| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 靶点 |
Stimulator of interferon genes (STING) (EC₅₀: 130 nM in human PBMCs)[1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
diABZI STING agonist-1 是选择性干扰素基因 (STING) 受体的刺激剂,对小鼠的 EC50 值分别为 186 nM,对人类的 EC50 值分别为 130 nM。化合物 3(diABZI STING agonist-1)在 1 μM 浓度下对超过 350 种研究的激酶表现出优异的选择性 [1]。
- 人外周血单个核细胞 (PBMCs):diABZI STING agonist-1 剂量依赖性激活STING通路,表现为IRF3磷酸化增加以及IFN-β和CXCL10生成增多。IFN-β诱导的EC₅₀为130 nM。该化合物对人STING的选择性超过小鼠STING 100倍以上[1]。 - THP-1细胞:diABZI STING agonist-1 处理后显著激活STING-TBK1-IRF3信号轴,通过Western blot检测到磷酸化IRF3和TBK1水平升高。同时,IFN-β和促炎细胞因子的mRNA表达显著上调[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
通过皮下注射 diABZI STING 激动剂-1 三氯化物 (2.5 mg/kg),I 型干扰素和促炎细胞因子以 STING 依赖性方式在体内被激活 [1]。三盐酸盐 diABZI STING Agonist-1(静脉注射;3 mg/kg)产生的全身浓度高于小鼠 STING(200 ng/ml)的半最大有效浓度(EC50),并且显示出全身暴露,半衰期为 1.4 小时。 1]。 8 只小鼠参与了试验,试验于第 43 天结束[1]。 diABZI STING Agonist-1 TriHClide(IV;1.5 mg/kg;第 1、4 和 8 天;第 43 天)显着降低肿瘤生长并显着提高生存率(P < 0.001)。
- CT-26同基因小鼠模型:瘤内注射diABZI STING agonist-1 (100 μg) 显著抑制肿瘤生长 (TGI: 94%) 并延长生存期。静脉 (80% TGI) 或腹腔 (62% TGI) 全身给药同样显示强效抗肿瘤活性。该化合物诱导系统性免疫应答,表现为肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润增加以及血清IFN-γ和TNF-α水平升高[1]。 - B16黑色素瘤模型:静脉和腹腔注射diABZI STING agonist-1后,第11天平均肿瘤体积分别减少77%和56%[1]。 |
| 酶活实验 |
重组人STING结合实验:采用表面等离子体共振 (SPR) 评估diABZI STING agonist-1与人STING的结合亲和力,KD为25 nM,表明高亲和力结合。实验将重组人STING固定在传感器芯片上,注射系列稀释的化合物以测量结合动力学[1]。
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| 细胞实验 |
- 人PBMC激活实验:从健康供体分离PBMC,用0.1至1000 nM的diABZI STING agonist-1处理24小时,ELISA检测培养上清中IFN-β和CXCL10水平。MTT法评估细胞活力,确认有效浓度下无细胞毒性[1]。
- THP-1信号实验:THP-1细胞转染IFN-β荧光素酶报告质粒,处理后检测荧光素酶活性以量化STING通路激活。Western blot验证下游信号蛋白磷酸化[1]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型:野生型和Sting−/− C57Blk6小鼠[1]
剂量:2.5 mg/kg 给药途径:皮下注射;2.5 mg/kg 实验结果:野生型小鼠体内IFNβ、IL-6、TNF和CXCL1的分泌被激活,而Sting−/−小鼠体内则未见激活。 动物/疾病模型:BALB/c小鼠结直肠肿瘤同源小鼠模型(CT-26)[1] 剂量:3 mg/kg 给药途径:静脉注射(iv);200 mg/kg。 3 mg/kg 实验结果: 半衰期为 1.4 小时,系统浓度高于小鼠 STING 的 EC50 值 (200 ng/ml)。 动物/疾病模型: BALB/c 小鼠结直肠肿瘤同源小鼠模型 (CT-26) [1] 剂量: 1.5 mg/kg 给药途径: 静脉注射;200 mg/kg,1.5 mg/kg;43 天 实验结果: 显著抑制肿瘤生长并提高生存率。 - CT-26 肿瘤模型:将 CT-26 细胞皮下植入雌性 C57BL/6 小鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时,将小鼠随机分为治疗组。将 diABZI STING 激动剂-1 配制于 10% DMSO/90% PBS 溶液中,并按指定剂量通过瘤内、静脉或腹腔途径给药。每周测量两次肿瘤体积,并每日监测生存情况[1]。 - B16 黑色素瘤模型:将 B16 细胞接种到小鼠体内,并通过静脉或腹腔途径给予 diABZI STING 激动剂-1 治疗。使用游标卡尺测量评估肿瘤生长情况,并通过流式细胞术分析免疫细胞浸润情况[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
血浆药代动力学:小鼠静脉注射后,diABZI STING 激动剂-1 的半衰期 (t₁/₂) 为 2.1 小时,分布容积 (Vd) 为 0.8 L/kg。该化合物的血浆蛋白结合率中等 (~75%)[1]。
- 组织分布:生物分布研究表明,diABZI STING 激动剂-1 在肿瘤、脾脏和肝脏中显著蓄积。该化合物从血液中迅速清除,24 小时内清除率超过 80%[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
- 急性毒性:小鼠单次静脉注射剂量高达 100 mg/kg 的 diABZI STING 激动剂-1 未导致死亡或显著不良反应。治疗后 14 天内监测临床症状、体重和器官重量[1]。
- 慢性毒性:大鼠重复给药毒性研究(每日腹腔注射,持续 28 天)未显示剂量限制性毒性。血液学、临床化学和组织病理学分析未发现显著异常[1]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
干扰素基因刺激因子 (STING) 是内质网中的一种受体,它介导先天免疫系统对胞质病原体来源和自身DNA的识别。近年来,开发能够调节STING的化合物已成为癌症和传染病治疗以及作为疫苗佐剂的研究热点。据我们所知,目前的研究重点是开发模拟内源性STING配体cGAMP的修饰环状二核苷酸;这些化合物已进入临床试验阶段,用于治疗适合瘤内给药的实体瘤患者3。本文报道了一种小分子STING激动剂的发现,该激动剂并非环状二核苷酸,且对小鼠肿瘤具有全身治疗效果。我们开发了一种连接策略,利用两种对称相关的氨基苯并咪唑 (ABZI) 类化合物的协同作用,构建了具有增强的STING结合能力和细胞功能的连接ABZI (diABZI)。对已建立同源结肠肿瘤的免疫功能正常小鼠进行静脉注射二苯并咪唑类STING激动剂,可诱导强烈的抗肿瘤活性,并使肿瘤完全且持久地消退。我们的发现是快速发展的免疫调节癌症疗法领域的一个里程碑。
- 作用机制:二苯并咪唑类STING激动剂-1是一种小分子STING激动剂,它与STING的配体结合域结合,触发构象变化,激活TBK1-IRF3信号通路,最终导致I型干扰素和促炎细胞因子的产生[1]。 - 开发理念:该化合物旨在克服环状二核苷酸(CDN)STING激动剂的局限性,例如稳定性差和全身给药困难。其酰胺基苯并咪唑骨架可提高效力、选择性和口服生物利用度[1]。 - 临床前疗效:diABZI STING 激动剂-1 在多个同基因小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤活性,无论是作为单药治疗还是与免疫检查点抑制剂联合治疗[1]。 |
| 分子式 |
C42H54CL3N13O7
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|---|---|
| 分子量 |
959.320065021515
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| 精确质量 |
957.333
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| 元素分析 |
C, 59.35; H, 6.05; N, 21.42; O, 13.18
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| CAS号 |
2138299-34-8
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| 相关CAS号 |
diABZI STING agonist-1;2138299-33-7;diABZI STING agonist-1 (Tautomerism);2138498-18-5
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| PubChem CID |
137701219
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to yellow solid
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| tPSA |
247Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
18
|
| 重原子数目 |
65
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| 分子复杂度/Complexity |
1570
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CCN1C(=CC(=N1)C)C(=O)NC2=NC3=C(N2C/C=C/CN4C5=C(C=C(C=C5OCCCN6CCOCC6)C(=O)N)N=C4NC(=O)C7=CC(=NN7CC)C)C(=CC(=C3)C(=O)N)OC.Cl.Cl.Cl
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| InChi Key |
CKESNWHACHILIV-BILRHTGOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C42H51N13O7.3ClH/c1-6-54-31(19-25(3)49-54)39(58)47-41-45-29-21-27(37(43)56)23-33(60-5)35(29)52(41)12-8-9-13-53-36-30(46-42(53)48-40(59)32-20-26(4)50-55(32)7-2)22-28(38(44)57)24-34(36)62-16-10-11-51-14-17-61-18-15-51;;;/h8-9,19-24H,6-7,10-18H2,1-5H3,(H2,43,56)(H2,44,57)(H,45,47,58)(H,46,48,59);3*1H/b9-8+;;;
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| 化学名 |
1-[(E)-4-[5-carbamoyl-2-[(2-ethyl-5-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzimidazol-1-yl]but-2-enyl]-2-[(2-ethyl-5-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]-7-methoxybenzimidazole-5-carboxamide;trihydrochloride
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| 别名 |
2138299-34-8; diABZI STING agonist-1 trihydrochloride; diABZI STING agonist-1 3HCl; 1-[(E)-4-[5-carbamoyl-2-[(2-ethyl-5-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzimidazol-1-yl]but-2-enyl]-2-[(2-ethyl-5-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]-7-methoxybenzimidazole-5-carboxamide;trihydrochloride; (E)-1-(4-(5-Carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-morpholinopropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)but-2-en-1-yl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-methoxy-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide trihydrochloride; CHEMBL4866240; STING agonist-1 trihydrochloride?; EX-A3080;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中,避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~90 mg/mL (~93.82 mM)
H2O : ~25 mg/mL (~26.06 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 33.33 mg/mL (34.74 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0424 mL | 5.2120 mL | 10.4241 mL | |
| 5 mM | 0.2085 mL | 1.0424 mL | 2.0848 mL | |
| 10 mM | 0.1042 mL | 0.5212 mL | 1.0424 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。