| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FGFR2 (IC50 = 1.8 nM); RET (IC50 = 3 nM); DDR2 (IC50 = 3.6 nM); PDGFRβ (IC50 = 4.1 nM); PDGFRβ (IC50 = 4.1 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Derazantinib（以前称为 ARQ 087）是一种新型、口服生物利用度、ATP 竞争性、小分子、多激酶抑制剂，对 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）成瘾细胞系和肿瘤具有有效的体外和体内活性在生化检测中，FGFR1-3 的 IC50 值分别为 4.5、1.8 和 4.5 nM，FGFR2 的 IC50 值为 1.8 nM，FGFR1 和 3 的 IC50 值为 4.5 nM。在细胞中，ARQ 087 表现出对 FGFR2 自磷酸化和其他蛋白质的抑制作用ARQ 087 治疗的反应证明了 FGFR 通路（FRS2α、AKT、ERK）下游。细胞增殖研究表明，ARQ 087 在 FGFR 失调（包括扩增、融合和突变）驱动的细胞系中具有抗增殖活性。在具有高水平 FGFR2 蛋白的细胞系中进行的细胞周期研究表明，ARQ 087 诱导的 G1 细胞周期停滞与随后诱导的细胞凋亡之间存在正相关关系。此外，ARQ 087 可有效抑制 FGFR2 改变、SNU-16 和 NCI-H716、具有基因扩增和融合的异种移植肿瘤模型中的体内肿瘤生长。 ARQ 087 目前正在一项 1/2 期临床试验中进行研究，其中包括一个针对已确认 FGFR2 基因融合的肝内胆管癌患者的子队列 (NCT01752920)。激酶测定：使用 3 倍稀释方案在 DMSO 中滴定 Derazantinib，然后在去离子水中进一步稀释 10 倍，最终 DMSO 浓度为 10%。将一定体积 (2.5 μL) 的这些稀释液或载体添加到反应板的每个孔中。将 FGFR1 或 FGFR2 添加到每个孔的测定缓冲液中，体积为 17.5 μL，最终浓度分别为 0.50 或 0.25 nM。 30 分钟预孵育期后，将 ATP 和底物添加到测定缓冲液 (5 μL) 中，最终浓度为 0-1,000 μM ATP 和 80 nM 生物素化-PYK2，最终反应体积为 25 μL。将板在室温下孵育 60 分钟，然后通过添加在含有 EDTA 的测定缓冲液中制备的 10 μL 终止/检测混合物在黑暗中停止细胞测定：使用 130 μL 培养基以每孔 3000-5000 个细胞接种细胞在 96 孔组织培养处理的板中。将细胞孵育过夜，然后用 3 倍连续稀释的 Derazantinib（从 100 μM 开始）处理。将细胞放回 37°C 湿润培养箱中培养 72 小时。使用MTS测定法测量细胞增殖。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Derazantinib 可有效抑制 FGFR2 改变、SNU-16 和 NCI-H716、具有基因扩增和融合的异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。在注射Derazantinib的翅膀中，大多数胚胎表现出异常的外部表型（81.3%），这可能是由于抑制了肢芽间充质的增殖。翅膀更短更薄，具有 FGFR 抑制的典型骨骼表型，其中尺骨和桡骨尺寸更短或更小，或者偶尔完全缺失
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| 酶活实验 |
通过 ARQ 087 使用 ATP 和生物素化的 PYK2 肽底物评估重组 FGFR1 或 FGFR2 蛋白的激酶抑制活性。使用三倍稀释方案在 DMSO 中滴定后，ARQ 087 在去离子水中稀释十倍，最终 DMSO 浓度为 10%。在反应板的每个孔中，添加一定体积（2.5 μL）的这些稀释液或媒介物。在每个孔中，使用 17.5 μL 的体积将 FGFR1 或 FGFR2 添加到测定缓冲液中（50 mM Tris，pH 8.0，0.02 mg/mL BSA，10 mM MgCl2，1 mM EGTA，10% 甘油，0.1 mM Na3PO4， 1 mM DTT)，终浓度分别为 0.50 或 0.25 nM。在 30 分钟的预孵育期后，将 ATP 和底物添加到测定缓冲液 (5 μL) 中，最终反应体积为 25 μL，ATP 和 80 nM 生物素化-PYK2 的最终浓度为 0–1,000 μM。室温孵育 60 分钟后，将 10 μL 在含有 EDTA、AlphaScreenTM 链霉亲和素供体和 P-TYR-100 受体珠的测定缓冲液中制备的终止/检测混合物添加到板中以终止他们在黑暗中。 EDTA 的最终浓度为 10 mM，AlphaScreenTM 供体和受体珠的量均为 500 ng/孔。在黑暗中室温下孵育 60 分钟后，在 Perkin Elmer Envision Multilabel 读板仪上读取测定板的读数。 （发射波长：570 nm，激发波长：640 nm）。对于紧密结合抑制剂，利用了酶浓度的影响。如果酶浓度高于所用测定条件下的IC50值，则根据需要将IC50值转换成Ki值。
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| 细胞实验 |
将细胞在 37°C 下铺板并孵育一整夜后，用 0.1 μM 或 1 μM ARQ 087 对其进行 24 或 72 小时处理。使用 FACS Calibur 流式细胞仪分析细胞周期概况细胞固定、染色并用 Cycletest Plus 试剂盒处理后。
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| 动物实验 |
Mice: Female CB17 SCID mice (NCI-H716) or NCr nu/nu mice (SNU-16) with well-established (400 mg) subcutaneous tumors are given either vehicle control or a single oral dosage of derazantineb. Four hours after a single dose, samples of plasma and tumor are obtained. It is oral to administer derazantinib. For every group, the dosage volume is 10 mL/kg, or 0.1 mL/10 g of body weight.
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Derazantinib is under investigation in clinical trial NCT03230318 (Derazantinib in Subjects With FGFR2 Gene Fusion Positive Inoperable or Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma).
Derazantinib is an orally bioavailable inhibitor of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) with potential antineoplastic activity. Derazantinib binds to and potently inhibits the activity of FGFR subtypes 1, 2 and 3. This may result in the inhibition of FGFR-mediated signal transduction pathways, tumor cell proliferation, tumor angiogenesis and tumor cell death in FGFR-overexpressing tumor cells. FGFR, a receptor tyrosine kinase, is upregulated in many tumor cell types and plays a key role in tumor cellular proliferation, differentiation, angiogenesis and survival. |
| 分子式 |
C29H29FN4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
468.58
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| 精确质量 |
468.232
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| 元素分析 |
C, 74.34; H, 6.24; F, 4.05; N, 11.96; O, 3.41
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| CAS号 |
1234356-69-4
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| 相关CAS号 |
Derazantinib Racemate;2309668-44-6;Derazantinib dihydrochloride;1821329-75-2
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| PubChem CID |
46834118
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
615.1±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
325.8±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.632
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| LogP |
5.66
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| tPSA |
59.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
638
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
COCCNCCC1=CC(NC2=NC=C3C[C@@H](C4=CC=CC=C4F)C5=CC=CC=C5C3=N2)=CC=C1
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| InChi Key |
KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H29FN4O/c1-35-16-15-31-14-13-20-7-6-8-22(17-20)33-29-32-19-21-18-26(24-10-4-5-12-27(24)30)23-9-2-3-11-25(23)28(21)34-29/h2-12,17,19,26,31H,13-16,18H2,1H3,(H,32,33,34)/t26-/m1/s1
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| 化学名 |
(6R)-6-(2-fluorophenyl)-N-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1341 mL | 10.6705 mL | 21.3411 mL | |
| 5 mM | 0.4268 mL | 2.1341 mL | 4.2682 mL | |
| 10 mM | 0.2134 mL | 1.0671 mL | 2.1341 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05174650 | Recruiting | Drug: Atezolizumab Drug: Derazantinib |
Intrahepatic Cholangiocarcinoma | Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH at Krankenhaus Nordwest |
April 20, 2022 | Phase 2 |
| NCT04098692 | Completed | Drug: [14C]-Derazantinib capsule Drug: Derazantinib capsule |
Healthy Volunteers | Basilea Pharmaceutica | August 8, 2019 | Phase 1 |
| NCT03230318 | Completed | Drug: derazantinib | Combined Hepatocellular and Cholangiocarcinoma Intrahepatic Cholangiocarcinoma |
Basilea Pharmaceutica | November 10, 2017 | Phase 2 |
| NCT04045613 | Completed | Drug: Derazantinib 300 mg once daily monotherapy Drug: Derazantinib 200 mg twice daily monotherapy |
Urothelial Carcinoma | Basilea Pharmaceutica | August 2, 2019 | Phase 1 Phase 2 |
 Mode of FGFR inhibition for ARQ 087.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
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 Fig 2. ARQ 087 inhibits FGFR phosphorylation.
ARQ 087 arrests cells in the G1 cell cycle phase and induces apoptosis.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
 ARQ 087 inhibits the FGFR pathway in cancer cell lines.
ARQ 087 inhibits the FGFR pathway in xenograft tumors.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
 ARQ 087 activity in tumor growth models.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
|---|
Animal weights in BaF3/FGFR2 animals dosed with ARQ 087.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
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