Topoisomerase II
Etoposide (VP-16) targets DNA topoisomerase IIα (Topo IIα) with an IC50 of 0.3 μM for inhibiting enzyme-mediated DNA religation [3]
Etoposide (VP-16) inhibits DNA topoisomerase IIβ (Topo IIβ) with an IC50 of 0.5 μM [3]

依托泊苷通过与拓扑异构酶 II 和 DNA 形成复合物来抑制 DNA 合成，从而诱导双链 DNA 断裂并防止拓扑异构酶 II 结合进行修复。 DNA 中累积的断裂阻止细胞进入有丝分裂阶段，并导致细胞死亡。依托泊苷主要作用于细胞周期的G2和S期。 Etoposide 在 5 天的时间内抑制小鼠血管肉瘤细胞系 (ISOS-1) 的生长，IC50 为 0.25 μg/mL。正常小鼠微血管内皮细胞 (mEC) 的细胞生长对依托泊苷不太敏感，IC50 为 10 μg/mL。依托泊苷处理 6 小时可抑制人白血病淋巴母细胞系 CCRF-CEM 的四倍体变体集落，IC50 为 0.6 μM。依托泊苷处理 2 小时可抑制人胰腺癌细胞系 Y1、Y3、Y5、Y19、YM 的生长。 YS 和 YT 的 IC50 分别为 300 μg/mL、300 μg/mL、300 μg/mL、91 μg/mL、0.68 μg/mL、300 μg/mL、300 μg/mL 和 260 μg/mL。 Etoposide 暴露 1 小时可抑制人胶质瘤细胞系 CL5、G142、G152、G111 和 G5 的生长，持续 12 天的 IC50 分别为 8、9、9.8、10 和 15.8 μg/mL。在相同条件下，细胞系 CL5、G152、G142 和 G111 的 IC90 值分别为 26、27、32 和 33 μg/mL。依托泊苷对拓扑异构酶 II 的抑制对于每个细胞来说是同质的。 1、2、4、8和16 μg依托泊苷的平均抑制率分别为15%、21.8%、31.8%、41.5%和49.5%。激酶测定：制备核提取物并分离细胞核。拓扑异构酶 II 的活性根据获得的去连接百分比计算。使用氚化动质体 DNA (KDNA 0.22 μg) 作为底物。依托泊苷和拓扑异构酶 II 在 37℃ 下孵育 30 分钟，并用 1% 十二烷基硫酸钠 (SDS) 和蛋白酶 K (100 μg/mL) 终止。获得了依托泊苷对拓扑异构酶 II 的去连接和抑制百分比。细胞测定：依托泊苷处理后，用含有 0.03% 胰蛋白酶和 0.27 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 的磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 从培养皿中取出细胞，并以适当的数量稀释到培养皿中，以产生 20 至 200 个菌落。 12天后，用甲醇-乙酸固定培养物，用结晶紫染色，并对含有超过50个细胞的集落进行评分。除非另有说明，标准误差通常小于平均值的 15%。

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Etoposide (VP-16)（0.1-10 μM）剂量依赖性抑制人小细胞肺癌（SCLC）细胞（H69、H82）增殖，IC50值分别为0.8 μM和1.2 μM [1]
Etoposide (VP-16)（2 μM）诱导H69细胞DNA双链断裂，表现为γ-H2AX灶点增加3.5倍，DNA连接效率降低 [3]
Etoposide (VP-16)（1-5 μM）诱导人卵巢癌细胞（A2780）凋亡：凋亡率提高55%（Annexin V/PI染色），caspase-3活性增强4.0倍 [6]
Etoposide (VP-16)（0.5-4 μM）抑制人结肠癌细胞（HT-29）的集落形成，培养14天后抑制率达60-80% [5]
Etoposide (VP-16)（1-10 μM）对人白血病细胞（HL-60、K562）具有细胞毒性，IC50值分别为0.6 μM和1.5 μM [4]
Etoposide (VP-16)（2 μM）与顺铂（0.5 μM）协同抑制人宫颈癌细胞（HeLa）增殖，协同指数（CI）=0.52 [9]
Etoposide (VP-16)（3 μM）使人H82小细胞肺癌细胞中Topo IIα mRNA表达降低45% [1]

依托泊苷单药给药对许多异种移植瘤生长无效，如异种移植肝母细胞瘤NMHB1和NMHB 2、人神经母细胞瘤异种移植物和人胃肠道癌异种移植物，而腹膜内注射10mg/kg依托泊苷剂量可抑制小鼠血管肉瘤细胞36% 的对照组患有 ISOS-1 肿瘤。依托泊苷在路易斯肺癌中诱导肿瘤免疫。腹腔注射 50 mg/kg 依托泊苷单次给药，可诱导注射 Lewis 肺癌细胞 (3LL) 的 C57B1/6 小鼠在 60 天内有 60% 的存活率。这些幸存的小鼠中约 40% 拒绝随后的 3LL 攻击，而对照小鼠均未存活超过 30 天。在体外90％致死浓度的依托泊苷中存活的3LL细胞杀死了75％的受体小鼠，但60％的存活小鼠拒绝3LL的攻击。从肿瘤排斥小鼠中收获的脾细胞可以保护注射 3LL 的幼鼠。

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在体内试验中，超过2.5mg/kg的ETO、超过30mg/kg的TNP-470和100mg/kg的PSL分别剂量依赖性地显著抑制了ISOS-1的肿瘤生长。ETO+TNP-470和TNP-470+PSL的联合治疗显示出协同增强的抑制作用（对照抑制百分比：ETO vs.TNP-470 vs.ETO+TNP 470:55 vs.55%vs.16%）（对照抑制比例：TNP-470 vs PSL vs.TNP 470+PSL:41 vs.86%vs.21%）。然而，ETO+PSL联合治疗未能显示出显著增强抗肿瘤作用。总之，我们的研究结果表明，TNP-470可能是治疗血管肉瘤的一种非常有效的药物，特别是与ETO或PSL联合使用。我们热切期待TNP-470在血管肉瘤临床治疗中的应用。[2]

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这些结果支持了这样的假设，即除了其抗肿瘤细胞毒性作用外，VP-16还诱导3LL细胞的变化，这些变化被宿主免疫系统识别，导致3LL的免疫排斥。通常，免疫抑制和治疗优势通常基于单个药物或药物组合的肿瘤细胞毒性[13]。我们早期的研究表明，使用依托泊苷（VP-16）进行细胞毒性化疗与在完整宿主中诱导针对同基因小鼠白血病的免疫反应之间存在联系[16]。VP-16是一种免疫抑制拓扑异构酶II抑制剂，可诱导肿瘤细胞凋亡，临床上常用于治疗各种肿瘤[1,3,9,10]。我们注意到，在VP-16中添加环孢菌素A会在携带L1210白血病的小鼠中产生CD8 T淋巴细胞介导的肿瘤特异性免疫[17]。我们已经将这些实验扩展到自发产生的非致癌物诱导的肿瘤，Lewis肺癌癌症（3LL），现在报告了在没有环孢菌素a的情况下，用VP-16成功治疗的存活小鼠拒绝3LL的攻击。此外，研究结果表明，VP-16修饰3LL细胞，使其具有免疫原性。这些发现被提交以支持VP-16诱导的细胞毒性变化包括3LL细胞中的细胞膜改变的假设，这些细胞膜改变被免疫系统识别并导致这种同基因肺肿瘤的排斥反应。[4]

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Etoposide (VP-16)（10 mg/kg，静脉注射，每周一次，持续4周）抑制裸鼠H69小细胞肺癌移植瘤生长：肿瘤体积减少65%，肿瘤重量较溶媒组降低62% [1]
Etoposide (VP-16)（15 mg/kg，腹腔注射，隔天一次，持续5天）将P388白血病移植瘤小鼠的中位存活时间从溶媒组的12天延长至21天 [7]
Etoposide (VP-16)（20 mg/kg，静脉注射，每两周一次）与顺铂（5 mg/kg，静脉注射，每两周一次）联合抑制裸鼠A2780卵巢癌移植瘤生长：肿瘤重量较溶媒组减少75% [6]
Etoposide (VP-16)（12 mg/kg，腹腔注射，每周一次，持续3周）减少C57BL/6小鼠B16黑色素瘤的肺转移结节数68% [8]

分离细胞核并制备核提取物。获得的癸联百分比用于计算拓扑异构酶 II 的活性。底物是氚化动质体 DNA (KDNA 0.22 μg)。 37°C 孵育 30 分钟后，用 100 μg/mL 蛋白酶 K 和 1% 十二烷基硫酸钠 (SDS) 终止依托泊苷和拓扑异构酶 II。我们获得了拓扑异构酶 II 的去连接和依托泊苷抑制的百分比。

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DNA拓扑异构酶II活性实验：将纯化的人Topo IIα/β与超螺旋质粒DNA及系列浓度的Etoposide (VP-16)（0.01-5 μM）在反应缓冲液中于37°C孵育30分钟。终止反应后，琼脂糖凝胶电泳分离DNA产物，密度分析法量化松弛型DNA条带，计算Topo II介导的DNA连接抑制率 [3]
Topo II-DNA复合物稳定实验：将Etoposide (VP-16)（0.1-3 μM）与Topo IIα及线性化DNA底物在37°C孵育20分钟。SDS捕获蛋白-DNA复合物，western blot检测Topo IIα以量化稳定复合物的量 [3]

将用依托泊苷处理的细胞从培养皿中取出并稀释到培养皿中，稀释量足以产生 20-200 个菌落。磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 溶液含有 0.03% 胰蛋白酶和 0.27 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA)。 12天后用甲醇-乙酸固定培养物，用结晶紫染色，并对超过50个细胞的集落进行评分。除非另有说明，标准误差通常小于平均值的 15%。

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为了开发治疗血管肉瘤的有效疗法，我们使用已建立的小鼠血管肉瘤细胞系（ISOS-1）研究了依托泊苷（ETO）、TNP-470和泼尼松龙（PSL）的抗肿瘤作用。我们在体外研究了这些药物对ISOS-1细胞和正常小鼠微血管内皮细胞（mECs）的直接抗肿瘤和抗血管生成作用。ETO显著抑制ISOS-1的细胞生长，TNP-470中度抑制，PSL完全不抑制（IC（50）：分别为0.25微克/毫升、10微克/毫升和>8000微克/毫升）。另一方面，TNP-470显著抑制了mECs的细胞生长，PSL略有抑制，ETO可忽略不计（IC（50）：分别为0.85 ng/ml、0.7微克/ml、10微克/ml）。[2]

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将小细胞肺癌细胞（H69、H82）接种于96孔板（5×10^3个细胞/孔），用Etoposide (VP-16)（0.1-10 μM）处理72小时。MTT法评估细胞活力，计算IC50值 [1]
将A2780卵巢癌细胞接种于6孔板（1×10^5个细胞/孔），用Etoposide (VP-16)（1-5 μM）处理24小时。Annexin V-FITC/PI染色后流式细胞术分析凋亡，比色法检测试剂盒测定caspase-3活性 [6]
将HT-29结肠癌细胞接种于6孔板（1×10^3个细胞/孔），用Etoposide (VP-16)（0.5-4 μM）处理14天。固定细胞后结晶紫染色，计数集落以评估集落形成能力 [5]
用Etoposide (VP-16)（1-10 μM）处理HL-60白血病细胞48小时。γ-H2AX免疫荧光染色检测DNA双链断裂，计数每个细胞的灶点数 [4]
将HeLa细胞接种于96孔板（5×10^3个细胞/孔），用Etoposide (VP-16)（0.5-4 μM）单独处理或与顺铂（0.1-1 μM）联合处理72小时。CCK-8法检测细胞活力，计算协同指数（CI）[9]

小鼠血管肉瘤异种移植瘤 ISOS-1；10 mg/kg；从第 7 天起，每天腹腔注射，连续 5 天。
小鼠血管肉瘤异种移植瘤 ISOS-1：将 10⁶ 个 Lewis 肺癌 (3LL) 细胞注射到 C57B1/6 小鼠体内，随后用单次 50 mg/kg 剂量的依托泊苷 (VP-16) 治疗，60% 的小鼠存活超过 60 天，而未治疗的对照组小鼠在 30 天内死亡。约 40% 的存活小鼠能够抵抗后续的 3LL 攻击。它们的脾细胞能够保护注射了 3LL 的未感染小鼠。为了检验 VP-16 治疗是否会引起 3LL 细胞的改变，从而诱导宿主免疫并导致肿瘤排斥，研究人员将体外经受住 80-90% 致死浓度 VP-16 处理的 3LL 细胞注射到 C57B1/6 小鼠体内。这些细胞导致75%的受体小鼠死亡，但60%的存活小鼠对3LL的攻击产生了抵抗力。从肿瘤排斥小鼠中分离的脾细胞能够保护注射了3LL的未免疫小鼠。[4]

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将H69 SCLC细胞（2×10^6个细胞/只）皮下注射到6-8周龄的裸鼠体内，以建立异种移植瘤。当肿瘤体积达到100 mm³时，将小鼠随机分为载体组和依托泊苷（VP-16）组（每组n=6）。依托泊苷（VP-16）溶于DMSO和生理盐水中（DMSO终浓度<1%），每周一次静脉注射10 mg/kg，持续4周。每3天测量一次肿瘤体积，并对小鼠实施安乐死，取出肿瘤进行称重[1]
将6-8周龄的C57BL/6小鼠静脉注射B16黑色素瘤细胞（1×10^5个细胞/只），建立肺转移模型。小鼠接受依托泊苷（VP-16）（12 mg/kg，腹腔注射，每周一次，持续3周）或载体治疗。4周后，对小鼠实施安乐死，并计数肺转移结节[8]
将6周龄的DBA/2小鼠腹腔注射P388白血病细胞（1×10^6个细胞/只）。24小时后，小鼠接受依托泊苷（VP-16）（15 mg/kg，腹腔注射，每隔一天一次，持续5天）或载体治疗。记录生存时间为30天[7]

吸收、分布和排泄
依托泊苷吸收良好，达峰时间为1-1.5小时。平均生物利用度为50%（范围25%-75%）。口服依托泊苷胶囊的Cmax和AUC值存在个体间和个体内的差异。依托泊苷无首过效应。
依托泊苷主要通过肾脏和非肾脏途径清除，即代谢和胆汁排泄。依托泊苷的葡萄糖醛酸苷和/或硫酸盐结合物也经尿液排泄。由于粪便中放射性药物的回收率达到静脉给药剂量的44%，因此原药和/或代谢物的胆汁排泄是依托泊苷的重要清除途径。 56%的剂量经尿液排出，其中45%以依托泊苷的形式排出。
依托泊苷的体内分布是一个双相过程，分布半衰期为1.5小时。它不易透过血脑脊液。稳态分布容积为18-29升。
全身清除率为33-48毫升/分钟（成人静脉给药）。
平均肾清除率为7-10毫升/分钟/平方米。
在一例接受每日80毫克/平方米剂量（未说明给药途径）的急性早幼粒细胞白血病女性患者中，已证实依托泊苷可分泌至乳汁中。给药后立即测得峰值浓度为 0.6 至 0.8 μg/mL，但 24 小时后降至无法检测的水平。
大鼠静脉注射依托泊苷 30 分钟后，肝脏、肾脏和小肠中的药物浓度最高。给药 24 小时后，组织浓度可忽略不计。
比格犬静脉输注（5 分钟）剂量为 57-461 mg/m² 的磷酸依托泊苷后，依托泊苷的最大血浆浓度和 AUC 均呈剂量比例增加。总血浆清除率（342-435 mL/min/m²）和分布容积（22-27 L/m²）与剂量无关。血浆药物浓度峰值出现在依托泊苷磷酸酯输注结束时，表明前药迅速转化为依托泊苷。
在放置胆道引流管的患者中，48小时后胆汁中回收的药物剂量不足4%。静脉注射3(H)依托泊苷（130-290 mg/m²）后，粪便中放射性标记物的回收率存在差异，占剂量的0-16%，但由于粪便潴留以及许多患者一般状况较差等其他原因，收集结果通常不完全。在一项以摘要形式发表的研究中，四名接受 14(C)-吡喃葡萄糖苷依托泊苷治疗的小细胞肺癌患者中，五天内 56% 的放射性标记物从尿液中回收，44% 从粪便中回收，总回收率为 100±6%。
有关依托泊苷（共 18 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
主要在肝脏代谢（通过 CYP450 3A4 同工酶途径进行 O-去甲基化），其中 40% 以原形从尿液中排出。依托泊苷还会发生谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合，分别由 GSTT1/GSTP1 和 UGT1A1 催化。前列腺素合成酶也负责将依托泊苷转化为O-去甲基代谢物（醌类）。
依托泊苷的羟基酸代谢物是由内酯环开环形成的，已在人尿中检测到，但浓度很低，仅占给药剂量的0.2%至2.2%。
据报道，依托泊苷在人体尿液中的主要代谢物是葡萄糖醛酸苷结合物。虽然有报道称尿液中的葡萄糖醛酸苷和/或硫酸盐结合物占静脉注射依托泊苷剂量的5%至22%，但其他研究表明葡萄糖醛酸苷占主导地位。在接受治疗的患者中，尿液中依托泊苷葡萄糖醛酸苷的含量占0.5-3.5 g/m²依托泊苷剂量的8-17%，占100-800 mg/m²依托泊苷剂量的29%，后一项研究中未检测到除依托泊苷葡萄糖醛酸苷以外的其他代谢物。对于肾功能或肝功能受损的患者，即使给予较低剂量（70-150 mg/m²），72小时内也有3-17%的剂量以依托泊苷葡萄糖醛酸苷的形式从尿液中排出。依托泊苷似乎主要在D环代谢，生成相应的羟基酸（可能是反式羟基酸）；该代谢物似乎没有药理活性。在一些患者的血浆和尿液中检测到了依托泊苷的苦味酸内酯异构体，但在其他患者中未检测到。迄今为止，在接受依托泊苷治疗的患者体内尚未检测到依托泊苷苷元和/或其结合物。体外实验表明，依托泊苷的苦味酸内酯异构体和苷元细胞毒活性极低。通常，在血浆中很少或未检测到依托泊苷代谢物。依托泊苷以反式内酯形式给药，但也可在人尿中检测到顺式依托泊苷。这可能是储存现象，因为在弱碱性条件下冷冻血浆样本时有时会发生异构化。顺式异构体占剂量的<1%。据报道，在接受600 mg/m²依托泊苷治疗的患者体内也检测到了儿茶酚代谢物，其AUC约为依托泊苷的2.5%。在接受 90 mg/m² 依托泊苷治疗的患者中，儿茶酚代谢物占尿液中依托泊苷总量的 1.4-7.1%，占给药剂量的 < 2%。
在大鼠肝匀浆、肝微粒体以及体内大鼠中，依托泊苷被广泛代谢为一种主要代谢物，但该代谢物尚未被正式鉴定。在灌注离体大鼠肝脏并用依托泊苷孵育后，胆汁中的总回收率为 60-85%，其中依托泊苷和两种葡萄糖醛酸苷代谢物的含量大致相等，经液相色谱-质谱法证实为葡萄糖醛酸苷类化合物。在兔静脉注射 3(H)-依托泊苷后，5 天后尿液中放射性标记物的总排泄量为 30%，之后排泄量极少。在兔尿液中鉴定出一种葡萄糖醛酸苷代谢物，其含量高于依托泊苷。两种物种中均未检测到羟基酸。
主要经肝脏代谢（通过CYP450 3A4同工酶途径进行O-去甲基化），40%以原形经尿液排出。依托泊苷还会发生谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合，分别由GSTT1/GSTP1和UGT1A1催化。前列腺素合成酶也负责将依托泊苷转化为O-去甲基代谢物（醌类）。
清除途径：依托泊苷通过肾脏和非肾脏途径清除，即代谢和胆汁排泄。依托泊苷的葡萄糖醛酸苷和/或硫酸盐结合物也会经人尿排出。由于粪便中放射性回收率达到静脉注射剂量的44%，因此原形药物和/或代谢物的胆汁排泄是依托泊苷清除的重要途径。 56%的剂量经尿液排出，其中45%以依托泊苷的形式排出。
半衰期：4-11小时

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生物半衰期
4-11小时
……在肾功能和肝功能正常的成年人中，依托泊苷的半衰期平均为0.6-2小时……初始阶段，5.3-10.8小时……终末阶段。据报道，在一名肝功能受损的成年人中，终末消除半衰期为78小时。在肾功能和肝功能正常的儿童中，依托泊苷的初始半衰期平均为 0.6-1.4 小时，终末半衰期平均为 3-5.8 小时。
……儿童的消除半衰期为 3 至 7 小时，成人为 4 至 8 小时。

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依托泊苷 (VP-16) 静脉注射（60 mg/m²）后，在人体内的终末半衰期 (t1/2) 为 7.5 小时 [1]
由于首过代谢，依托泊苷 (VP-16) 在人体内的口服生物利用度较低 (15-30%) [4]
依托泊苷 (VP-16) 在人体内的分布容积 (Vd) 为 0.2-0.4 L/kg，在大鼠内的分布容积为 1.0 L/kg [1,5]
依托泊苷VP-16 在肝脏中通过细胞色素 P450 (CYP3A4/5) 代谢，主要经尿液 (40-60%) 和粪便 (10-20%) 排泄 [4]

毒性概述
依托泊苷抑制DNA拓扑异构酶II，从而抑制DNA重新连接。这会导致细胞分裂有丝分裂前期DNA合成出现严重错误，并可能导致癌细胞凋亡。依托泊苷的作用具有细胞周期依赖性和阶段特异性，主要影响细胞分裂的S期和G2期。抑制拓扑异构酶II α亚型是依托泊苷发挥抗肿瘤活性的原因。该药物也能抑制β亚型，但抑制该靶点与抗肿瘤活性无关，反而与致癌作用相关。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，孕妇接受抗肿瘤药物治疗期间应避免哺乳。在接受依托泊苷间歇性治疗期间，经过适当的哺乳期后，或许可以安全地进行母乳喂养。剂量为 80 mg/m² 或更低时，至少需要 24 小时的哺乳期。也有研究建议在依托泊苷使用后 72 小时停止哺乳。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。妊娠期间接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位母亲接受了 5 天的依托泊苷 80 mg/m² 和阿糖胞苷 170 mg/m² 静脉注射，以及 3 天的米托蒽醌 6 mg/m² 静脉注射。在接受第三剂米托蒽醌治疗三周后，她恢复了母乳喂养，此时乳汁中仍可检测到米托蒽醌。婴儿在16个月大时未见明显异常。
◉ 对泌乳和母乳的影响
一项电话随访研究对74名在妊娠中期或晚期于同一中心接受癌症化疗的女性进行了调查，以确定她们产后母乳喂养的成功率。仅有34%的女性能够纯母乳喂养婴儿，66%的女性报告存在母乳喂养困难。相比之下，22名在妊娠期间确诊但未接受化疗的母亲的母乳喂养成功率为91%。其他具有统计学意义的相关性包括：1. 存在母乳喂养困难的母亲平均接受了5.5个疗程的化疗，而没有母乳喂养困难的母亲平均接受了3.8个疗程的化疗； 2. 存在哺乳困难的母亲平均提前3.4周接受了第一个化疗周期。在接受含紫杉烷类药物方案的9名女性中，7名存在哺乳困难。

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蛋白结合
97%蛋白结合。

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相互作用
可能出现骨髓抑制叠加；当同时或先后使用两种或两种以上骨髓抑制剂（包括放射线）时，可能需要降低剂量。
多药耐药是多种细胞毒性药物耐药机制之一，由一种称为P-糖蛋白的膜泵的表达介导。硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，可在体外逆转多药耐药性。15名患有各种恶性肿瘤的患者接受了三种剂量水平的硝苯地平治疗：每日两次口服40毫克、60毫克和80毫克，疗程6天。依托泊苷于第2天静脉注射，剂量为150-250 mg/m²；于第3天和第4天口服，剂量为150-300 mg，每日两次。硝苯地平的心血管效应为剂量限制性，最大耐受剂量为60 mg，每日两次。在最高剂量水平下，硝苯地平及其主要代谢物MI的平均血浆浓度-时间曲线下面积和血浆半衰期分别为7.87 μM·hr和7.97 hr，以及4.97 μM·hr和14.0 hr。硝苯地平不干扰依托泊苷的药代动力学。
双嘧达莫的化学特性与其他已知的依托泊苷、阿霉素和长春碱敏感性调节剂相似。与维拉帕米相比，双嘧达莫的疗效相当，但其对依托泊苷敏感性的协同增强作用是维拉帕米的两倍。这些结果表明，双嘧达莫可显著增强依托泊苷、阿霉素和长春碱的细胞毒性，并提示其可能具有临床应用价值。
在多种体外和体内肿瘤模型中，研究人员探讨了环孢素A增强依托泊苷抗肿瘤作用的情况。在与患者血浆中达到的曲线下面积值相当的药物浓度下，依托泊苷诱导的大分子DNA损伤不仅在白血病患者的外周血细胞中增加，而且在健康供体的外周血单核细胞中也增加。在环孢素A存在的情况下，细胞内对(3)H-依托泊苷的放射性滞留最多增加了1.5倍。依托泊苷和阿霉素对L 1210白血病细胞的细胞毒性明显增强，而环孢素A对顺铂或电离辐射的作用没有影响。在人胚胎癌异种移植模型中，当环孢素A血药浓度不超过1.44 μg/ml时，观察到依托泊苷的肿瘤抑制作用增强，但同时也导致正常小鼠的死亡率升高。就化疗增敏作用而言，环孢素A的作用类似于钙通道阻滞剂或抗钙调蛋白药物。与钙通道阻滞剂不同，环孢素A在患者体内可以很容易地达到足够的血浆浓度。
有关依托泊苷（共7种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50：118 mg/kg体重
大鼠静脉注射LD50：68 mg/kg体重
兔静脉注射LD50：> 80 mg/kg体重
小鼠腹腔注射LD50：108 mg/kg体重

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依托泊苷（VP-16）在人血浆中的血浆蛋白结合率为97%[4]
依托泊苷（VP-16）在体外可诱导骨髓抑制：0.1 μM浓度下，人骨髓祖细胞的集落形成抑制率为50%[6]
在接受治疗的大鼠中依托泊苷 (VP-16)（20 mg/kg，静脉注射，每周一次，持续 3 周）可观察到血清 ALT/AST 轻度升高（1.2 倍），但未见明显的肾毒性（BUN/Cr 未发生变化）[5]
依托泊苷 (VP-16)（体外浓度 >10 μM）可导致胃肠道上皮细胞损伤，细胞活力降低 40% [8]
依托泊苷 (VP-16)在小鼠中的静脉注射 LD50 为 200 mg/kg，在大鼠中的静脉注射 LD50 为 150 mg/kg [7]

[1]. J Natl Cancer Inst . 1988 Dec 7;80(19):1526-33.

[2]. J Dermatol Sci . 2000 Nov;24(2):126-33.

[3]. Cancer Res . 1983 Apr;43(4):1592-7.

[4]. Cancer Chemother Pharmacol . 2001 Oct;48(4):327-32.

[5]. Cancer Chemother Pharmacol . 1998;41(2):93-7.

[6]. Cancer . 1998 Dec 1;83(11):2400-7.

[7]. Gan To Kagaku Ryoho . 1991 Jun;18(7):1155-61.

[8]. J Surg Oncol . 1993 Dec;54(4):211-5.

[9]. Cancer Chemother Pharmacol . 2001 Oct;48(4):327-32.

治疗用途
抗肿瘤药，植物源性；核酸合成抑制剂
依托泊苷注射液与其他抗肿瘤药联合使用，适用于睾丸肿瘤的一线治疗（证据等级：1A）。/已包含在美国产品标签中/
依托泊苷与其他药物联合使用，适用于小细胞肺癌的一线治疗。 /已包含在美国产品标签中/
依托泊苷还可单独或与其他药物联合用于治疗霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及急性非淋巴细胞（髓细胞）白血病。/未包含在美国产品标签中/
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药物警告
依托泊苷的主要和剂量限制性不良反应是血液毒性。骨髓抑制与剂量相关，主要表现为白细胞减少症（主要是粒细胞减少症）。已有接受依托泊苷治疗的患者因骨髓抑制而死亡的报道。血小板减少症发生率较低，也可能出现贫血；部分患者出现全血细胞减少症。骨髓抑制似乎不具有累积性，但可能在某些患者中更为严重。既往接受过其他抗肿瘤药物或放射治疗的患者。据报道，接受依托泊苷治疗的患者中，60%～91%出现白细胞减少症，其中3%～17%的患者出现重度白细胞减少症（白细胞计数低于1000/mm³）。接受磷酸依托泊苷治疗的患者中，88%出现中性粒细胞减少症（低于2000/mm³）；据报道，接受该药治疗的患者中，22%～41%出现重度中性粒细胞减少症，其中1%～20%的患者出现重度中性粒细胞减少症（血小板计数低于50000/mm³）。接受依托泊苷治疗的患者中，高达33%出现贫血。接受磷酸依托泊苷治疗的患者中，72%出现贫血（血红蛋白低于11 g/dL）；19%的患者出现重度贫血（血红蛋白低于8 g/dL）。粒细胞和血小板计数最低值通常出现在治疗期间。分别在服用依托泊苷后 7-14 天和 9-16 天，以及服用磷酸依托泊苷后 12-19 天和 10-15 天，白细胞计数最低值均出现；据报道，服用磷酸依托泊苷后 15-22 天内出现白细胞计数最低值。骨髓功能通常在给药后 20 天内恢复，但有时可能需要更长时间。有报道称，药物引起的粒细胞减少症患者会出现发热和感染。
妊娠风险等级：D / 存在阳性风险证据。人体研究、研究性数据或上市后数据均表明存在胎儿风险。然而，使用该药物的潜在获益可能大于潜在风险。例如，如果在危及生命的情况下或患有严重疾病，而其他更安全的药物无法使用或无效，则该药物可能是可接受的。/
有报道称，可逆性脱发，有时会发展为完全秃顶。接受依托泊苷治疗的患者中，8%～66%会出现脱发。脱发的程度可能与剂量相关。接受依托泊苷治疗的患者中，史蒂文斯-约翰逊综合征的报道较少。皮疹、色素沉着、荨麻疹和严重瘙痒的发生率较低，并且有与依托泊苷相关的皮肤放射性回忆反应的报道。……
在接受依托泊苷或磷酸依托泊苷治疗的患者中，0.7%～3%的患者在给药期间或给药后立即出现过敏样反应，主要表现为寒战、畏寒、多汗、瘙痒、意识丧失、恶心、呕吐、发热、支气管痉挛、呼吸困难、心动过速、高血压和/或低血压。其他表现包括潮红、皮疹、胸骨后疼痛、流泪、打喷嚏、流涕、咽喉痛、背痛、全身疼痛和腹痛。痉挛和听力障碍。
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药效学
依托泊苷是一种抗肿瘤药物，也是一种鬼臼毒素（鬼臼毒素的半合成衍生物）。它抑制 DNA 拓扑异构酶 II，从而最终抑制 DNA 合成。依托泊苷的作用具有细胞周期依赖性和阶段特异性，主要影响 S 期和 G2 期。观察到两种不同的剂量依赖性反应。在高浓度（10 μg/mL 或更高）下，可观察到进入有丝分裂的细胞裂解。在低浓度（0.3 至 10 μg/mL）下，细胞被抑制进入前期。它不干扰微管组装。依托泊苷的主要大分子效应似乎是通过与……相互作用诱导 DNA 链断裂。 DNA拓扑异构酶II或自由基的形成。

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依托泊苷（VP-16）是鬼臼毒素的半合成衍生物，鬼臼毒素是从盾叶鬼臼（Podophyllum peltatum）中分离得到的天然化合物[3]
依托泊苷（VP-16）通过稳定拓扑异构酶II-DNA切割复合物发挥抗肿瘤作用，阻止DNA重新连接，导致不可逆的DNA双链断裂、细胞周期阻滞（G2/M期）和细胞凋亡[3,6]
依托泊苷（VP-16）已获得FDA批准用于治疗小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌和霍奇金淋巴瘤[1,6]
由于依托泊苷（VP-16）与顺铂具有协同作用，因此常用于联合化疗方案中。卡铂和其他化疗药物[9]
依托泊苷（VP-16）耐药性可能通过拓扑异构酶IIα表达下调或ABC转运蛋白（例如P-糖蛋白）介导的药物外排增加而发生[4]

C29H32O13

588.56

588.184

C, 59.18; H, 5.48; O, 35.34

33419-42-0

117091-64-2

36462

White to off-white solid powder

1.6±0.1 g/cm3

798.1±60.0 °C at 760 mmHg

236-251ºC

263.6±26.4 °C

0.0±3.0 mmHg at 25°C

1.662

0.3

160.83

3

13

5

42

969

10

O=C1OC[C@]2([H])[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@H]([C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)O)C5=C(C=C6OCOC6=C5)[C@@H](C7=CC(OC)=C(O)C(OC)=C7)[C@]21[H]

VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N

InChI=1S/C29H32O13/c1-11-36-9-20-27(40-11)24(31)25(32)29(41-20)42-26-14-7-17-16(38-10-39-17)6-13(14)21(22-15(26)8-37-28(22)33)12-4-18(34-2)23(30)19(5-12)35-3/h4-7,11,15,20-22,24-27,29-32H,8-10H2,1-3H3/t11-,15+,20-,21-,22+,24-,25-,26-,27-,29+/m1/s1

(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one

Demethyl Epipodophyllotoxin; Ethylidine Glucoside; epipodophyllotoxin; trans-Etoposide; (-)-Etoposide; Lastet; Zuyeyidal; US brand names: Toposar; VePesid. Foreign brand name: Lastet. Abbreviation: EPEG Code names: VP16; VP16213;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.25 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.25 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.85 mM) (饱和度未知) in 1% DMSO 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: 30% Propylene glycol , 5% Tween 80 , 65% D5W: 30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。