Felbamate targets N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors [1]
Felbamate targets recombinant NMDA receptors composed of NR1/NR2A, NR1/NR2B, NR1/NR2C, NR1/NR2D subunits (IC50 for NR1/NR2B: ~30 μM; IC50 for NR1/NR2A, NR1/NR2C, NR1/NR2D: >100 μM) [2]

抗癫痫药物非氨酯 (W-554) 用于治疗癫痫。在成人中，它用于治疗伴有或不伴有全身性癫痫发作的部分性癫痫发作，在儿童中，它用于治疗与 Lennox-Gastaut 综合征相关的部分性和全身性癫痫发作。然而，由于潜在致命的再生障碍性贫血和/或肝衰竭的风险增加，药物在严重难治性癫痫中的使用受到限制[1]。非拉氨酯 (W-554) 被认为具有独特的双重作用机制，可作为 NMDA 受体阻滞剂和 GABAA 受体（特别是含有 NR2B 亚基的异构体）的正调节剂。尽管非氨酯在药理学上明显抑制 NMDA 受体，但关于 NMDA 受体阻断作为人类癫痫治疗方法的适用性仍存在争议。因此，目前尚不清楚非氨酯对 NMDA 受体的影响对其治疗癫痫的能力有多重要 [2]。

---

1. 在培养的大鼠皮质神经元中，Felbamate 以浓度依赖方式（有效浓度范围 10 μM - 1 mM）抑制 NMDA 诱发的电流。该抑制具有使用依赖性，对高频或长时间激动剂应用诱发的电流抑制作用更强，表明其优先结合脱敏状态的 NMDA 通道 [1]
2. Felbamate 对 NMDA 电流的抑制作用不依赖电压，且不改变 NMDA 受体对激动剂的亲和力或 NMDA 电流的反转电位 [1]
3. 在 HEK293 细胞中表达的重组 NMDA 受体上，Felbamate 对 NR1/NR2B 亚基组合具有选择性抑制作用，IC50 约为 30 μM。在浓度高达 100 μM 时，对 NR1/NR2A、NR1/NR2C 或 NR1/NR2D 组合的抑制作用微弱或无抑制 [2]
4. Felbamate 对 NR1/NR2B 受体的抑制作用在洗脱后部分可逆，且抑制程度随激动剂暴露时间延长而增加（依赖脱敏状态）[2]

1. 皮质神经元 NMDA 受体电流记录实验：制备培养的大鼠皮质神经元，进行全细胞膜片钳记录。以特定浓度的 NMDA 作为激动剂诱发内向电流，将 Felbamate 按 10 μM、30 μM、100 μM、300 μM、1 mM 的浓度依次加入细胞外液中。在药物应用前后记录电流，采用高频激动剂脉冲（持续时间 500 ms，频率 0.5 Hz）诱导通道脱敏，通过测量 NMDA 电流幅度计算抑制率 [1]
2. 重组 NMDA 受体电流记录实验：将编码 NMDA 受体亚基（NR1 联合 NR2A、NR2B、NR2C 或 NR2D）的 cDNA 转染至 HEK293 细胞。在 -60 mV 钳制电位下进行全细胞膜片钳记录，以 100 μM NMDA 联合 10 μM 甘氨酸诱发电流。将 Felbamate 按 1 μM - 300 μM 的浓度范围应用，持续记录电流，绘制量效曲线以确定各亚基组合的 IC50 值 [2]

1. 大鼠皮质神经元培养及膜片钳实验：从胚胎大鼠中分离皮质组织，分散为单细胞后在适宜培养基中培养 10-14 天。选择具有神经元形态的细胞进行全细胞膜片钳实验，细胞内液包含特定电解质，细胞外液含 NMDA、甘氨酸及其他必需成分。将 Felbamate 稀释至所需浓度加入细胞外液，建立全细胞模式后记录基线 NMDA 电流，随后加入药物孵育 5-10 分钟，通过分析电流幅度变化评估抑制效果 [1]
2. HEK293 细胞转染及 NMDA 受体实验：在标准培养基中培养 HEK293 细胞，使用转染试剂将 NMDA 受体亚基 cDNA 转染至细胞内。转染后孵育 24-48 小时以允许受体表达，对转染细胞进行全细胞膜片钳实验，应用 NMDA 和甘氨酸激活受体。将不同浓度的 Felbamate 加入浴液中并记录电流，通过新鲜细胞外液洗脱药物以检测抑制作用的可逆性 [2]

吸收、分布和排泄
>90%
756±82 mL/kg
26 +/- 3 mL/hr/kg [单次 1200 mg 剂量]
30 +/- 8 mL/hr/kg [每日多次 3600 mg 剂量]
吸收/完全 (>90%)。食物不影响吸收，片剂和混悬剂的药代动力学相似。
非尔氨酯进入中枢神经系统 (CNS)，脑/血浆系数约为 0.9。单次和多次给药研究中，表观分布容积 (Vol D) 为 0.73 至 0.85 L/kg 体重 (L/kg)。
非尔氨酯的蛋白结合率较低 (20-36%)。
单次 1200 mg 给药后的清除率为 26±3 mL/hr/kg，每日多次给药（每次 3600 mg）后的清除率为 30±8 mL/hr/kg。……在 100-800 mg 的单次给药剂量和 1200-3600 mg 的每日给药剂量范围内，非尔氨酯的 Cmax 和 AUC 与剂量成正比。Cmin（谷浓度）血药浓度也与剂量成正比。 ...在4-12岁儿童中，非尔氨酯在15、30和45 mg/kg/天的剂量范围内，稳态血浆峰浓度与剂量呈正比，峰浓度分别为17、32和49 μg/mL。
有关2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯（共8种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
肝脏
/生物转化/主要在肝脏进行，可能通过细胞色素P-450系统；主要通过羟基化和结合生成既无药理活性也无神经毒性的代谢物。
约40-50%的吸收剂量以原形从尿液中排出，另有40%以未鉴定的代谢物和结合物的形式存在。
约15%的成分为对羟基非尔氨酯、2-羟基非尔氨酯和非尔氨酯单氨基甲酸酯，这些成分均不具有显著的抗惊厥活性。
非尔氨酯（FBM；2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯）是一种已获批准的抗癫痫药物，已被证明对多种其他疗法无效的癫痫发作有效。然而，由于其与罕见的再生障碍性贫血和肝功能衰竭病例相关，因此其使用受到限制。鉴于已证实FBM的代谢需要谷胱甘肽（GSH），我们采用了两种实验方案来确定特定代谢物的作用是否对氧化还原途径敏感。浓度为0.1 mg/mL的FBM及其代谢物W873（2-苯基-1,3-丙二醇单氨基甲酸酯）可诱导B10.AKM小鼠骨髓细胞凋亡增加，而B10.BR小鼠则无此作用。对药物作用于人前单核细胞系U937细胞的研究表明，高浓度（0.5 mg/mL）的FBM及其代谢物W2986 [2-(4-羟苯基)-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯]可诱导该细胞系凋亡。我们还观察到，FBM及其代谢物可增加细胞内GSH水平降低的B细胞的凋亡，而外源性GSH的添加可降低W873诱导的凋亡，但对FBM或W2986诱导的凋亡无显著影响。/作者/结果表明，在本研究使用的浓度下，FBM代谢物可通过氧化还原敏感和氧化还原非依赖性途径诱导细胞凋亡。
由于有报道称广谱抗癫痫药物非尔氨酯（FBM）的使用会导致肝毒性和再生障碍性贫血，因此其在抗癫痫治疗中的应用受到限制。有研究提出，FBM的生物活化生成α,β-不饱和醛阿托品醛（ATPAL）可能是导致母体药物毒性的原因。该类化合物的其他成员，如丙烯醛和4-羟基壬烯醛（HNE），也因其反应活性和毒性而闻名。有研究提出，FBM生物活化生成ATPAL的过程是通过一种更稳定的环化产物4-羟基-5-苯基四氢-1,3-噁嗪-2-酮（CCMF）进行的，CCMF的生成已于近期得到证实。醛脱氢酶（ALDH）和谷胱甘肽转移酶（GST）是解毒酶，也是活性醛的作用靶点。本研究考察了ATPAL及其前体CCMF对肝脏（ATPAL代谢和毒性的靶组织）中ALDH、GST和细胞活力的影响。同时，本研究还使用了一种已知的毒素HNE作为对照，HNE也是ALDH和GST的底物。 FBM代谢的种间差异已有充分的文献记载，因此，本研究认为人组织最为相关。ATPAL抑制ALDH和GST活性，导致肝细胞活力下降。CCMF的浓度要达到与ATPAL相似的ALDH抑制或细胞毒性程度，则需要高出数倍的浓度。这与CCMF需要先转化为更直接的毒素ATPAL相一致。GSH已被证实能够抵抗ATPAL对ALDH的抑制作用。在此背景下，ALDH和GST是解毒途径，抑制它们会导致FBM代谢和/或其他内源性或外源性化合物代谢产生的活性物质积累，从而诱发或导致毒性。因此，活性醛的毒性机制可能包括与关键细胞大分子直接相互作用或间接干扰细胞解毒机制。
肝脏
半衰期：20-23 小时

---

生物半衰期
20-23 小时
消除半衰期为 13 至 23 小时。

毒性概述
非尔氨酯发挥抗惊厥作用的机制尚不明确，但在用于检测抗惊厥活性的动物试验系统中，非尔氨酯与其他已上市的抗惊厥药物具有共同的特性。体外受体结合研究表明，非尔氨酯可能是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体-离子载体复合物中对士的宁不敏感的甘氨酸识别位点的拮抗剂。拮抗NMDA受体甘氨酸结合位点可能阻断兴奋性氨基酸的作用并抑制癫痫发作。动物研究表明，非尔氨酯可能提高癫痫发作阈值并减少癫痫扩散。研究还表明，非尔氨酯对 GABA 受体结合和苯二氮卓受体结合具有较弱的抑制作用。

---

肝毒性
前瞻性研究表明，长期服用非尔氨酯不会导致血清转氨酶水平显著升高。然而，非尔氨酯引起的临床肝毒性虽不常见（估计发生率为 1/18,500 至 1/25,000），但已有详细描述，且通常会导致严重后果。肝损伤通常在开始治疗后 1 至 6 个月出现，酶升高模式通常为肝细胞性。在严格限制其使用之前，已有十几例急性肝衰竭和死亡病例归因于非尔氨酯。非尔氨酯与抗惊厥药超敏反应综合征无关，对于因其他抗惊厥药出现该综合征的患者，非尔氨酯可能是一种替代选择。
可能性评分：B（极有可能导致临床上明显的肝损伤）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于目前尚无关于哺乳期使用非尔氨酯的信息，且该药可能导致潜在的致命性血液和肝脏毒性，权威综述的作者建议，在获得更多安全性数据之前，母亲在接受非尔氨酯治疗期间不应进行母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白质结合率
20-36%

---

毒性数据
LD50：5000 mg/kg（口服，大鼠）（A308）

---

相互作用
苯妥英钠的酶诱导作用可能导致同时使用时非尔氨酯血浆浓度降低；当苯妥英钠剂量减少或停用时，非尔氨酯血浆浓度可能升高；由于非尔氨酯和苯妥英钠均通过细胞色素P-450系统羟基化，苯妥英钠代谢的竞争性抑制可能导致苯妥英钠血浆浓度升高20%至40%，从而增加不良反应；……应监测苯妥英钠的血浆浓度……
非尔氨酯可能增加苯巴比妥的血浆浓度，从而增加不良反应；当开始使用非尔氨酯治疗时，苯巴比妥的剂量应减少 20% 至 33%，并应监测血浆苯巴比妥浓度……
非尔氨酯可能会增加 N-去甲基甲琥胺（甲琥胺的活性代谢物）的血浆浓度，从而导致不良反应增加；当开始使用非尔氨酯治疗时，甲琥胺的剂量应减少 20% 至 33%……
卡马西平的酶诱导作用可能导致非尔氨酯血浆浓度降低；当减少卡马西平剂量或停用卡马西平时，非尔氨酯血浆浓度可能会升高；同时使用非尔氨酯也可能使卡马西平的血浆浓度降低约 20% 至 30%，并可能使卡马西平的活性代谢物卡马西平-10,11-环氧化物的血浆浓度升高约 60%，从而导致不良反应增加；当开始使用非尔氨酯治疗时，卡马西平的剂量应减少 20% 至 33%，并应监测卡马西平的血浆浓度……
有关 2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯（共 7 种）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

---

非人类毒性值
大鼠口服 LD50 >5 g/kg
大鼠腹腔注射 LD50 1625 mg/kg
小鼠口服 LD50 >5 g/kg
小鼠腹腔注射 LD50 659 mg/kg

[1]. Use-dependent inhibition of the N-methyl-D-aspartate currents by felbamate: a gating modifier with selective binding to the desensitized channels. Mol Pharmacol. 2004 Feb;65(2):370-80.

[2]. Felbamate block of recombinant N-methyl-D-aspartate receptors: selectivity for the NR2B subunit. Epilepsy Res. 2000 Mar;39(1):47-55.

治疗用途
非尔氨酯可作为单药治疗或与其他抗癫痫药物联合使用，用于治疗对其他治疗无效的成人重度癫痫患者的部分性发作（伴或不伴全身性发作）。/美国产品标签包含/
非尔氨酯可作为辅助治疗，用于治疗对其他治疗无效的Lennox-Gastaut综合征相关儿童患者的部分性发作和全身性发作。 /美国产品标签包含/

---

药物警告
由于使用非尔氨酯与再生障碍性贫血和急性肝功能衰竭的发生率显著增加相关，制造商（Carter-Wallace）与美国食品药品监督管理局（FDA）联合发出警告：该药物仅应用于临床医生判断为癫痫发作对其他更安全的疗法无效，且病情严重到非尔氨酯治疗的益处被认为大于再生障碍性贫血或急性肝功能衰竭的潜在风险的患者。对于已接受该药物治疗的患者，在决定停止用药时，还应考虑突然停药可能带来的风险甚至大于非尔氨酯相关的再生障碍性贫血或急性肝功能衰竭的风险。
关于非尔氨酯治疗的潜在获益和风险的决策通常应咨询相应的血液病和肝病专家。
至少有21例报告的再生障碍性贫血病例（其中20例发生在美国）与非尔氨酯治疗相关。目前报告的与该药物相关的再生障碍性贫血病例发生率似乎至少比预期发生率（每年每百万未治疗患者2-5例）高出40-100倍。然而，由于非尔氨酯诱发的再生障碍性贫血通常在用药后数周至数月才会出现，而且相当一部分患者在此之前因其他原因停止了非尔氨酯治疗，因此与非尔氨酯相关的这种贫血的绝对发生率可能高于目前报告的每年每5000名患者1例。基于此概率，制造商估计，与非氨酯治疗相关的再生障碍性贫血的实际风险可能高达每年每2000名患者中出现1例（每百万患者中出现500例），且在用药超过数周的患者中风险更高。尽管上市后监测通常只能发现部分病例，但该综合征仍然相对罕见，在超过1600名接受非氨酯治疗的患者进行的上市前测试中，未观察到任何病例。迄今为止，所有与非氨酯治疗相关的再生障碍性贫血报告均发生在接受该药物治疗至少5周的患者中。在接受非氨酯治疗期间发生再生障碍性贫血的21名患者中，5名（全部来自美国）死亡。虽然目前的经验和数据不足以可靠地估计非氨酯诱发的再生障碍性贫血的死亡率，但任何原因导致的未经治疗的再生障碍性贫血患者的估计病死率在20%至30%之间。然而，既往报道显示，再生障碍性贫血的死亡率高达70%，且该贫血的死亡风险通常随病情严重程度和病因而有所不同。尽管大多数病例为白人女性，但尚未确定接受非尔氨酯治疗的患者发生再生障碍性贫血的危险因素。患者的年龄（迄今为止的病例范围：12-68岁）、性别或种族、用药时间、剂量或同时使用其他抗癫痫药物或药物是否会影响接受非尔氨酯治疗的患者发生再生障碍性贫血的概率，仍有待确定。因此，制造商建议，除非临床医生判断继续使用非尔氨酯治疗的益处大于再生障碍性贫血的风险，否则应停止所有接受该药物治疗的患者，并根据需要开始替代治疗。
在接受非尔氨酯治疗期间发生急性肝功能衰竭的10例患者中，4例死亡，1例接受了肝移植。既往肝功能损害是否会增加暴发性肝衰竭的风险尚不明确；然而，生产商建议所有患者在开始使用非尔氨酯治疗前均应评估是否存在肝功能损害，并且不建议既往存在肝功能异常的患者使用该药。目前尚未发现接受非尔氨酯治疗的患者发生急性肝衰竭的其他危险因素。患者的年龄（迄今为止的病例范围：5-78岁）、性别或种族、药物暴露持续时间、剂量或同时使用其他抗癫痫药物或药物是否会影响接受非尔氨酯治疗的患者发生急性肝功能衰竭的概率，仍有待确定。
有关2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯（共29条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

药效学
非尔氨酯是一种抗癫痫药物，可作为单药治疗或与其他抗癫痫药物联合使用，用于治疗癫痫引起的局部发作。体外受体结合研究表明，非尔氨酯对 GABA 受体结合和苯二氮卓类受体结合的抑制作用较弱，且对 NMDA 受体-离子载体复合物的 MK-801 受体结合位点无活性。然而，非尔氨酯可作为拮抗剂与 NMDA 受体-离子载体复合物中对士的宁不敏感的甘氨酸识别位点相互作用。

---

1. 非尔氨酯作为 NMDA 受体的门控调节剂，通过选择性地结合通道的脱敏状态而非静息或开放状态发挥其抑制作用[1]
2. 非尔氨酯的使用依赖性抑制表明，它在抑制 NMDA 受体过度激活（例如，癫痫发作期间）方面更有效，而不会显著影响正常的生理性 NMDA 受体功能[1]
3.非尔氨酯对含有NR1/NR2B亚基的NMDA受体的选择性抑制可能有助于其发挥治疗作用，因为NR2B亚基在参与癫痫和疼痛信号传导的大脑区域中高表达[2]。
4. 非尔氨酯不与谷氨酸或甘氨酸竞争NMDA受体上的结合位点，表明该药物具有独特的结合口袋[1][2]。

C11H14N2O4

238.24

238.095

25451-15-4

Felbamate-d4;106817-52-1;Felbamate hydrate;1177501-39-1;Felbamate-d5;1191888-51-3

3331

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

511.9±50.0 °C at 760 mmHg

148-1500C

288.4±26.4 °C

0.0±1.3 mmHg at 25°C

1.559

1.2

104.64

2

4

7

17

246

0

WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C11H14N2O4/c12-10(14)16-6-9(7-17-11(13)15)8-4-2-1-3-5-8/h1-5,9H,6-7H2,(H2,12,14)(H2,13,15)

2-phenylpropane-1,3-diyl dicarbamate

ADD-03055; W-554; W 554; W554; ADD03055; ADD 03055; Felbamate; brand name: Felbatol; Felbamyl; Taloxa.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (11.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (11.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (11.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。