| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
- Estrogen receptor α (ERα): binds with four- to five-fold preference over ERβ; affinity is four-fold lower compared to ethinylestradiol (EE) and E2. [1]
- Estrogen receptor β (ERβ). [1] - Does not bind sex hormone-binding globulin (SHBG). [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
- 在人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 中，E4 (10⁻¹⁰ 至 10⁻⁸ M, 48 小时) 显著诱导一氧化氮 (NO) 产生和 eNOS 酶活性。但 E4 的效果显著低于等摩尔浓度的 E2。浓度-效应曲线呈钟形：较高浓度 (10⁻⁸ M) 的刺激作用低于较低浓度 (10⁻⁹ M)。E4 还增加 eNOS 蛋白表达和 Ser1177 磷酸化。这些效应可被纯雌激素受体拮抗剂 ICI 182,780 减弱。[2]
- 在同时使用妊娠期水平 E2 (10⁻⁸ M) 和 E4 (10⁻¹⁰ 至 10⁻⁸ M, 48 小时) 处理的 HUVEC 中，E4 显著降低 E2 诱导的 NO 合成、eNOS 表达和 eNOS 活性。[2] - 在使用绝经后水平 E2 (10⁻¹⁰ M) 加 E4 处理的 HUVEC 中，E4 不显著降低 E2 诱导的 NO 合成或 eNOS 表达。[2] - 快速处理 (30 分钟) HUVEC 中，E4 (10⁻¹⁰ 至 10⁻⁸ M) 显著增加 NO 释放和 eNOS 酶活性，并诱导 eNOS 在 Ser1177 位点的快速磷酸化，但不增加 eNOS 表达。增加 E4 浓度超过 10⁻⁹ M 不再增加 NO 合成。ICI 182,780 可减弱这些快速效应。[2] - 在 HUVEC 中，E4 (10⁻¹⁰ M, 30 分钟) 增加 Akt 磷酸化 (Thr308)；更高浓度 (10⁻⁹ 至 10⁻⁸ M) 导致 Akt 磷酸化逐渐降低。ICI 182,780 可减少低剂量 E4 诱导的 Akt 磷酸化。[2] - 在 HUVEC 中，E4 以浓度依赖性方式降低妊娠期水平 E2 (10⁻⁸ M) 诱导的 eNOS 和 Akt 磷酸化，但不影响与绝经后水平 E2 (10⁻¹⁰ M) 联用时的这些磷酸化。[2] - 在去卵巢小鼠中，E4 治疗 (3 周) 不影响经凝血酶、U46619 (血栓素 A2 类似物) 或胶原蛋白刺激后的洗涤血小板的聚集（通过光透射聚集术 LTA 评估）。[1] - 离体血流粘附实验：在动脉剪切率 (60 dynes/cm²) 下，将来自 E4 治疗小鼠 (6 mg/kg/天，3 周) 的全血灌流过胶原蛋白基质，形成的血栓比未治疗小鼠的血液形成的血栓更小。在高病理剪切率 (160 dynes/cm²) 下，E4 治疗组血栓生长速度更慢。血小板与纤维蛋白原的相互作用未受影响。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 在经 E4 治疗 (通过皮下渗透泵，6 mg/kg/天，3 周) 的去卵巢 (OVX) 小鼠中，3 mm 尾尖横断后的尾出血时间相比溶剂对照组显著延长。[1]
- E4 治疗可保护小鼠免受胶原蛋白 (0.4 mg/kg) 和肾上腺素 (60 mg/kg) 混合静脉注射诱导的急性全身性血栓栓塞：50% 的 E4 治疗小鼠存活，而大多数溶剂对照组小鼠在 10 分钟内死亡。[1] - 在三氯化铁 (FeCl₃) 诱导的颈动脉血栓模型中，70% 的 E4 治疗小鼠免受闭塞性血栓形成。[1] - 在下腔静脉 (IVC) 停滞 (24 小时) 和狭窄 (48 小时) 模型中，与 OVX 对照组相比，E4 治疗显著降低血栓重量 (p < 0.001)。[1] - 在骨髓嵌合小鼠中：E4 治疗延长了移植野生型骨髓 (ERα-AF2⁺/⁺) 小鼠的尾出血时间，但在移植缺乏核 ERα 活性的突变骨髓 (ERα-AF2⁰) 小鼠中无显著差异。然而，E4 对血栓栓塞的保护作用在移植 ERα-AF2⁰ 骨髓的小鼠中丧失 (16/17 在 10 分钟内死亡)，表明造血细胞核 ERα 激活参与了 E4 的保护作用。[1] |
| 酶活实验 |
- eNOS 活性测定：将 HUVEC 裂解液与 ^3H-精氨酸孵育，使用酸性离子交换树脂分离并测量转化为 ^3H-瓜氨酸的量。结果表示为每毫克蛋白提取物转化的瓜氨酸皮摩尔数。使用 eNOS 抑制剂 (N-硝基-L-精氨酸甲酯) 孵育的提取物作为空白对照。[2]
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| 细胞实验 |
- NO 产生 (亚硝酸盐测定)：用 E4 和/或 E2 处理 HUVEC 48 小时或 30 分钟。通过亚硝酸盐与 2,3-二氨基萘反应产生的荧光产物进行测量 (激发/发射 365/450 nm)。用亚硝酸钠制作标准曲线。在 NG-单甲基-L-精氨酸存在下测定非特异性荧光。[2]
- Western blotting：将 HUVEC 裂解液在 10% SDS-PAGE 上分离，转移到 PVDF 膜上，使用针对 eNOS、Ser1177-p-eNOS、Akt、Thr308-p-Akt、ERα 和 ERβ 的抗体进行探测。膜在 5% BSA 中封闭，4°C 下一抗孵育过夜，然后与 HRP 标记的二抗室温孵育 2 小时。记录化学发光，使用 ImageJ 软件进行光密度分析。使用抗肌动蛋白抗体作为上样对照。[2] - 光透射聚集术 (LTA)：从经或未经 E4 处理的 OVX 小鼠中分离洗涤血小板，用凝血酶、U46619 或胶原蛋白刺激。使用双通道聚集计在 37°C、900 rpm 搅拌下评估聚集 5 分钟。[1] - 离体血流血栓形成实验：将来自 E4 治疗组或对照组小鼠的肝素化全血灌流过涂有胶原蛋白的微毛细管，条件为动脉剪切率 (60 dynes/cm², 1500 s⁻¹) 持续 2 分钟，或先低剪切 (20 dynes/cm², 500 s⁻¹) 后高剪切 (160 dynes/cm², 4000 s⁻¹)。通过视频显微镜监测血栓生长，使用 ImageJ 软件分析表面覆盖率 (%)。[1] |
| 动物实验 |
- 卵巢切除术：雌性 C57BL/6J 小鼠 (4 周龄) 经腹腔注射氯胺酮 (25 mg/kg) 和赛拉嗪 (10 mg/kg) 麻醉后，进行卵巢切除。约在卵巢切除术后 2 周开始治疗。E4 溶于 60% 乙醇和 40% PBS。给 OVX 小鼠皮下植入渗透泵，持续释放溶剂或 E4 (6 mg/kg/天)。治疗 3 周后处死小鼠。[1]
- 尾出血时间：麻醉后，剪断 3 mm 尾尖。每 15 秒用滤纸擦拭血滴。如果出血停止后 30 秒内不再出血，则认为出血停止。如果 30 分钟内未停止出血，则终止实验。[1] - 血栓栓塞模型：将胶原蛋白 (0.4 mg/kg) 和肾上腺素 (60 mg/kg) 混合物注射入麻醉小鼠的右颈静脉。注射后 10 分钟处死小鼠，取出肺脏，福尔马林固定，石蜡包埋切片 (5 μm 厚)，苏木精-伊红染色，组织学分析血栓。[1] - 下腔静脉 (IVC) 停滞模型：用 8.0 聚丙烯缝线在肾静脉下方结扎 IVC 以实现完全血液停滞。24 小时后处死小鼠，仔细剥离血栓，称重并进行组织学处理。[1] - IVC 狭窄模型：将 30 号针头置于血管外侧，在针头上方结扎 IVC 以减少约 90% 的血管管腔且不损伤内皮，然后移除针头。48 小时后处死小鼠，称量血栓重量。[1] - 颈动脉血栓模型：将饱和 7% FeCl₃ 溶液的 1×4 mm 滤纸片贴附在左颈动脉外膜表面 2 分钟，然后移除。使用连接到流量计的流量探头连续监测血流。[1] - 骨髓移植：受体 OVX 小鼠接受致死性辐照 (9.2 Gy, γ 源)，然后静脉内重建来自 ERα-AF2⁰ 小鼠或野生型同窝小鼠 (ERα-AF2⁺/⁺) 的骨髓细胞。三周后，给移植小鼠植入或不植入 E4 渗透泵 (6 mg/kg/天)。移植后 3 周内在饮水中添加恩诺沙星。通过 PCR 确认移植效率。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
雌四醇可迅速从胃肠道吸收。根据一项药代动力学研究结果，雌四醇的血药浓度峰值 (Cmax) 为 18 ng/mL，AUC 为 36.4 ng•h/mL。当雌四醇和屈螺酮以单一制剂服用时，可在 1-3 小时内达到约 48.7 ng/mL 的血清最大浓度。该组合的生物利用度在 76% 至 85% 之间。根据一项临床研究结果，达峰时间 (Tmax) 为 0.5 至 2 小时，达到稳态血药浓度的时间约为 4 天。 雌激素通常以硫酸盐和葡萄糖醛酸化衍生物的形式排泄。雌四醇剂量的约 69% 经尿液排出，约 22% 以原形药物经粪便排出。 已证实雌四醇在红细胞中的分布有限。 代谢/代谢物 口服雌四醇后代谢迅速。雌激素的 II 期代谢形成葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物，其体外雌激素活性可忽略不计。体外代谢研究表明，UGT2B7 催化 E4-16-葡萄糖醛酸苷的生成。雌四醇与屈螺酮联合用于制剂中。肝细胞色素酶 CYP3A4 将屈螺酮代谢为两种主要代谢物：一种是屈螺酮酸式，通过内酯环的开环生成；另一种是 4,5-二氢屈螺酮，由还原反应生成，随后经硫酸化作用生成。这两种代谢物均无药理活性。 生物半衰期 雌四醇的消除半衰期约为 27 小时。半衰期范围可能在 19-40 小时之间。 - 人类平均半衰期：28 小时，约为 E2 的两倍。[2] - E4 被最小限度地代谢，并以原形完全从尿液中排泄。[2] - E4 不抑制肝脏细胞色素 P450 酶。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
雌四醇与血浆蛋白的结合率为46-50%。雌四醇不与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。一项研究表明，雌四醇与人血浆蛋白（45.5%-50.4%）和人血清白蛋白（58.6%）的结合率中等，而与人α1-糖蛋白的结合率较低（11.2%）。 - 在一项作为口服避孕药（每日剂量 20 mg E4 联合孕激素）的 II 期临床试验中，E4 对性激素结合球蛋白、血管紧张素原或凝血因子几乎没有影响，表明其具有“肝脏友好”特征，且根据目前知识不增加血栓栓塞事件的风险。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
雌四醇是一种3-羟基类固醇，它是17β-雌二醇在15α和16α位上被两个额外的羟基取代而成的。它是一种天然雌激素，仅在妊娠期间由胎儿肝脏产生。它具有多种功能，包括作为雌激素、雌激素受体激动剂、人体代谢物、人体外源性物质代谢物以及口服避孕药。它是一种3-羟基类固醇、17β-羟基类固醇、16α-羟基类固醇、15α-羟基类固醇和类固醇激素。它来源于雌烷的氢化物。天然或合成的类固醇雌激素具有广泛的药用价值，涵盖从激素避孕到治疗更年期症状等诸多方面。雌四醇 (E4) 是一种天然雌激素，在妊娠期间自然产生，但也可以从植物中合成并用于避孕。它比97%口服避孕药中含有的合成雌激素炔雌醇 (EE2) 更有效、更安全，并能减少环境中有害内分泌干扰物 (EDC) 的积累，这些EDC通常会导致有害的表观遗传效应。2021年4月15日，Mayne Pharma Group Limited 和 Mithra Pharmaceuticals 的口服避孕药 Estelle/Nextstellis 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，该药是屈螺酮和雌四醇的复方制剂。雌四醇是50多年来首个引入美国的新型雌激素，也是全球首个获批的雌四醇产品。屈螺酮和雌四醇的复方制剂为寻求避孕治疗的女性提供了一种安全性更高的新选择。在加拿大，Nextstellis于2021年3月获准上市；它由Mithra公司研发，Searchlight Pharma公司负责销售。
无水雌四醇是一种雌激素。无水雌四醇的作用机制是作为雌激素受体激动剂。 治疗用雌四醇是一种合成类固醇，与内源性雌四醇相似或相同，是一种短效雌激素，具有雌激素受体激动和拮抗的双重活性。口服后，治疗用雌四醇与雌激素受体结合，作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），在某些组织中表现出雌激素激动作用，而在另一些组织中则表现出雌激素拮抗作用。雌四醇在子宫中表现出较弱的雌激素活性，但在乳腺组织中则发挥雌激素拮抗剂的作用。内源性雌三醇仅由人类胎儿肝脏产生，是人类胎儿肝脏中雌激素生物合成的主要代谢产物。 雌三醇是雌三醇的代谢产物，带有15-α-羟基。雌三醇可由胎盘-胎儿单位中的雌三醇硫酸酯或脱氢表雄酮硫酸酯转化而来。 药物适应症 雌三醇与屈螺酮联合用于预防妊娠。 作用机制 雌三醇是妊娠期间天然存在的雌激素的合成类似物，对雌激素受体α (ER-α) 和雌激素受体β (ER-β) 均具有选择性，并能抑制排卵。雌三醇与人雌激素受体α (ER-α) 和雌激素受体β的亲和力较低至中等，但更倾向于与ER-α结合。雌激素通过组织选择性活性表现出独特的作用机制，对阴道、子宫和子宫内膜表现出雌激素受体激动剂活性，而对乳腺组织则表现出阴性雌激素活性。 - E4 在某些组织（骨、脑、阴道、子宫内膜）中作为雌激素激动剂，在另一些组织（乳腺）中作为拮抗剂，具有选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 的特性。[1] - 与 E2 不同，E4 不诱导内皮 NO 合酶激活，也不加速内皮愈合，反而在内皮中阻止 E2 的作用。[1] - E4 结合核 ERα 和 ERβ，对 ERα 的偏好性为 4-5 倍，亲和力比 E2 或 EE 低 4 倍。它通过选择性激活核（而非膜）ERα 来以组织特异性方式调节 ER 作用。[1] - E4 已作为口服避孕药与孕激素联合进行 II 期临床试验评估。[1] - 在小鼠中，慢性 E2 治疗通过造血 ERα 降低血小板反应性、延长出血时间并防止血栓栓塞，但 E4 对悬浮血小板聚集没有显著影响。[1] - E4 由人类胎儿肝脏在妊娠期特异性产生。其浓度在妊娠期间呈指数级增加，在足月时达到峰值，胎儿水平比母体水平高约 10-20 倍。分娩后，E4 迅速降至检测不到。[2] - 在大鼠中，E4 对骨、脑、阴道和子宫内膜发挥雌激素样作用，但对乳腺（DMBA 模型）发挥拮抗剂作用，阻止新乳腺肿瘤发展并刺激已存在肿瘤的消退。[2] |
| 分子式 |
C18H24O4
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|---|---|
| 分子量 |
304.386
|
| 精确质量 |
304.167
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| 元素分析 |
C, 71.03; H, 7.95; O, 21.02
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| CAS号 |
15183-37-6
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| 相关CAS号 |
Estetrol-d4
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| PubChem CID |
27125
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.343 g/cm3
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| 沸点 |
491.9ºC at 760 mmHg
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| 熔点 |
233-236
|
| 闪点 |
231.7ºC
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| 折射率 |
1.65
|
| LogP |
1.55
|
| tPSA |
80.92
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
0
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
441
|
| 定义原子立体中心数目 |
7
|
| SMILES |
C[C@@]12CC[C@@H]3C4=CC=C(C=C4CC[C@H]3[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O)O
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| InChi Key |
AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H24O4/c1-18-7-6-12-11-5-3-10(19)8-9(11)2-4-13(12)14(18)15(20)16(21)17(18)22/h3,5,8,12-17,19-22H,2,4,6-7H2,1H3/t12-,13-,14-,15-,16-,17+,18+/m1/s1
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| 化学名 |
(8R,9S,13S,14S,15R,16R,17R)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,15,16,17-tetrol
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| 别名 |
15α-Hydroxyestriol; E4; ESTETROL; 15183-37-6; Estetrol anhydrous; 15alpha-hydroxyestriol; estetrolum; Estetrol
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~328.54 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2853 mL | 16.4263 mL | 32.8526 mL | |
| 5 mM | 0.6571 mL | 3.2853 mL | 6.5705 mL | |
| 10 mM | 0.3285 mL | 1.6426 mL | 3.2853 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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