| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Fibroblast Growth Factor Receptor 1 (FGFR1) (IC₅₀=1.8 nM) [2]
Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) (IC₅₀=0.9 nM) [2] Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) (IC₅₀=1.5 nM) [2] Fibroblast Growth Factor Receptor 4 (FGFR4) (IC₅₀=36 nM) [2] Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) (IC₅₀=24 nM) [2] Platelet-Derived Growth Factor Receptor β (PDGFRβ) (IC₅₀=4.2 nM) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Derazantinib（以前称为 ARQ 087）是一种新型、口服生物利用度、ATP 竞争性、小分子、多激酶抑制剂，对 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）成瘾细胞系和肿瘤具有有效的体外和体内活性在生化检测中，FGFR1-3 的 IC50 值分别为 4.5、1.8 和 4.5 nM，FGFR2 的 IC50 值为 1.8 nM，FGFR1 和 3 的 IC50 值为 4.5 nM。在细胞中，ARQ 087 表现出对 FGFR2 自磷酸化和其他蛋白质的抑制作用ARQ 087 治疗的反应证明了 FGFR 通路（FRS2α、AKT、ERK）下游。细胞增殖研究表明，ARQ 087 在 FGFR 失调（包括扩增、融合和突变）驱动的细胞系中具有抗增殖活性。在具有高水平 FGFR2 蛋白的细胞系中进行的细胞周期研究表明，ARQ 087 诱导的 G1 细胞周期停滞与随后诱导的细胞凋亡之间存在正相关关系。此外，ARQ 087 可有效抑制 FGFR2 改变、SNU-16 和 NCI-H716、具有基因扩增和融合的异种移植肿瘤模型中的体内肿瘤生长。 ARQ 087 目前正在一项 1/2 期临床试验中进行研究，其中包括一个针对已确认 FGFR2 基因融合的肝内胆管癌患者的子队列 (NCT01752920)。激酶测定：使用 3 倍稀释方案在 DMSO 中滴定 Derazantinib，然后在去离子水中进一步稀释 10 倍，最终 DMSO 浓度为 10%。将一定体积 (2.5 μL) 的这些稀释液或载体添加到反应板的每个孔中。将 FGFR1 或 FGFR2 添加到每个孔的测定缓冲液中，体积为 17.5 μL，最终浓度分别为 0.50 或 0.25 nM。 30 分钟预孵育期后，将 ATP 和底物添加到测定缓冲液 (5 μL) 中，最终浓度为 0-1,000 μM ATP 和 80 nM 生物素化-PYK2，最终反应体积为 25 μL。将板在室温下孵育 60 分钟，然后通过添加在含有 EDTA 的测定缓冲液中制备的 10 μL 终止/检测混合物在黑暗中停止细胞测定：使用 130 μL 培养基以每孔 3000-5000 个细胞接种细胞在 96 孔组织培养处理的板中。将细胞孵育过夜，然后用 3 倍连续稀释的 Derazantinib（从 100 μM 开始）处理。将细胞放回 37°C 湿润培养箱中培养 72 小时。使用MTS测定法测量细胞增殖。
Derazantinib racemate 以剂量依赖性方式抑制RANKL诱导的小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMMs）向破骨细胞分化；在100 nM浓度下，可使抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性多核破骨细胞数量减少约80%，并下调破骨细胞特异性基因（TRAP、组织蛋白酶K（CTSK）、基质金属蛋白酶9（MMP9）、活化T细胞核因子c1（NFATc1））的表达[1] - 在RANKL刺激的BMMs中，抑制细胞外信号调节激酶（ERK）1/2、Akt和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，表明其可抑制FGFR介导的下游信号通路[1] - 在小鼠颅骨成骨细胞中，Derazantinib racemate 在10–100 nM浓度下可促进细胞增殖，并上调成骨细胞特异性基因（碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OCN）、 runt相关转录因子2（Runx2））的表达[1] - 对FGFR依赖性肿瘤细胞系具有强效抗增殖活性：SNU-16（FGFR2扩增，GI₅₀=0.12 μM）、NCI-H716（FGFR2融合，GI₅₀=0.15 μM）、KG-1（FGFR1融合，GI₅₀=0.18 μM）[2] - 在FGFR过表达的COS-7细胞中，以剂量依赖性方式抑制FGFR自磷酸化和下游FRS2α磷酸化，EC₅₀值分别为0.21 μM（FGFR1）、0.15 μM（FGFR2）和0.32 μM（FGFR3）[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Derazantinib 可有效抑制 FGFR2 改变、SNU-16 和 NCI-H716、具有基因扩增和融合的异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。在注射Derazantinib的翅膀中，大多数胚胎表现出异常的外部表型（81.3%），这可能是由于抑制了肢芽间充质的增殖。翅膀更短更薄，具有 FGFR 抑制的典型骨骼表型，其中尺骨和桡骨尺寸更短或更小，或者偶尔完全缺失
在去卵巢（OVX）小鼠（绝经后骨质疏松模型）中，口服给予 Derazantinib racemate 30 mg/kg和60 mg/kg，每日一次，连续8周，与OVX对照组相比，腰椎骨密度（BMD）分别显著增加12.3%和18.7%；同时改善骨小梁体积分数（BV/TV）和骨小梁厚度（Tb.Th），减少骨小梁分离度（Tb.Sp）[1] - 该药物可使OVX小鼠血清骨吸收标志物（I型胶原C端肽，CTX-I）水平分别降低29.5%（30 mg/kg）和41.2%（60 mg/kg），血清骨形成标志物（骨钙素，OCN）水平分别升高15.3%（30 mg/kg）和23.6%（60 mg/kg）[1] - 在SNU-16移植瘤小鼠模型中，口服给予 Derazantinib racemate 50 mg/kg和75 mg/kg，每日一次，连续14天，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为72%和85%，且无明显体重下降[2] - 抑制移植瘤中FGFR2和ERK1/2的磷酸化，证实其在体内可抑制FGFR信号通路[2] |
| 酶活实验 |
使用三倍稀释方案在 DMSO 中滴定 Derazantinib，并通过在去离子水中将混合物稀释十倍来获得最终 DMSO 浓度。每个反应板孔接收一定体积 (2.5 μL) 的这些稀释液或载体。将含有 FGFR1 或 FGFR2 的测定缓冲液以 17.5 μL 的体积添加到每个孔中，最终浓度分别为 0.50 或 0.25 nM。经过 30 分钟的预孵育阶段后，将 ATP 和底物添加到测定缓冲液 (5 μL) 中，以在 25 μL 的最终反应体积中达到 80 nM 生物素化-PYK2 和 0-1,000 μM ATP 的最终浓度。将板在室温下孵育 60 分钟后，将 10 μL 在含有 EDTA 的测定缓冲液中制成的终止/检测混合物添加到板中，以在黑暗中终止它们。
FGFR激酶活性实验：将重组FGFR1-4激酶稀释于实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM EGTA、0.01% BSA、1 mM DTT）中，与 Derazantinib racemate 的系列3倍稀释液（0.001–10 μM）混合。加入ATP（终浓度10 μM）和生物素化肽底物启动反应，37°C孵育60分钟。用含EDTA的缓冲液终止反应，加入链霉亲和素偶联珠和抗磷酸酪氨酸抗体检测磷酸化底物。检测荧光强度，通过非线性回归分析计算IC₅₀值[2] - VEGFR2/PDGFRβ激酶活性实验：按照FGFR激酶活性实验的相同方案进行，使用重组VEGFR2或PDGFRβ激酶及相应特异性底物。检测 Derazantinib racemate 的系列稀释液，根据荧光信号抑制情况确定IC₅₀值[2] |
| 细胞实验 |
将细胞以每孔 3000-5000 个细胞和 130 μL 培养基接种到经组织培养处理的 96 孔板中。将细胞孵育过夜，然后用 3 倍连续稀释的 Derazantinib（从 100 μM 开始）处理。将细胞放回 37°C 湿润培养箱中培养 72 小时。使用MTS测定法测量细胞增殖。
破骨细胞分化实验：从小鼠股骨和胫骨中分离骨髓来源巨噬细胞（BMMs），以5×10³个/孔接种到96孔板，用M-CSF（30 ng/mL）培养3天。加入 Derazantinib racemate（0.1–100 nM）和RANKL（50 ng/mL），继续培养4天。细胞固定后，用TRAP试剂染色，在显微镜下计数TRAP阳性多核细胞（≥3个核）[1] - 成骨细胞增殖和分化实验：分离小鼠颅骨成骨细胞，以3×10³个/孔接种到96孔板，用 Derazantinib racemate（1–1000 nM）处理72小时，通过MTS实验检测细胞增殖。对于分化分析，成骨细胞与药物共培养14天，用ALP试剂染色，在405 nm波长下检测吸光度以评估ALP活性[1] - 肿瘤细胞抗增殖实验：将FGFR依赖性肿瘤细胞（SNU-16、NCI-H716、KG-1）以5×10³个/孔接种到96孔板，过夜孵育。加入 Derazantinib racemate 的系列3倍稀释液（0.01–10 μM），培养72小时。通过MTT实验检测细胞活力，计算GI₅₀值[2] - 信号通路Western blot实验：BMMs或肿瘤细胞用 Derazantinib racemate 处理2小时，然后用RANKL（针对BMMs）或FGF2（针对肿瘤细胞）刺激15分钟。细胞裂解后，通过SDS-PAGE分离蛋白，转移到PVDF膜上，用抗磷酸化ERK1/2、磷酸化Akt、磷酸化p38、磷酸化FGFR和总FGFR抗体进行免疫印迹。β-肌动蛋白用作内参[1][2] - 实时荧光定量PCR（qPCR）实验：用TRIzol试剂从处理后的BMMs或成骨细胞中提取总RNA，逆转录为cDNA，使用TRAP、CTSK、MMP9、NFATc1（针对破骨细胞）和ALP、OCN、Runx2（针对成骨细胞）的特异性引物进行qPCR。GAPDH用作内参，通过2⁻ΔΔCt法计算相对基因表达量[1] |
| 动物实验 |
25、50、75、100、150 mg/kg
BaF3/FGFR2、SNU-16 和 NCI-H716 异种移植小鼠模型 卵巢切除 (OVX) 小鼠骨质疏松模型：8 周龄雌性 C57BL/6 小鼠接受双侧卵巢切除术或假手术。术后 1 周恢复期后，将小鼠随机分为假手术组、OVX 对照组和德拉扎替尼外消旋体治疗组（30 mg/kg 和 60 mg/kg）。药物以 0.5% 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 和 0.1% Tween 80 配制，每日口服一次，持续 8 周。每周测量体重。治疗结束后，处死小鼠，收集血清用于骨标志物检测，并分离腰椎，通过微型CT和组织学分析进行骨密度（BMD）测量[1]。 - 异种移植瘤模型：将SNU-16细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下植入6周龄雌性BALB/c裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100–150 mm³时，将小鼠随机分为载体对照组和Derazantinib外消旋体治疗组（50 mg/kg和75 mg/kg）。药物以DMSO:Cremophor EL:生理盐水（10:10:80）配制，每日口服一次，连续14天。每2天用游标卡尺测量肿瘤大小，肿瘤体积计算公式为长×宽²×0.5。每周监测小鼠体重。治疗结束后，切除肿瘤，称重，并保存以进行蛋白质印迹分析[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在卵巢切除（OVX）小鼠中，以 30 mg/kg 或 60 mg/kg 的剂量接受 Derazantinib 消旋体治疗 8 周后，与对照组相比，未观察到体重、肝功能（ALT、AST）或肾功能（BUN、肌酐）的显著变化 [1]
- 在异种移植瘤小鼠中，口服 Derazantinib 消旋体，剂量高达 75 mg/kg，持续 14 天，未引起明显的体重减轻（>10%）或其他毒性症状（例如，嗜睡、腹泻）[2] - 通过平衡透析法测定，Derazantinib 消旋体在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 92–95% [2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
德拉扎替尼外消旋体是ATP竞争性FGFR抑制剂德拉扎替尼的外消旋混合物，对FGFR1-3具有高效抑制作用，对FGFR4、VEGFR2和PDGFRβ具有中等活性[2]。它对骨代谢具有双重作用：抑制破骨细胞分化和骨吸收，同时促进成骨细胞增殖和骨形成，使其成为治疗绝经后骨质疏松症的潜在药物[1]。其在FGFR依赖性癌细胞中的抗增殖活性归因于对FGFR介导的ERK/Akt信号通路的抑制，导致细胞周期阻滞和细胞活力降低[2]。该药物在有效剂量下显示出良好的体内耐受性，在小鼠模型中未观察到明显的全身毒性，支持其临床开发潜力[1][2]。
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| 分子式 |
C29H29FN4O
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|---|---|
| 分子量 |
468.5652
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| 精确质量 |
468.232
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| CAS号 |
2309668-44-6
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| 相关CAS号 |
Derazantinib;1234356-69-4;Derazantinib dihydrochloride;1821329-75-2
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| PubChem CID |
67541698
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| 外观&性状 |
White to yellow solid
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| LogP |
5.3
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| tPSA |
59.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
638
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| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
KPJDVVCDVBFRMU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H29FN4O/c1-35-16-15-31-14-13-20-7-6-8-22(17-20)33-29-32-19-21-18-26(24-10-4-5-12-27(24)30)23-9-2-3-11-25(23)28(21)34-29/h2-12,17,19,26,31H,13-16,18H2,1H3,(H,32,33,34)
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| 化学名 |
6-(2-fluorophenyl)-N-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine
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| 别名 |
AR-Q087; ARQ 087; ARQ087; AR-Q087 racemate; Derazantinib Racemate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1342 mL | 10.6708 mL | 21.3415 mL | |
| 5 mM | 0.4268 mL | 2.1342 mL | 4.2683 mL | |
| 10 mM | 0.2134 mL | 1.0671 mL | 2.1342 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 Mode of FGFR inhibition for ARQ 087.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
|---|
 Fig 2. ARQ 087 inhibits FGFR phosphorylation.
ARQ 087 arrests cells in the G1 cell cycle phase and induces apoptosis.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
 ARQ 087 inhibits the FGFR pathway in cancer cell lines.
ARQ 087 inhibits the FGFR pathway in xenograft tumors.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
 ARQ 087 activity in tumor growth models.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
|---|
Animal weights in BaF3/FGFR2 animals dosed with ARQ 087.PLoS One.2016 Sep 14;11(9):e0162594. |
TYRA-200
FGFR-IN-22
FGFR2 M537I Recombinant Human Active Protein Kinase
FGFR2 N549K Recombinant Human Active Protein Kinase
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