环磷酰胺诱导外膜起泡，导致 DNA 片段化，如游离 3'-OH DNA 终止的 TUNEL 染色所示，并在 9L/P450 细胞中诱导 caspase 3 和 caspase 7 底物 PARP 的完整 Bcl-2 表达阻断用激活剂环磷酰胺处理的细胞中的起始 caspase 以及效应 caspase 3。 Bcl-2 抑制细胞毒性，但不抑制环磷酰胺的细胞活化。环磷酰胺可以逆转录 AChE，IC50 为 511 μM [2]。四氯化碳不影响环磷酰胺或4-环磷酰胺对培养细胞的直接细胞毒性[3]。

在 SW1 肿瘤标记的 C3H 小鼠中，腹腔注射含 0.1 mL PBS 的环磷酰胺（2 mg/小鼠）可提高肿瘤和脾脏中 CD3、CD4 或 CD8 阳性细胞的比例 [4]。

动物/疾病模型： 6-8周龄，携带SW1肿瘤的雌性C3H/HeN小鼠[4]
剂量： 2 mg/只小鼠
给药途径： 腹腔注射（ip）；2 mg/只小鼠溶于0.1 mL PBS；4天
实验结果： 脾脏和肿瘤中CD3、CD4或CD8染色阳性细胞的百分比增加。

吸收、分布和排泄
口服给药后，血药浓度峰值出现在1小时。
环磷酰胺主要以代谢物的形式排出。静脉给药后，10-20%以原形经尿液排出，4%经胆汁排出。
30-50升
总清除率 = 63 ± 7.6升/公斤。
环磷酰胺口服吸收良好。
已在小鼠中证实了（14）碳-环磷酰胺的胎盘转移；并且有报道称，小鼠胚胎DNA烷基化与先天性异常的发生呈正相关。
在大鼠胚胎中，核DNA依赖性RNA聚合酶也发现了类似的关联。在大多数物种中，环磷酰胺能被迅速吸收、代谢和排泄。在大鼠中，腹腔注射后20-30分钟内，组织中的比活度达到最高；高达75%的放射性在5-8小时内被排出体外。/单水合物/
静脉注射后，药物能迅速从血液中吸收。患者每日接受6.7-80 mg/kg体重的环标记环磷酰胺后，放射性物质迅速分布至所有组织：其在血浆中的半衰期为6.5小时。呼出气体或粪便中未检测到放射性物质。据报道，尿液中放射性物质的回收率为50-68%，主要以羧基磷酰胺和磷酰胺芥的形式存在；10-40%的药物以原形排出；56%的活性代谢物与血浆蛋白结合。 /单水合物/
在一项横断面研究中，研究人员监测了20名职业暴露于环磷酰胺的医院工作人员和21名未暴露对照组人员的尿液中环磷酰胺的排泄情况。在采集样本的一周内，大多数工作人员接触环磷酰胺的次数少于5次，每次接触的剂量为100-1000毫克（平均值±350毫克）。所有工作人员均声称采取了常规的安全预防措施，例如，至少在操作过程中佩戴手套。在5例样本中检测到了该药物（24小时尿液中环磷酰胺的排泄量范围为0.7-2.5微克）。研究结果显示，接触环磷酰胺与尿液中检测到该药物之间存在明显的相关性。 5名尿液中可检测到环磷酰胺的患者中，有4名在一周内接触环磷酰胺10次或以上。
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代谢/代谢物
环磷酰胺在肝脏代谢和活化。75%的药物由细胞色素P450同工酶CYP2A6、2B6、3A4、3A5、2C9、2C18和2C19活化。CYP2B6同工酶的4-羟化酶活性最高。环磷酰胺活化后最终形成活性代谢物，包括磷酰胺芥和丙烯醛。环磷酰胺似乎能诱导自身代谢，导致清除率总体增加、4-羟基代谢物生成增多，以及重复给药后半衰期（t1/2）缩短。环磷酰胺由肝细胞色素P450系统激活。环磷酰胺首先转化为4-羟基环磷酰胺，后者与无环互变异构体醛磷酰胺处于稳态。体外研究表明，环磷酰胺由CYP2B类P450同工酶激活，该类酶利用人肝微粒体和克隆的P450同工酶进行研究。4-羟基环磷酰胺可能在肝脏或肿瘤组织中被醛氧化酶进一步氧化，也可能被其他酶氧化，生成羧基磷酰胺和4-酮环磷酰胺，这两种代谢物均无显著生物活性。这些次级反应似乎能最大限度地减少肝损伤，而大量的活性代谢物，例如4-羟基环磷酰胺及其互变异构体醛磷酰胺，则通过循环系统被运输到靶点。在肿瘤细胞中，醛磷酰胺会自发裂解，生成等摩尔量的磷酰胺芥和丙烯醛。磷酰胺芥被认为是抗肿瘤作用的来源。丙烯醛可能是环磷酰胺治疗期间出血性膀胱炎的病因。肠外给药美司钠（一种巯基化合物，在泌尿道的酸性环境中易与丙烯醛反应）可以减轻或预防膀胱炎的严重程度。……静脉注射后，尿液和粪便中回收的未代谢环磷酰胺量极少。口服给药后 1 小时血浆浓度达到最大值，血浆半衰期约为 7 小时。
绵羊口服环磷酰胺。在收集的尿液中，观察到两种代谢物，并鉴定为 O-(2-羧乙基)-N,N-双(2-氯乙基)磷酰二胺和 2-(双(2-氯乙基)氨基)四氢-2H-1,3,2-噁唑磷2,4-二氧化物（4-酮环磷酰胺）。
一种具有强烷基化和细胞毒性的活性代谢物 N,N-双(2-氯乙基)磷酰二胺酸最近已从环磷酰胺的氧化产物和小鼠肝脏中分离出来。微染色体。
环磷酰胺口服吸收良好，口服后约一小时达到血浆峰浓度。也可静脉给药。该药物在肝脏代谢为细胞毒性代谢物4-羟基环磷酰胺，后者与非环状互变异构体醛磷酰胺处于平衡状态。虽然这些代谢物的大部分会进一步氧化为无活性产物，但部分醛磷酰胺会转化为磷酰胺芥（可烷基化DNA）和丙烯醛。
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代谢和活化发生在肝脏。 75%的环磷酰胺由细胞色素P450同工酶CYP2A6、2B6、3A4、3A5、2C9、2C18和2C19激活。其中，CYP2B6同工酶的4-羟化酶活性最高。环磷酰胺经激活后最终生成活性代谢物，如磷酰胺芥和丙烯醛。环磷酰胺似乎能诱导自身代谢，导致清除率总体增加、4-羟基代谢物生成增多，以及重复给药后半衰期（t1/2）缩短。
消除途径：环磷酰胺主要以代谢物的形式消除。静脉给药后，10-20%以原形经尿液排出，4%经胆汁排出。
半衰期：3-12 小时

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生物半衰期
3-12 小时
口服给药后 1 小时达到血浆中的最大浓度，血浆中的半衰期约为 7 小时。

肝毒性
接受环磷酰胺治疗的癌症患者中，高达 43% 会出现血清转氨酶水平轻度短暂升高。这些异常通常无症状且短暂，无需调整剂量。酶升高在高剂量和静脉给药时更为常见。在某些情况下，会出现显著升高，需要调整剂量或停用环磷酰胺（病例 3）。
标准剂量环磷酰胺引起的临床明显肝损伤并不常见，但已有数例急性肝损伤伴黄疸的病例报告（病例 1 和 2）。肝损伤通常在开始使用环磷酰胺后 2 至 8 周内出现，血清酶升高模式为肝细胞性。免疫过敏和自身免疫特征不常见。大多数病例的肝损伤具有自限性，停药后 1 至 3 个月内即可恢复；然而，也有致命病例的报道。已有关于再次暴露后复发的报道。
大剂量环磷酰胺用于癌症化疗或作为骨髓清除疗法联合全身照射或白消安（用于造血干细胞移植前的准备）可诱发肝窦阻塞综合征（肝静脉闭塞病），病情严重时可导致急性肝衰竭甚至死亡。损伤通常在骨髓清除后10至20天内发生，其特征为突发腹痛、体重增加、腹水、血清转氨酶（和乳酸脱氢酶）水平显著升高，随后出现黄疸和肝功能障碍。肝窦阻塞综合征的严重程度不一，从短暂的自限性损伤到急性肝衰竭均有发生。诊断通常基于肝脏触痛和肿大、体重增加、腹水和黄疸等临床表现。肝活检具有诊断价值，但由于造血干细胞移植后可能出现严重的血小板减少症，因此通常不建议进行肝活检。
可能性评分：B（极有可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
环磷酰胺会出现在乳汁中，且浓度可能达到毒性水平；此外，其高毒性的活性代谢物可能会增加婴儿的风险。已有两例婴儿出现中性粒细胞减少症的报告，这两例婴儿的母亲在接受环磷酰胺治疗期间仍坚持母乳喂养。大多数资料认为，在母亲接受细胞毒性抗肿瘤药物治疗期间，尤其是使用环磷酰胺等烷化剂期间，应避免母乳喂养。尽管一些研究建议在给药后暂停母乳喂养1至3天，但药物及其代谢物似乎需要超过21天才能从母乳中完全清除。一些作者的数据表明，注射环磷酰胺 750 mg/m² 后，乳汁中的环磷酰胺含量可能需要 6 周才能降至安全水平。
化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。妊娠期接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名23天大的婴儿出现中性粒细胞减少症、血小板减少症和低血红蛋白血症，可能是由于母亲在接受环磷酰胺治疗3天后，每日静脉注射6 mg/kg环磷酰胺（总剂量300 mg）所致。
一名4个月大的婴儿出现中性粒细胞减少症，可能是由于母亲在接受环磷酰胺治疗9天后，每周一次静脉注射800 mg环磷酰胺、2 mg长春新碱，并每日口服30 mg泼尼松龙，共6周。中性粒细胞减少症持续至少12天，并伴有短暂的腹泻。
一名女性在妊娠27周时被诊断出患有B细胞淋巴瘤。患者于妊娠34周零4天时引产，并开始接受利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的标准方案治疗，剂量未明确，疗程为21天，从产后第2天开始。在每个疗程的前10天，她将乳汁挤出并丢弃，用捐赠母乳喂养婴儿，然后在下一个疗程开始前的10天进行母乳喂养。10天的母乳喂养暂停期是根据长春新碱的半衰期（约3个半衰期）确定的。完成4个疗程的化疗后，据报道婴儿健康发育良好，未出现任何并发症。
◉ 对泌乳和母乳的影响
曾报道过一例55岁女性在接受环磷酰胺治疗寻常型天疱疮期间出现正常泌乳素血症性溢乳的病例。服用环磷酰胺 50 mg/日一个月后，她出现双侧乳房胀满和双侧乳头溢乳。未发现激素异常。停用环磷酰胺后，她的症状完全消失且未复发。溢乳可能由环磷酰胺引起。
一项电话随访研究对 74 名在妊娠中期或晚期于同一中心接受癌症化疗的女性进行了调查，以确定她们产后母乳喂养的成功率。仅有 34% 的女性能够纯母乳喂养婴儿，66% 的女性报告存在母乳喂养困难。相比之下，22 名在妊娠期间确诊但未接受化疗的母亲的母乳喂养成功率为 91%。其他具有统计学意义的相关性包括：1. 存在母乳喂养困难的母亲平均接受了 5.5 个疗程的化疗，而没有母乳喂养困难的母亲平均接受了 3.8 个疗程的化疗； 2. 存在哺乳困难的母亲平均提前3.4周接受了第一个化疗周期。在接受含环磷酰胺方案的56名女性中，34名存在哺乳困难。

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蛋白结合
环磷酰胺的蛋白结合率为20%，且无剂量依赖性变化。某些代谢物的蛋白结合率超过60%。

[1]. Cyclophosphamide induces caspase 9-dependent apoptosis in 9L tumor cells. Mol Pharmacol. 2001 Dec;60(6):1268-1279.

[2]. Inhibition of human acetylcholinesterase by cyclophosphamide. Toxicology. 1995 Jan 19;96(1):1-6.

[3]. Carbon tetrachloride-induced increase in the antitumor activity of cyclophosphamide in mice: a pharmacokineticstudy. Cancer Chemother Pharmacol. 1984;12(3):167-72.

[4]. Administration of cyclophosphamide changes the immune profile of tumor-bearing mice. J Immunother. 2010 Jan;33(1):53-9.

[5]. Kinetics of Cyclophosphamide Metabolism in Humans, Dogs, Cats, and Mice and Relationship to Cytotoxic Activity and Pharmacokinetics. Drug Metab Dispos. 2019, 47, 3.

[6]. Pharmacological administration of recombinant human AMH rescues ovarian reserve and preserves fertility in a mouse model of chemotherapy, without interfering with anti-tumoural effects. J Assist Reprod Genet. 2019, 36, 9.

[7]. Probiotic Lactobacillus strains protect against myelosuppression and immunosuppression in cyclophosphamide-treated mice. Int Immunopharmacol. 2014, 22, 1.

根据加州劳动法，环磷酰胺（水合物）可能致癌。根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，它可能具有发育毒性。根据州或联邦政府的标签要求，它可能具有女性生殖毒性和男性生殖毒性。
环磷酰胺是一种白色结晶性细粉，无臭，略带苦味。熔点为41-45℃。2%溶液的pH值为4至6。在医学上用作抗肿瘤药物。
环磷酰胺是一种磷二酰胺，其结构为1,3,2-噁唑膦-2-胺-2-氧化物，其氨基氮原子上被两个2-氯乙基取代。它具有多种功能，包括致癌、烷化、免疫抑制、抗肿瘤、抗风湿、环境污染、异生素和药物过敏原。它是一种磷二酰胺、氮芥和有机氯化合物。
它是烷化氮芥类抗肿瘤和免疫抑制剂的前体，必须在肝脏中活化才能形成活性醛磷酰胺。它曾用于治疗淋巴瘤和白血病。其副作用——脱发，曾被用于给绵羊脱毛。环磷酰胺也可能导致不育、出生缺陷、基因突变和癌症。
无水环磷酰胺是一种烷化剂。无水环磷酰胺的作用机制是烷化活性。
环磷酰胺是一种烷化剂，用于治疗多种癌症，包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌。环磷酰胺治疗与轻微的短暂性血清酶升高有关，并且与罕见的急性肝损伤病例相关。此外，当作为清髓性治疗的一部分，大剂量使用环磷酰胺可引起急性肝窦阻塞综合征。
环磷酰胺是一种合成烷化剂，其化学结构与氮芥类化合物相关，具有抗肿瘤和免疫抑制活性。在肝脏中，环磷酰胺转化为活性代谢物醛磷酰胺和磷酰胺芥，这些代谢物可与DNA结合，从而抑制DNA复制并启动细胞死亡。
无水环磷酰胺是环磷酰胺的无水形式，它是一种合成的氮芥类烷化剂，具有抗肿瘤和免疫抑制活性。在肝脏中，环磷酰胺转化为包括磷酰胺芥在内的活性代谢物，这些代谢物可与DNA和RNA结合并使其交联，从而抑制DNA复制和蛋白质合成。这种药物低剂量时也是一种强效免疫抑制剂，主要通过耗竭调节性T细胞发挥作用。
它是烷化氮芥类抗肿瘤和免疫抑制剂的前体，必须在肝脏中激活才能形成活性醛磷酰胺。它曾用于治疗淋巴瘤和白血病。其副作用是脱发，因此也被用于给绵羊脱毛。环磷酰胺还可能导致不育、出生缺陷、基因突变和癌症。
它是烷化氮芥类抗肿瘤和免疫抑制剂的前体，必须在肝脏中激活才能形成活性醛磷酰胺。它曾用于治疗淋巴瘤和白血病。其副作用是脱发，因此也被用于给绵羊脱毛。环磷酰胺也可能导致不育、出生缺陷、基因突变和癌症。

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药物适应症
环磷酰胺适用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、蕈样肉芽肿（晚期）、神经母细胞瘤（播散性疾病）、卵巢腺癌、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。它还适用于治疗经活检证实的儿童微小病变肾病综合征。
治疗所有恶性肿瘤
治疗恶性疾病

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作用机制
烷化剂通过三种不同的机制发挥作用：1）烷基连接到DNA碱基上，导致DNA在修复酶试图替换烷基化碱基的过程中发生断裂，从而阻止DNA合成和RNA从受损DNA转录；2）通过形成交联（DNA中原子之间的键）损伤DNA，阻止DNA分离进行合成或转录；3）诱导核苷酸错配导致突变。
化疗烷化剂的共同特性是，它们通过与靶分子形成碳正离子中间体或过渡态络合物而成为强亲电试剂。这些反应通过烷基化各种亲核基团（例如磷酸基团、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基团）形成共价键。化疗和细胞毒性作用与DNA的烷基化直接相关。鸟嘌呤的7号氮原子特别容易与双功能烷基化剂形成共价键，很可能是决定其生物学效应的关键靶点。然而，必须认识到，DNA嘌呤和嘧啶碱基中的其他原子——特别是腺嘌呤的1号和3号氮原子、胞嘧啶的3号氮原子以及鸟嘌呤的6号氧原子——也可能发生烷基化，DNA链的磷酸基团以及蛋白质的氨基和巯基也同样如此。 /烷化剂/
环磷酰胺可用于引起同基因和半同基因小鼠（B6D2F1 (C57BL/6 x DBA/2)雌性）中免疫原性、环磷酰胺耐药的L5178Y淋巴瘤的免疫介导消退。为了诱导肿瘤消退，需要在肿瘤植入前或植入后不久静脉注射环磷酰胺（125-200 mg/kg 体重）。无论环磷酰胺是在肿瘤植入前还是植入后给药，肿瘤消退都与脾脏中 Lyt-2+ T 细胞数量的增加有关，这些 T 细胞能够将免疫力被动转移给荷瘤受体。这种增强的免疫力在整个肿瘤消退期间持续存在。相比之下，对照组荷瘤小鼠产生的伴随免疫力较低，并在肿瘤生长 12 天后开始下降。由于环磷酰胺的治疗效果可以通过从正常供体小鼠被动转移 L3T4+ T 细胞来抑制，因此很明显，环磷酰胺的治疗效果是基于其优先破坏 L3T4+ 抑制性 T 细胞的能力。这些推测的前体抑制性 T 细胞在被环磷酰胺破坏 4 天后得以再生。
这些研究能够本文将描述高剂量环磷酰胺治疗后3天内呕吐和恶心的模式，并深入探讨可能起作用的呕吐机制。环磷酰胺化疗引起的恶心和呕吐具有较长的潜伏期（8-13小时），且至少持续3天。这些发现尤为重要，因为许多此类患者接受门诊化疗，并强调了居家患者进行适当止吐预防的必要性。在此期间，昂丹司琼在控制呕吐和恶心方面非常有效。这些结果表明，高剂量环磷酰胺引起的第1-3天呕吐主要通过5-羟色胺（5-HT）和5-HT3受体介导。环磷酰胺增强免疫反应的最可能机制与优先清除抑制性细胞和相对保留效应细胞和辅助性细胞有关。因此，小鼠抑制性细胞的前体和成熟细胞对环磷酰胺非常敏感。环磷酰胺可抑制成熟效应细胞的增殖，而后者相对不敏感……。环磷酰胺诱导的小鼠白血病免疫消退可通过输注正常脾细胞（作为抑制细胞的前体来源）逆转……。记忆性T细胞和辅助性T细胞对环磷酰胺的细胞毒性作用相对耐受……。环磷酰胺可抑制非T细胞和非B细胞对YAC淋巴瘤靶细胞的NK活性……。

C7H15CL2N2O2P

261.08

260.024

50-18-0

Cyclophosphamide hydrate;6055-19-2;Cyclophosphamide-d4;173547-45-0;Cyclophosphamide-d8;1178903-96-2

2907

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

336.1±52.0 °C at 760 mmHg

41-45ºC

157.1±30.7 °C

0.0±0.7 mmHg at 25°C

1.506

0.23

51.38

1

4

5

14

212

0

CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C7H15Cl2N2O2P/c8-2-5-11(6-3-9)14(12)10-4-1-7-13-14/h1-7H2,(H,10,12)

N,N-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2λ5-oxazaphosphinan-2-amine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 38 mg/mL (~145.54 mM)
H2O : ~33.33 mg/mL (~127.66 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 25 mg/mL (95.75 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。