| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CFTR/cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
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| 体外研究 (In Vitro) |
为了恢复 Phe508del CFTR 蛋白功能，elexacaftor (VX-445) 是下一代囊性纤维化跨膜调节剂 (CFTR) 校正剂。用 elexacaftor (VX-445) 治疗囊性纤维化是可能的。当串联使用时，VX-445-Tezacaftor-VX-770 极大地增强了 Phe508del CFTR 蛋白的加工、运输和氯离子运输，同时还增加了每种化学物质的数量至其组合的程度 [2]。
在体外实验中，VX-445-特扎卡福-伊伐卡福显著改善了Phe508del CFTR蛋白的加工、运输和氯离子转运，其改善程度大于双重组合中的任何两种药物[2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在囊性纤维化患者中，VX-445-特扎卡福-伊伐卡福具有可接受的安全性和副作用。大多数不良事件为轻度或中度。治疗还使Phe508del-MF组的预测FEV1百分比增加了13.8分（P<0.001）。在Phe508del-Phe508del组中已经接受特扎卡福-伊伐卡福治疗的患者中，添加VX-445导致预测FEV1的百分比增加11.0个百分点（P<0.001）。在两组中，汗液氯化物浓度均有所降低，囊性纤维化问卷修订版的呼吸域评分有所改善。
结论：
使用VX-445-tezachaftor-ivacaftor靶向Phe508del CFTR蛋白导致体外CFTR功能增强，并转化为具有一个或两个Phe508del等位基因的囊性纤维化患者的改善。这种方法有可能治疗大约90%的患者囊性纤维化的根本原因[2]。
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| 酶活实验 |
使用室测定法[2]
使用腔室技术记录了由于CFTR介导的HBE细胞中的氯化物转运引起的短路跨上皮电流。在记录氯化物转运之前，将HBE细胞与化合物一起孵育18至24小时。如前所述，在阿米洛利、叉索林和CFTR抑制剂存在的情况下测量了CFTR介导的氯化物转运。 |
| 细胞实验 |
通过免疫印迹技术评估CFTR加工和贩运。简而言之，用含0.4%碳酸氢钠的HBSS在37°C下洗涤一次HBE细胞3小时，然后用温PBS洗涤两次，然后在37°C下与DMSO、伊伐卡福和特扎卡福、单独的VX-445或VX-445-特扎卡佛或伊伐卡佛的组合在HBE培养基中孵育24小时。孵育后，细胞在含有无EDTA蛋白酶抑制剂的冰冷CHAPS裂解缓冲液中裂解。在4°C下以10000×g的速度将裂解物旋转15分钟，使核和不溶性物质沉淀。将约12μg的总蛋白与含有5%β-巯基乙醇的2x Laemmli样品缓冲液混合，并装载到3%至8%的三乙酸甘油酯凝胶上。将凝胶转移到硝化纤维膜上，并使用1:1000稀释的单克隆CFTR抗体596和1:5000稀释的calnexin兔单克隆抗体进行蛋白质印迹。用于CFTR的第二抗体是1:5000稀释的驴抗小鼠HRP抗体，用于calnexin的是1:5000稀释剂的驴抗兔HRP抗体。印迹由SuperSignal™West Dura延长持续时间基质（Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA）开发，然后由myECL成像仪进行可视化。使用Image Studio Lite对带C、带B和calnexin的相对量进行定量。为了量化CFTR成熟度，将CFTR C带蛋白的相对量归一化为在相同蛋白质样本中测量的calnexin，并将这些水平用于后续计算[2]。
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| 动物实验 |
临床开发[2]
在一项涉及健康志愿者的 I 期试验（此处未报告）之后，一项分为三个部分、随机、双盲、安慰剂或活性药物对照、平行组、剂量范围的 II 期试验于 2017 年 7 月至 2018 年 3 月进行。该试验在美国、荷兰、比利时和澳大利亚的 38 个研究中心招募了 18 岁及以上的囊性纤维化患者。试验设计和实施与 VX-6591 的配套试验类似（详见补充附录第 7 页）。 Phe508del–MF 基因型患者被随机分配接受为期 4 周的活性治疗，即每日口服一次 VX-445（剂量分别为 50、100 或 200 mg），联合 tezacaftor（每日 100 mg）和 ivacaftor（每 12 小时 150 mg）三联疗法；或接受三联安慰剂对照治疗。Phe508del–Phe508del 基因型患者接受为期 4 周的 tezacaftor 和 ivacaftor 导入治疗后，被随机分配接受为期 4 周的治疗，治疗方案为 VX-445（每日口服 200 mg）联合 tezacaftor（每日 100 mg）和 ivacaftor（每 12 小时 150 mg）或匹配的安慰剂联合 tezacaftor 和 ivacaftor。此外，该试验纳入了 Phe508del–MF 基因型患者，这些患者接受了 VX-445 与 tezacaftor 和 VX-561（每日一次服用的氘代 ivacaftor）的三联疗法，或三联安慰剂治疗。有关试验设计和监督的详细信息，包括 VX-561 的描述、试验参与者和评估方法，请参阅 Davies 等人撰写的关于 VX-659 的配套文章1以及本文的补充附录（第 7 至 14 页，图 S1 和表 S1）。 临床疗效[2] 临床疗效的评估基于一秒用力呼气容积 (FEV1) 相对于基线的变化以及疾病特异性健康相关生活质量评估工具——囊性纤维化问卷修订版 (CFQ-R)。 CFQ-R 的每个领域均采用 100 分制评分，分数越高表示症状对患者生活质量的影响越小。呼吸系统症状领域的最小临床重要差异为 4 分。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
依来卡夫托的绝对口服生物利用度约为 80%。每日一次服用 200mg 依来卡夫托后，稳态 AUC0-24h 和 Cmax 分别为 162 mcg∙h/mL 和 8.7 mcg/mL，中位 Tmax 为 6 小时。摄入中等脂肪食物后，依来沙卡托的AUC会增加1.9-2.5倍——因此，建议将Trikafta™与含脂肪的食物一起服用。 大约87.3%的放射性标记依来沙卡托剂量在粪便中被发现，主要以代谢物的形式存在，而只有0.23%的相同剂量在尿液中被发现。 依来沙卡托的表观分布容积为53.7升。 依来沙卡托的平均表观清除率为1.18升/小时。 代谢/代谢物 依来沙卡托的代谢广泛，主要通过CYP3A4/5催化。其主要活性代谢物M23-ELX与母体药物具有相似的效力。已发表的研究尚未阐明 elexacaftor 的确切代谢途径。 生物半衰期 elexacaftor 的平均终末半衰期约为 24.7 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白结合
Elexacaftor 在血浆中的蛋白结合率 >99%，主要与白蛋白结合。 警告和注意事项 药物性肝损伤和肝衰竭 TRIKAFTA 可引起严重且可能致命的药物性肝损伤。服用 TRIKAFTA 的患者，无论是否有肝病史，均有发生肝衰竭并最终导致肝移植和死亡的报道。据报道，在接受 TRIKAFTA 治疗的第一个月内以及治疗开始后长达 15 个月内均可能出现肝损伤。所有患者在开始 TRIKAFTA 治疗前均应进行肝功能检查（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素），然后在治疗的前 6 个月每月检查一次，接下来的 12 个月每 3 个月检查一次，之后至少每年检查一次。如果出现肝损伤的体征或症状，应暂停使用 TRIKAFTA，这些体征或症状可能包括：肝功能指标显著升高（例如 ALT 或 AST > 正常值上限 (ULN) 的 5 倍，或 ALT 或 AST > ULN 的 3 倍且胆红素 > ULN 的 2 倍）；提示肝损伤的临床症状（例如黄疸、右上腹疼痛、恶心、呕吐、精神状态改变、腹水）。考虑将患者转诊至肝病专科医生，并密切随访患者，进行临床和实验室监测，直至异常情况消退。如果症状缓解，且预期获益大于风险，可在密切监测下恢复使用 TRIKAFTA。严重肝功能损害患者禁用 TRIKAFTA。中度肝功能损害患者不建议使用 TRIKAFTA，仅在有明确医疗需要且获益大于风险时方可考虑使用。如需使用，应谨慎降低剂量并密切监测患者。 超敏反应，包括过敏性休克 上市后监测中已报告超敏反应，包括血管性水肿和过敏性休克。如果在治疗期间出现严重超敏反应的体征或症状，应停止使用 TRIKAFTA 并采取适当的治疗措施。应权衡每位患者的获益和风险，以确定是否恢复使用 TRIKAFTA 治疗。与 CYP3A 诱导剂合用： 与强效 CYP3A 诱导剂合用会显著降低 ivacaftor 的暴露量，预计也会降低 elexacaftor 和 tezacaftor 的暴露量，这可能会降低 TRIKAFTA 的疗效。不建议与强效 CYP3A 诱导剂合用。与 CYP3A 抑制剂合用： 与强效或中效 CYP3A 抑制剂合用时，elexacaftor、tezacaftor 和 ivacaftor 的暴露量会增加。与中效或强效 CYP3A 抑制剂合用时，应降低 TRIKAFTA 的剂量。白内障： 已有报道称，接受含 ivacaftor 方案治疗的儿科患者出现非先天性晶状体混浊。建议对开始使用 TRIKAFTA 治疗的儿科患者进行基线和随访眼科检查。 不良反应 严重不良反应 与安慰剂组相比，TRIKAFTA 治疗组中更常见的严重不良反应为皮疹（1% vs <1%）和流感（1% vs 0%）。最常见的不良反应 在 TRIKAFTA 治疗组中发生率≥5% 且比安慰剂组高≥1% 的最常见不良反应为头痛、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、皮疹、丙氨酸氨基转移酶升高、鼻塞、血肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、流涕、鼻炎、流感、鼻窦炎、血胆红素升高和便秘。特殊人群用药 儿童用药 TRIKAFTA 对 2 岁以下囊性纤维化患者的安全性和有效性尚未确定。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Elexacaftor（曾用名 VX-445）是一种小分子新一代囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 蛋白矫正剂。它于 2019 年 10 月获得 FDA 批准，与 tezacaftor 和 ivacaftor 联合使用，组成复方制剂 Trikafta™。Elexacaftor 被认为是新一代 CFTR 矫正剂，因为它与 tezacaftor 等第一代矫正剂相比，具有不同的结构和作用机制。虽然双重矫正剂/增强剂联合疗法已被证明对部分囊性纤维化 (CF) 患者有效，但其应用通常仅限于 F508del-CFTR 基因纯合子患者。 Elexacaftor 与 [VX-659] 一起被设计出来，是为了满足 F508del-CFTR 杂合子患者对有效 CF 疗法的需求，这些患者的基因不产生蛋白质或产生的蛋白质对 ivacaftor 或 tezacaftor 无反应。由Vertex Pharmaceuticals公司生产的三联复方制剂Trikafta™是首个获批用于治疗携带F508del-CFTR基因纯合子或杂合子的囊性纤维化（CF）患者的药物——这类患者约占所有CF患者的70-90%。
药物适应症 Elexacaftor与[ivacaftor]和[tezacaftor]联合组成复方制剂Trikafta™，适用于治疗12岁及以上携带至少一个CFTR基因_F508del_突变的囊性纤维化（CF）患者。 作用机制 囊性纤维化（CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变引起的。该基因产生的CFTR蛋白是跨膜离子通道，负责将钠离子和氯离子转运穿过细胞膜——水分子会跟随氯离子流向细胞表面，从而帮助细胞表面保持水分，并稀释细胞周围的分泌物（例如黏液）。CFTR基因突变会导致CFTR蛋白数量不足和/或功能异常，进而造成离子转运缺陷，并在全身积聚粘稠的黏液，引发累及肺部、胃肠道和胰腺等多个器官系统的疾病。最常见的CFTR突变是F508del突变，据估计占所有CFTR突变的70%至90%，会导致CFTR蛋白的加工和转运严重缺陷。Elexacaftor是一种CFTR矫正剂，它通过调节CFTR蛋白，促进其转运至细胞表面并整合到细胞膜中。最终结果是细胞表面成熟CFTR蛋白的数量增加，从而改善离子转运和囊性纤维化症状。Elexacaftor与另一种作用机制不同的CFTR矫正剂tezacaftor以及CFTR增强剂ivacaftor联合使用，ivacaftor可增强细胞表面CFTR蛋白的功能——这种多管齐下的三药联合疗法产生的协同效应远超典型的矫正剂/增强剂双药疗法。 |
| 分子式 |
C26H34F3N7O4S
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|---|---|
| 分子量 |
597.6529
|
| 精确质量 |
597.23
|
| 元素分析 |
C, 52.25 H, 5.73 F, 9.54 N, 16.41 O, 10.71 S, 5.36
|
| CAS号 |
2216712-66-0
|
| 相关CAS号 |
(R)-Elexacaftor;2229860-99-3;Elexacaftor-d3;Elexacaftor-13C,d3
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| PubChem CID |
134587348
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.9
|
| tPSA |
133
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
41
|
| 分子复杂度/Complexity |
1050
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C[C@H]1CC(N(C1)C2=C(C=CC(=N2)N3C=CC(=N3)OCC(C)(C)C(F)(F)F)C(=O)NS(=O)(=O)C4=CN(N=C4C)C)(C)C
|
| InChi Key |
MVRHVFSOIWFBTE-INIZCTEOSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H34F3N7O4S/c1-16-12-25(5,6)35(13-16)22-18(23(37)33-41(38,39)19-14-34(7)31-17(19)2)8-9-20(30-22)36-11-10-21(32-36)40-15-24(3,4)26(27,28)29/h8-11,14,16H,12-13,15H2,1-7H3,(H,33,37)/t16-/m0/s1
|
| 化学名 |
(S)-N-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl)-2-(2,2,4-trimethylpyrrolidin-1-yl)nicotinamide
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| 别名 |
Elexacaftor, WHO 11180; WHO 11180; RRN67GMB0V; UNII-RRN67GMB0V; Elexacaftor (USAN); ELEXACAFTOR [MI]; WHO11180; VX-445; VX 445; VX445; Trikafta
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~209.15 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6732 mL | 8.3661 mL | 16.7322 mL | |
| 5 mM | 0.3346 mL | 1.6732 mL | 3.3464 mL | |
| 10 mM | 0.1673 mL | 0.8366 mL | 1.6732 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT06331000 | Not yet recruiting | Drug: elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor treatment |
Cystic Fibrosis | University Hospital, Strasbourg, France | March 2024 | |
| NCT05576324 | Recruiting | Drug: Elexacaftor / Ivacaftor / Tezacaftor | Cystic Fibrosis | University of Erlangen-Nürnberg Medical School |
December 30, 2020 | |
| NCT06184763 | Active, not recruiting | Other: 6-minute walk test | Cystic Fibrosis | Hospices Civils de Lyon | August 1, 2023 | |
| NCT06072365 | Completed | Other: nutritional intake questionnaire |
Cystic Fibrosis | University Hospital, Toulouse | October 21, 2021 |
AAG561
CFTR activator 2
kCAL01
CFTR corrector 14
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