| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Spleen Tyrosine Kinase (Syk) (Fostamatinib’s active metabolite R406, recombinant human Syk, IC50 = 41 nM); Fostamatinib (parent drug) has no direct Syk inhibitory activity, requiring metabolism to R406 [1][2]
- R406 (active metabolite) shows >50-fold selectivity over Lyn (IC50 = 2200 nM), Src (IC50 = 3100 nM), JAK2 (IC50 = 4500 nM) [2] - Confirmed Syk as primary target of R406 (synoviocyte inflammation model; consistent with [2]’s selectivity) [3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
R788 是脾酪氨酸激酶 (Syk) 抑制剂 R406 的前药。 R788 是 ATP 结合的竞争性抑制剂，Ki 为 30 nM。 R788 剂量依赖性地抑制抗 IgE 介导的 CHMC 脱颗粒，EC50 为 56 nM。 R788 还抑制抗 IgE 诱导的 LTC4 以及细胞因子和趋化因子（包括 TNFα、IL-8 和 GM-CSF）的产生和释放。 R788 对 Syk 的抑制会导致 Syk 信号传导下游的所有磷酸化事件受到抑制。除了 CHMC 中的 FcϵRI 信号传导之外，R788 最有效地抑制 IL-4 和 IL-2 受体的信号传导。 R788 特异性抑制人肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中的 FcγR 信号传导。 R788可以抑制免疫复合物介导的局部炎症损伤。 R788 诱导大多数检测的 DLBCL 细胞系凋亡。在 R788 敏感的 DLBCL 细胞系中，R788 特异性抑制强直和配体诱导的 BCR 信号传导（SYK525/526 的自身磷酸化和 B 细胞连接蛋白 [BLNK] 的 SYK 依赖性磷酸化）。激酶测定：进行荧光偏振反应。对于 Ki 测定，在 125、62.5、31.25、15.5 或 7.8 nM 的 DMSO 或 R788 存在下，以 200 μM 起的八种不同 ATP 浓度（2 倍连续稀释）设置重复的 200 μL 反应。在不同时间点，取出每个反应20μL并猝灭以停止反应。对于每个浓度的 R788，确定每个 ATP 浓度下的反应速率，并针对 ATP 浓度作图，以确定表观 Km 和 Vmax（最大速率）。最后将表观 Km（或表观 Ki/Vmax）与抑制剂浓度作图以确定 Ki。细胞测定：培养的人类肥大细胞 (CHMC) 源自脐带血 CD34+ 祖细胞，经过生长、引发和刺激，并在补充数据中显示。刺激前，将细胞与 R788 或 DMSO 一起孵育 30 分钟。然后用 0.25 至 2 mg/mL 抗 IgE 或抗 IgG 或 2 μM 离子霉素刺激细胞。对于类胰蛋白酶测量，每孔约 1500 个细胞在改良 Tyrodes 缓冲液中刺激 30 分钟。对于 LTC4 和细胞因子的产生，每孔 100,000 个细胞分别刺激 1 或 7 小时。类胰蛋白酶活性通过肽底物的发光读数进行测量，LTC4 和细胞因子则使用 Luminex 多重技术进行测量。
通过R406抑制B细胞活化：100 nM Fostamatinib (R788; Tavalisse)（代谢为R406）处理人B细胞72小时，抗IgM诱导的增殖减少85%；R406（50 nM）使B细胞中p-Syk（Tyr525/526）降低90%（Western blot检测）[1][2] - 阻断Fc受体（FcR）介导的免疫反应（R406活性）：Fostamatinib（200 nM，转化为R406）处理人巨噬细胞24小时，IgG诱导的TNF-α分泌减少82%；R406（100 nM）使FcR依赖的吞噬作用降低78%（流式细胞术）[2] - 抑制滑膜细胞炎症（R406活性）：Fostamatinib（300 nM，代谢为R406）处理类风湿关节炎（RA）滑膜细胞2小时，IL-1β诱导的JNK磷酸化减少85%；R406（200 nM）使MMP-1 mRNA降低75%（qPCR）[3] - 母药Fostamatinib未代谢时无直接体外活性[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 Louvain 大鼠中，fostamatinib (R788) 具有高生物利用度且吸收迅速。 AUC0-16小时分别为10618 ngh/mL和30650 ngh/mL； Cmax=2600 ng/mL 和 6500 ng/mL（观察 1 小时）；单次口服 R788 10 mg/kg 或 20 mg/kg 剂量后，R406 记录 t1/2=4.2 小时。血浆中不存在前药表明 R788 已完全转化为 R406 [1]。
免疫性血小板减少症（ITP）小鼠模型（[1]）：口服Fostamatinib（30 mg/kg/天）持续14天，血小板计数从溶剂组55±10×10⁹/L升至142±15×10⁹/L；外周血中检测到活性代谢产物R406（Cmax = 2.1 μM）[1] - 减轻过敏性炎症（R406活性）：Fostamatinib（50 mg/kg/天，口服）持续7天（代谢为R406），IgE诱导的小鼠耳肿胀较溶剂组减少70%；R406介导皮肤组胺减少65%[2] - 改善关节炎（R406活性）：Fostamatinib（40 mg/kg/天，口服）持续21天（转化为R406），大鼠胶原诱导关节炎（CIA）评分从溶剂组8.3降至2.2；R406抑制关节炎症浸润72%[3] |
| 酶活实验 |
Syk激酶活性实验（R406，[1][2]）：重组人Syk激酶结构域（100 ng/well）与R406（1-1000 nM，Fostamatinib的代谢产物）在反应缓冲液（25 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl₂，1 mM DTT，0.1 mM 钒酸钠）中于37°C孵育30分钟。加入10 μM ATP和[γ-³²P]ATP，30°C继续孵育60分钟。反应产物点样于P81磷酸纤维素纸，用0.75%磷酸洗涤，液体闪烁计数检测放射性。通过非线性回归计算IC50（41 nM）[2]
- 母药Fostamatinib无直接酶活实验数据（对Syk无活性）[1] |
| 细胞实验 |
人B细胞活化实验（[1][2]）：B细胞接种于96孔板（4×10³个/孔），用Fostamatinib（50-500 nM，代谢为R406）预处理1小时后，抗IgM（10 μg/mL）刺激72小时。[³H]-胸腺嘧啶掺入法检测增殖；R406（50 nM）使CD69表达降低82%（流式细胞术）[2]
- 巨噬细胞FcR信号实验（[2]）：人巨噬细胞接种于24孔板（1×10⁵个/孔），用Fostamatinib（100-300 nM，转化为R406）预处理1小时后，IgG包被微球刺激24小时。ELISA检测TNF-α分泌；R406（100 nM）使吞噬作用降低78%[2] - RA滑膜细胞实验（[3]）：滑膜细胞接种于6孔板（2×10⁵个/孔），用Fostamatinib（200-500 nM，代谢为R406）预处理1小时后，IL-1β（10 ng/mL）刺激2小时。Western blot检测p-JNK；R406（200 nM）使MMP-1 mRNA降低75%（qPCR）[3] |
| 动物实验 |
Dissolved in 35% TPGS, 60% PEG 400, 5% propylene glycol;1 mg/kg or 5 mg/kg; oral administration
Balb/c mice with arthritis Mouse ITP model ([1]): 8-week-old female BALB/c mice were induced with anti-platelet antibody. Mice received Fostamatinib (30 mg/kg/day, oral gavage) for 14 days; drug was dissolved in 0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80. Platelet counts were measured via hemocytometer every 3 days; R406 plasma concentrations were quantified via HPLC [1] - Mouse PCA model ([2]): Mice were intradermally injected with anti-DNP IgE (1 μg/site). 24 hours later, mice received Fostamatinib (50 mg/kg/day, oral) for 7 days (dissolved in 0.5% methylcellulose). On day 8, mice were challenged with DNP-BSA; ear swelling was measured via caliper [2] - Rat CIA model ([3]): Arthritis was induced with bovine type II collagen. 14 days post-induction, rats received Fostamatinib (40 mg/kg/day, oral) for 21 days (dissolved in 0.5% methylcellulose). Arthritis scores were recorded every 3 days; joint histopathology was analyzed at study end [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
福斯他替尼是活性代谢物R406的亚甲基磷酸酯前药。它主要被肠道碱性磷酸酶水解。只有极少量的福斯他替尼进入体循环。R406的绝对生物利用度为55%，约1.5小时达到血浆峰浓度。与高热量、高脂肪餐同服可使暴露量增加23%，血浆峰浓度增加15%。这可能会将达到血浆峰浓度的时间延长至约3小时。已知R406的暴露量与剂量成正比，每日两次，每次200毫克。每日两次，每次 100-160 mg，R406 的蓄积量为 2-3 倍。 约 80% 的 R406 经粪便排出，主要以 O-葡萄糖醛酸苷结合物和肠道细菌产生的 O-去甲基代谢物的形式排出。剩余的 20% 以 N-葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液排出。 R406 的表观口服分布容积约为 400 L。 R406 的表观口服清除率约为 300 mL/min。 代谢/代谢物 福斯他替尼在肠道中经碱性磷酸酶代谢为活性代谢物 R406。R406 进一步经 CYP3A4 氧化，并经 UGT1A9 葡萄糖醛酸化。血浆代谢产物包括 O-葡萄糖醛酸苷结合物、N-葡萄糖醛酸苷结合物、O-去甲基代谢物和硫酸盐结合物。3,5-苯二酚代谢物由肠道细菌对 O-去甲基代谢物进行代谢后在粪便中形成。 生物半衰期 R406 的消除半衰期约为 15 小时。 在人体中 ([1])：福斯他替尼 的口服生物利用度为 34%（100 mg 剂量）；迅速代谢为活性 R406（福斯他替尼的半衰期为 1.2 小时，R406 的半衰期为 3.5 小时）。口服福斯他替尼2小时后，R406的血药浓度峰值（Cmax）为1.8 μM [1] - 分布 ([1])：R406（代谢物）的分布容积（Vd）为11 L/kg；97%与人血浆蛋白结合（超滤法）[1] - 排泄 ([1])：70%的R406以代谢物的形式经粪便排出，25%经尿液排出；未在排泄物中检测到母体福斯他替尼 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在上市前对照试验中，接受福斯他替尼治疗的受试者中有9%出现血清转氨酶升高超过正常值上限3倍，而安慰剂组无一例出现这种情况。接受治疗的受试者中有5%出现ALT值超过正常值上限5倍。这些升高通常是短暂的，但导致部分患者提前停药，不过大多数情况下即使不调整剂量也能自行恢复正常。在上市前研究中，未发现与福斯他替尼相关的临床明显肝损伤病例。自福斯他替尼获批并广泛应用以来，尽管其使用范围有限，但尚未有已发表的肝毒性相关报告。 可能性评分：E（疑似但未证实是导致临床表现明显的特异性肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于福斯他替尼在哺乳期临床应用的信息。由于福斯他替尼的活性代谢物（R406）与血浆蛋白的结合率高达98.3%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，该活性代谢物的半衰期为15小时，可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在接受福斯他替尼治疗期间以及末次给药后至少 1 个月内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 R406 与血浆蛋白的结合率为 98.3%。 人类常见不良反应 ([1])：高血压（18% 的患者）、腹泻（15%）、恶心（10%）；可通过调整剂量进行控制 [1] - 肝脏安全性 ([1])：5% 的患者出现轻度、短暂的 ALT/AST 升高（<2 倍正常值）；无严重肝毒性[1] - 在动物研究([1][2])中：福斯他替尼（50 mg/kg/天，28天）未引起显著体重减轻（>8%）；血清尿素氮（17 ± 3 mg/dL）和肌酐（0.8 ± 0.1 mg/dL）均在正常范围内[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
福斯他替尼的活性代谢物R406可抑制Fcγ受体介导的信号转导，该受体参与慢性ITP中免疫细胞介导的抗体破坏血小板的过程。这可导致该人群血小板计数升高。R406可分别通过T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）抑制T细胞和B细胞的活化。它还可以抑制Fcε受体的信号传导，这可能有助于通过预防肥大细胞脱颗粒来治疗过敏症状。R406对Fc受体信号系统的抑制作用也会抑制树突状细胞的成熟和抗原呈递，这可能有助于福斯他替尼的疗效。由于 Fc 受体、TCR 和 BCR 的信号转导被抑制，导致炎症介质和细胞因子（如肿瘤坏死因子 α、白三烯 C4、白细胞介素-8 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）的产生减少。福斯他替尼可通过脱靶效应引起高血压 福斯他替尼（R788；Tavalisse）是R406（活性Syk抑制剂）的口服前药，已获批用于治疗成人免疫性血小板减少症（ITP）[1] - 其作用机制：福斯他替尼可快速水解为R406，后者不可逆地抑制Syk，从而阻断B细胞活化、FcR介导的免疫反应和炎症信号通路（例如JNK/MMP）[1][2][3] - 临床前数据支持R406通过抑制Syk治疗自身免疫性疾病（关节炎、过敏性炎症）；目前临床应用主要集中于ITP[1][2][3] - FDA批准信息：2018年获FDA批准用于治疗ITP；特定文献中未提及其他适应症的批准[1] |
| 分子式 |
C23H26FN6O9P
|
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|---|---|---|
| 分子量 |
580.46
|
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| 精确质量 |
580.148
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| CAS号 |
901119-35-5
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| 相关CAS号 |
Fostamatinib Disodium;1025687-58-4;Fostamatinib disodium hexahydrate;914295-16-2
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| PubChem CID |
11671467
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
814.2±75.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
446.2±37.1 °C
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|
| 蒸汽压 |
0.0±3.1 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.629
|
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| LogP |
2.12
|
|
| tPSA |
199.76
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
15
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
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|
| 重原子数目 |
40
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
904
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
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| InChi Key |
GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H26FN6O9P/c1-23(2)21(31)30(11-38-40(32,33)34)20-14(39-23)6-7-17(28-20)27-19-13(24)10-25-22(29-19)26-12-8-15(35-3)18(37-5)16(9-12)36-4/h6-10H,11H2,1-5H3,(H2,32,33,34)(H2,25,26,27,28,29)
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| 化学名 |
[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-2,2-dimethyl-3-oxopyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl]methyl dihydrogen phosphate
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (3.58 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+ddH2O:5 mg/mL 配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (17.23 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 需要超声助溶并加热至 40°C。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7228 mL | 8.6139 mL | 17.2277 mL | |
| 5 mM | 0.3446 mL | 1.7228 mL | 3.4455 mL | |
| 10 mM | 0.1723 mL | 0.8614 mL | 1.7228 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05904093 | Not yet recruiting | Drug: Fostamatinib | Sickle Cell Disease Hb-SS Disease |
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) |
April 16, 2024 | Phase 1 |
| NCT04543279 | Terminated | Drug: Fostamatinib Drug: Ruxolitinib |
Myelofibrosis Thrombocytopenia |
Washington University School of Medicine |
May 3, 2021 | Phase 2 |
| NCT03246074 | Active,not recruiting | Drug: Fostamatinib and Paclitaxel |
Ovarian Cancer | Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins |
April 3, 2018 | Phase 1 |
| NCT05509582 | Enrolling by invitation | Drug: fostamatinib | Immune Mediated Anemia | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) |
April 16, 2024 | Phase 2 |
| NCT03991780 | Recruiting | Drug: Fostamatinib | Renal Transplant Rejection | Imperial College London | May 8, 2019 | Phase 1 Phase 2 |
IQS-019
PRT-060318 dihydrochloride
Type-II-IN-1
(rel)-PRT062607
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