公开资料中关于考比替尼消旋体的详细药代动力学 (PK) 参数记载并不充分。该化合物可口服。考比替尼消旋体的分子量为 531.31，化学式为 C21H21F3IN3O2。该化合物可溶于二甲基亚砜 (DMSO)，用于制剂配制。体内口服给药时，考比替尼通常使用合适的赋形剂进行配制，以确保其具有足够的溶解度和稳定性。该化合物应按照生产商推荐的条件储存，以维持其稳定性并防止降解。包括半衰期、清除率、分布容积和最大浓度 (Cmax) 在内的详细 PK 参数可在主要文献中找到，应参考这些文献进行具体的实验设计。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Cobimetinib 的全面毒理学数据来自其研发和获得 FDA 批准用于黑色素瘤治疗期间开展的临床前和临床研究。作为一种研究级化合物，Cobimetinib 外消旋体仅供实验室研究用途，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全操作规程。应按照制造商的建议储存该化合物，以保持其稳定性并防止降解。临床前和临床研究的毒理学数据已发表在相关文献中，可查阅以获取安全信息。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
另见：考比替尼（注：已移至此处）。
考比替尼外消旋体是一种研究化合物，用于研究MEK1/2在MAPK/ERK信号通路中的作用，并评估MEK抑制作为癌症治疗策略的有效性。该化合物是考比替尼（GDC-0973，XL518）的外消旋体，考比替尼是一种强效、选择性的MEK1抑制剂，IC50值为4.2 nM。考比替尼于2015年获批用于治疗BRAF V600突变型黑色素瘤，可单独使用，也可与维莫非尼联合使用，或与维莫非尼和阿特珠单抗联合使用。考比替尼外消旋体广泛用于临床前研究，以探索MEK抑制在肿瘤治疗中的潜力。考比替尼外消旋体可从多家化学品供应商处获得，用于研究用途。它的作用在于抑制 MEK1/2 并探究 MAPK/ERK 通路在癌症中的作用。 |
| 分子式 |
C21H21F3IN3O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
531.31
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| 精确质量 |
531.063
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| CAS号 |
934662-91-6
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| 相关CAS号 |
Cobimetinib;934660-93-2;Cobimetinib hemifumarate;1369665-02-0;Cobimetinib (R-enantiomer);934660-94-3;Cobimetinib-13C6 racemate
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| PubChem CID |
51038893
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| LogP |
4.12
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| tPSA |
64.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
624
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(N1CC(C2CCCCN2)(O)C1)C1C(NC2C(F)=CC(I)=CC=2)=C(F)C(F)=CC=1
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| InChi Key |
BSMCAPRUBJMWDF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H21F3IN3O2/c22-14-6-5-13(19(18(14)24)27-16-7-4-12(25)9-15(16)23)20(29)28-10-21(30,11-28)17-3-1-2-8-26-17/h4-7,9,17,26-27,30H,1-3,8,10-11H2
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| 化学名 |
[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-(3-hydroxy-3-piperidin-2-ylazetidin-1-yl)methanone
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 5mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8821 mL | 9.4107 mL | 18.8214 mL | |
| 5 mM | 0.3764 mL | 1.8821 mL | 3.7643 mL | |
| 10 mM | 0.1882 mL | 0.9411 mL | 1.8821 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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 GDC-0973 is a selective, potent MEK inhibitor with efficacy in BRAF and RAS mutant cell lines. A, chemical structure of GDC-0973. B, GDC-0973 was tested in a panel of cell lines in 96-hour viability assays.Cancer Res.2012 Jan 1;72(1):210-9. |
 GDC-0973 single-agent efficacy and pharmacodynamic (PD) studies in BRAFV600Eand KRAS mutant tumor models. Dose-ranging efficacy studies were carried out in the (A) A375.X1 and (B) NCI-H2122 tumor xenograft models.Cancer Res.2012 Jan 1;72(1):210-9. |
 Combination of GDC-0973 + GDC-0941 results in reduced viability, pathway inhibition, and increased apoptosis. A, the 888MEL and A2058 BRAF mutant melanoma cell lines were treated with increasing concentrations of GDC-0973 and GDC-0941 as single agents and in combination and assayed in a 96-hour viability assay.Cancer Res.2012 Jan 1;72(1):210-9. |
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 GDC-0973 and GDC-0941 combination results in TGI when dosed daily.Cancer Res.2012 Jan 1;72(1):210-9. |
 GDC-0973 and GDC-0941 combination results in TGI when dosed intermittently.
Transient treatment of GDC-0973 + GDC-0941 results in apoptosis and prolonged accumulation of Bim. |
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