Cotinine   中文名称: 吡啶吡咯酮

吸收、分布和排泄
尼古丁及其近端代谢物可替宁部分通过肾脏清除。这些化合物经肾滤过、分泌和重吸收，最终的肾清除率在个体间差异很大，且受尿液pH值的影响显著。本研究纳入139对双胞胎，评估了遗传和环境因素对尼古丁和可替宁总肾清除率以及净分泌/重吸收清除率的影响。在尿液pH值未受控制的情况下，尼古丁和可替宁均发生净重吸收。加性遗传因素对尼古丁总肾清除率的变异影响不大，但对可替宁总肾清除率的变异影响相对较大（占变异的43%）。肾小球滤过率以及尼古丁和可替宁的净分泌/重吸收清除率的变化主要受非加性遗传因素的影响（占变异的41.5%至61%）。早期研究表明，药物的肾脏分泌清除率具有高度遗传性，这可能与转运蛋白的基因变异有关。我们的研究提示，经肾脏广泛重吸收的药物的肾脏清除率可能受到非加性遗传因素和/或共同环境因素的显著影响。代谢可替宁的检测被认为是孕妇吸烟暴露的准确指标。我们研究了三个不同孕期烟草暴露组孕妇尿液、血液和脐带血中可替宁水平的关联性和差异。这项前瞻性研究纳入了台湾中部两家医学中心和一家区域医院的398名在不同孕期接受产前检查的孕妇。所有398名受试者（包括25名吸烟者、191名被动吸烟者和182名非吸烟者）均完成了研究直至分娩；其中384名分娩了单胎活产儿。在妊娠的每个阶段，均检测了母亲血浆和尿液中的可替宁水平，并在新生儿脐带血中也进行了检测。所有样本均采用灵敏的高效液相色谱法进行测定。血浆和尿液中的可替宁浓度在三个组（非吸烟者、被动吸烟者和主动吸烟者）之间均呈现显著的剂量依赖性差异，并且在孕妇中，可替宁浓度随孕周增加而升高。在妊娠的每个阶段，孕妇血浆和尿液中的可替宁浓度均存在显著相关性。此外，脐带血中的可替宁水平与足月时母亲血液中的可替宁水平显著相关（r = 0.89，P < 0.001）。研究发现，孕妇血浆和尿液中可替宁浓度从妊娠开始到结束均呈升高趋势，且与脐带血中可替宁水平显著相关。
鉴于尼古丁是脑血流标志物，血脑屏障对尼古丁的转运作用已被充分证实。然而，关于长期尼古丁暴露后主要烟草生物碱穿透血脑屏障的数据有限。鉴于长期尼古丁暴露会改变血脑屏障的功能和形态，这一问题亟待解决。与尼古丁不同，据报道，可替宁（尼古丁的主要代谢产物）无法穿透血脑屏障，但尼古丁暴露后可替宁在脑内的分布已被充分证实。因此，令人惊讶的是，现有文献间接表明，中枢神经系统中可替宁的分布是继发于尼古丁在脑内的代谢。本报告旨在明确尼古丁和可替宁在未接触过尼古丁和接触过尼古丁的动物体内的血脑屏障转运情况。我们采用原位脑灌注模型，评估了未接触过尼古丁的动物和通过渗透泵持续输注S-(-)尼古丁（4.5 mg/kg/天）的慢性暴露动物体内[3H]尼古丁和[3H]可替宁的血脑屏障摄取情况。我们的数据表明：1）慢性尼古丁暴露后，原位灌注模型中[3H]尼古丁的血脑屏障摄取未发生改变；2）[3H]可替宁能够穿透血脑屏障；3）与[3H]尼古丁类似，慢性尼古丁暴露也不会改变[3H]可替宁的血脑屏障转运。据我们所知，这是首篇详细描述慢性尼古丁暴露后尼古丁和可替宁吸收情况，并量化可替宁穿过血脑屏障速率的报告。

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代谢/代谢物
尼古丁及其主要氧化代谢物部分通过葡萄糖醛酸化代谢。催化葡萄糖醛酸化活性的UGT同工酶的遗传变异表明，葡萄糖醛酸化速率的差异部分由遗传因素决定。一项尼古丁药代动力学双胞胎研究评估了遗传和环境因素对尼古丁、可替宁和反式-3'-羟基可替宁葡萄糖醛酸化速率个体差异的相对贡献。葡萄糖醛酸化速率的定义采用了两种方法：一种考虑了肾清除率的变异性，另一种假设母体药物和葡萄糖醛酸苷结合物在不同个体间的相对肾清除率相同。先前的定义导致尼古丁和可替宁葡萄糖醛酸化指标高度相关，且显著受到加性（可遗传）和非加性（显性和上位性）遗传效应的共同影响。这些发现表明，UGT同工酶的遗传变异（以加性和交互作用的方式发挥作用）是决定个体通过葡萄糖醛酸化途径代谢尼古丁和可替宁差异的重要因素。
可替宁的生成是吸烟者尼古丁代谢的主要途径，而可替宁代谢的主要途径是反式-3'-羟基化。反式-3'-羟基可替宁及其葡萄糖醛酸苷结合物占吸烟者排泄的尼古丁代谢物的50%。吸烟者排泄的可替宁次要代谢物包括去甲可替宁和可替宁N-氧化物，它们各自占尼古丁剂量的不到5%。据报道，P450 2A6 是可替宁代谢的催化剂。然而，我们在此报道，P450 2A6 催化的可替宁代谢的主要产物是 N-(羟甲基)去甲可替宁，一种此前未知的人类可替宁代谢物。我们化学合成了 N-(羟甲基)去甲可替宁，并证实了其在酶促反应条件下的稳定性。采用放射性流动高效液相色谱法 (HPLC) 对 P450 2A6 催化的 [5-3H]可替宁代谢产物进行了定量分析。基于三种不同色谱系统的 HPLC 分析结果以及与 N-(羟甲基)去甲可替宁标准品的共洗脱，我们鉴定 N-(羟甲基)去甲可替宁为主要代谢物。 5'-羟基可替宁和反式-3'-羟基可替宁是P450 2A6催化可替宁代谢的次要产物，分别占总可替宁代谢物的14%和8%。N-(羟甲基)去甲可替宁是肝外P450 2A13催化可替宁代谢的产物，但含量也较少。P450 2A13催化可替宁代谢的主要产物是5'-羟基可替宁，其生成速率是反式-3'-羟基可替宁的两倍。所有由这两种酶生成的可替宁代谢物均通过LC/MS/MS分析得到鉴定。测定了P450 2A6和P450 2A13的可替宁代谢动力学参数。这项研究证实，吸烟者体内可替宁的主要代谢产物反式-3'-羟基可替宁，只是P450 2A6催化可替宁代谢的次要代谢产物。
尼古丁是烟草的主要成分，在吸烟成瘾中起着关键作用。在人体内，尼古丁主要代谢为可替宁，可替宁进一步代谢为反式-3'-羟基可替宁。最近，我们已证实异源表达的人CYP2A13在4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮 (NNK)（一种尼古丁衍生的致癌物）的代谢中具有很高的活性。在本研究中，我们发现CYP2A13催化的NNK代谢受到尼古丁和N'-亚硝基降烟碱 (NNN) 的竞争性抑制，表明尼古丁和NNN也是CYP2A13的底物。我们进一步证实，人CYP2A13确实是一种高效的酶，能够催化尼古丁的C-氧化生成可替宁，其表观K_m和V_max值分别为20.2 μM和8.7 pmol/min/pmol。CYP2A13还能催化可替宁的3'-羟基化生成反式-3'-羟基可替宁，其表观K_m和V_max值分别为45.2 μM和0.7 pmol/min/pmol。CYP2A13催化的尼古丁和可替宁代谢在体内的重要性仍有待确定。
尼古丁在吸烟成瘾、戒烟替代疗法以及作为治疗帕金森病、阿尔茨海默病和溃疡性结肠炎等多种疾病的潜在药物方面发挥着重要作用。吸收的尼古丁会被迅速且广泛地代谢，并通过尿液排出体外。尼古丁代谢的主要途径之一是C-氧化生成可替宁，该过程由人肝脏中的CYP2A6催化。可替宁随后在CYP2A6的作用下代谢为反式-3'-羟基可替宁。尼古丁和可替宁主要通过UGT1A4，部分通过UGT1A9进行葡萄糖醛酸化，生成N-葡萄糖醛酸苷。反式-3'-羟基可替宁主要通过UGT2B7，部分通过UGT1A9进行葡萄糖醛酸化，生成O-葡萄糖醛酸苷。约90%的尼古丁摄入量以这些代谢物和尼古丁本身的形式排出体外。尼古丁代谢是决定尼古丁清除率的重要因素。近年来，人们对尼古丁代谢的个体差异有了更深入的了解。大量数据表明，可替宁生成的个体间差异与CYP2A6基因的多态性密切相关。此外，不同种族间可替宁的生成量以及CYP2A6等位基因的频率也存在差异。由于CYP2A6基因的多态性对尼古丁清除率有显著影响，因此人们推测其可能与吸烟行为或肺癌风险相关。尼古丁、可替宁和反式-3'-羟基可替宁在人体内的葡萄糖醛酸化代谢途径可能是造成个体间尼古丁代谢差异的原因之一。
已知可替宁在人体内的代谢产物包括去甲可替宁、反式-3'-羟基可替宁、可替宁N-葡萄糖醛酸苷和5'-羟基可替宁。

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生物半衰期
婴儿体内的可替宁水平高于暴露于相同剂量环境烟草烟雾的较大儿童或成人。一种解释这种差异的假设是，婴儿和较大儿童的尿液中可替宁的消除半衰期不同。分别在入院时、12小时、24小时和48小时收集尿液，随后测量可替宁水平，并通过校正肌酐排泄量进行标准化。本研究计算了31名婴儿和23名较大儿童尿液中可替宁的消除半衰期。婴儿的中位半衰期为28.3小时（范围6.3-258.5小时），较大儿童的中位半衰期为27.14小时（范围9.7-99.42小时）。Mann-Whitney U检验显示，两组年龄组的尿液中可替宁半衰期中位数无显著差异（P = 0.18）。多元线性回归分析表明，尿液中可替宁半衰期与校正后的可替宁水平之间无显著相关性（P = 0.24）。我们的结果支持以下假设：婴儿尿液中可替宁水平较高是由于暴露量较大，而非代谢速度较慢。
本研究还探讨了种族、薄荷醇香烟偏好、身体成分和饮酒史等因素对非裔美国女性和白人女性戒烟6天后尿液中可替宁半衰期的影响。在综合临床研究中心开展了一项为期7天的住院研究方案，第1天允许自由吸烟，第2至7天戒烟（n = 32）。研究期间每8小时测量一次血浆可替宁水平。可替宁的平均半衰期为21.3小时，与先前报道的18-20小时相似。三名女性在戒烟136小时后，血浆可替宁水平仍高于14 ng/mL。与可替宁半衰期延长相关的宿主因素包括：非裔美国人薄荷醇香烟吸烟者、饮酒年限较短以及瘦体重较大，这些因素可以解释可替宁半衰期52.0%的变异。在薄荷醇吸烟者中，白人女性和非裔美国女性的基线可替宁水平和可替宁半衰期无显著差异。

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- 可替宁是尼古丁的主要代谢产物，其体内半衰期（在人体内约为15-40小时）比尼古丁（2-3小时）更长，因此是尼古丁暴露的稳定生物标志物。[1]
- 尼古丁吸收后，可替宁分布于多种生物体液（尿液、唾液、血液）中：在青少年中，这些体液中可检测到的可替宁水平与自我报告的吸烟行为相关，其浓度随吸烟频率（例如，偶尔吸烟与每日吸烟）而变化。[1]

[1]. An assessment of the validity of adolescent self-reported smoking using three biological indicators. Nicotine Tob Res. 2003 Aug;5(4):473-83.

治疗用途
治疗类别：抗抑郁药。/实验疗法/
/实验疗法/可替宁是尼古丁在人体内的主要代谢产物，其在体内的持续时间远长于尼古丁。最近的研究表明，可替宁具有独特的药理特性，包括潜在的认知增强、抗精神病活性和细胞保护作用。由于该代谢产物在体内的效力通常低于尼古丁，我们考虑了可替宁的部分疗效是否与其与尼古丁相比，降低尼古丁受体脱敏能力有关。我们对自由活动于笼中的大鼠进行了实验，并为其安装了仪器，以便持续测量平均动脉血压。神经节兴奋剂二甲基苯基哌嗪可使平均动脉血压最大升高25 mmHg。缓慢（20分钟）静脉输注尼古丁（0.25-1微升）未引起静息平均动脉血压变化，但随后注射二甲基苯基哌嗪引起的升压反应显著减弱，且呈剂量依赖性，最高达51%。预先输注等剂量可替宁可产生与二甲基苯基哌嗪反应相同程度的最大抑制作用。单次静脉注射尼古丁也引起平均动脉血压呈剂量依赖性升高，在最高耐受剂量后最高达43毫米汞柱。相比之下，注射可替宁直至达到尼古丁最高剂量的13倍，均未引起平均动脉血压的显著变化。这些结果表明尼古丁受体激活与受体脱敏之间存在脱节，并提示可替宁的药理作用可能是通过部分脱敏介导，或通过非神经节亚型的尼古丁受体介导。

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- 生物标志物背景：可替宁是尼古丁的主要非活性代谢物（由细胞色素P450酶在肝脏中代谢尼古丁产生），其在生物样本（尿液、唾液、血液）中的存在被广泛用于验证自我报告的吸烟状况，尤其是在青少年中，因为青少年的自我报告可能不准确。 [1]
- 吸烟验证的检测阈值：本研究采用不同生物体液中的可替宁浓度来区分吸烟者和非吸烟者：
1. 尿液可替宁：≥100 ng/mL 为确认主动吸烟的临界值（灵敏度：~92%，特异性：~95%）；
2. 唾液可替宁：≥10 ng/mL 为临界值（灵敏度：~88%，特异性：~93%）；
3. 血液可替宁：≥10 ng/mL 为临界值（灵敏度：~90%，特异性：~94%）。 [1]
- 验证结果：在青少年中，自述“当前吸烟者”的尿液、唾液和血液中的可替宁水平显著高于自述“非吸烟者”（中位数分别为：450 ng/mL、35 ng/mL 和 28 ng/mL，而非吸烟者分别为：<10 ng/mL、<1 ng/mL 和 <1 ng/mL）。自述吸烟与可替宁检测结果的一致性在尿液可替宁检测中最高（Kappa 系数：0.82）。[1]

176.21

176.21

176.094

486-56-6

854019

Light brown to brown <40°C powder,>42°C liquid

1.1±0.1 g/cm3

316.0±0.0 °C at 760 mmHg

40-42ºC

166.7±25.9 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.556

-0.23

33.2

0

2

1

13

205

1

O=C1N(C)[C@H](C2=CC=CN=C2)CC1

UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N

InChI=1S/C10H12N2O/c1-12-9(4-5-10(12)13)8-3-2-6-11-7-8/h2-3,6-7,9H,4-5H2,1H3/t9-/m0/s1

(5S)-1-methyl-5-pyridin-3-ylpyrrolidin-2-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

Ethanol : ~120 mg/mL (~680.97 mM)
DMSO : ~65 mg/mL (~368.86 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (12.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (12.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (12.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 21.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。