| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HIV
Fostemsavir Tris targets the HIV-1 gp120 envelope glycoprotein, binding to gp120 and preventing the virus from attaching to CD4+ T-cells, thereby blocking viral entry and inhibiting HIV-1 infection through a mechanism distinct from reverse transcriptase or protease inhibitors. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
福斯特沙韦 (BMS-663068) 是小分子抑制剂替姆沙韦/BMS-626529 的前药，它通过与 gp120 结合并干扰病毒与 CD4+ T 细胞的黏附来抑制 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染。由于 gp120 内部存在异质性，BMS-626529 的活性具有病毒依赖性。为了更好地了解 BMS-626529 对 HIV-1 的抗病毒谱，我们测定了其对多种实验室毒株和临床分离株的体外活性。BMS-626529 对绝大多数病毒分离株的半数有效浓度 (EC50) 值均小于 10 nM；然而，其敏感性差异超过 6 log10，对最敏感的病毒株的半数有效浓度值甚至低至 pM 范围。除少数例外情况外，BMS-626529 的体外抗病毒活性通常与病毒嗜性或亚型无关。测定 BMS-626529 与纯化 gp120 的结合亲和力表明，其抑制效力的一个促成因素可能是其相对较长的解离半衰期。此外，在双药联合用药研究中，BMS-626529 与不同机制类别的抗逆转录病毒药物表现出相加或协同作用。这些结果表明，BMS-626529 应能有效对抗大多数 HIV-1 病毒，并支持该化合物的持续临床开发。[1]
体外研究表明，福斯特沙韦三甲酯（作为活性成分 BMS-626529）对 HIV-1 具有强效抗病毒活性，对包括对其他类别抗逆转录病毒药物耐药的毒株在内的敏感病毒分离株的 IC50 值均小于 100 nM。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
福斯特沙韦三联体对感染患者体内的药物敏感病毒表现出良好的抗病毒活性（IC50 < 100 nM）[1]。
血浆HIV-1 RNA载量较基线的最大中位下降范围为1.21至1.73 log(10)拷贝/mL。BMS-626529的血浆浓度与抗病毒反应无关，而较低的基线抑制浓度以及经基线蛋白结合校正的90%抑制浓度（抑制商）校正后的最低和平均稳态BMS-626529血浆浓度与抗病毒反应相关。BMS-663068总体耐受性良好。结论：BMS-663068联合或不联合利托那韦治疗8天可显著降低血浆HIV-1 RNA水平，且总体耐受性良好。有必要开展BMS-663068作为联合抗逆转录病毒疗法一部分的长期临床试验。临床试验注册号：NCT01009814。[J Infect Dis. 2012年10月1日;206(7):1002-11] 体内研究表明，福斯特沙韦三甲酯（Fostemsavir Tris）对HIV-1感染者具有良好的抗病毒活性；作为一种口服前药，它可转化为活性母体化合物BMS-626529，在临床研究中可有效抑制病毒复制，并显示出对多重耐药HIV-1的活性。 |
| 酶活实验 |
血浆HIV-1 RNA载量较基线的最大中位下降范围为1.21至1.73 log(10)拷贝/mL。BMS-626529的血浆浓度与抗病毒反应无关，而基线抑制浓度低以及经基线蛋白结合校正的90%抑制浓度（抑制商）校正后的最低和平均稳态BMS-626529血浆浓度与抗病毒反应相关。BMS-663068总体耐受性良好。结论：BMS-663068联合或不联合利托那韦治疗8天可显著降低血浆HIV-1 RNA水平，且总体耐受性良好。有必要开展BMS-663068作为联合抗逆转录病毒疗法一部分的长期临床试验。临床试验注册号：NCT01009814。[J Infect Dis.] 2012 年 10 月 1 日；206(7):1002-11]
福斯特沙韦 Tris 的体外抗病毒试验包括将该化合物（或其活性代谢物 BMS-626529）与 HIV-1 感染的细胞（例如 MT-4 细胞）一起孵育，并通过 ELISA 定量 HIV-1 p24 抗原或测量细胞病变效应减少来测量病毒复制抑制，IC50 值由浓度-反应曲线计算得出。 |
| 细胞实验 |
细胞毒性试验。[1]
在系列稀释的 BMS-626529 存在下进行细胞毒性试验，试验持续长达 6 天，并使用 XTT（2,3-双[2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基]-2H-四唑-5-甲酰苯胺）试验定量细胞活力。为了确定 CC50 值（杀死 50% 细胞所需的药物浓度），首先将实验室适应的细胞以 0.1 × 10⁶ 个细胞/毫升的密度接种。在没有化合物的情况下，6 天后细胞密度通常达到 1.0 × 10⁶ 至 1.2 × 10⁶ 个细胞/毫升。 使用实验室病毒株进行药物敏感性试验。 [1] 将MT-2细胞（用于CXCR4或双嗜性病毒）或PM1细胞（用于CCR5嗜性病毒）以0.005的感染复数感染病毒，并在37°C下与一系列稀释的药物孵育4至6天。通过测定CXCR4病毒的逆转录酶（RT）活性或通过p24酶联免疫吸附试验（ELISA）对病毒产量进行定量。 使用临床分离株进行药物敏感性试验。[1] 将PBMC沉淀物以0.005的感染复数感染临床分离株，并在37°C下以0.5 ml的体积孵育3小时，然后重悬于培养基中，并加入含有系列稀释药物的培养板。最终细胞密度为1 × 10⁶个细胞/ml。将培养板置于 37°C 下孵育，并从感染后第 5 天开始，使用 p24 ELISA 试剂盒（按照制造商说明）监测病毒产量。当对照感染上清液中 p24 水平处于动态范围 (0.6 < A490 < 2.0) 内时，终止孵育。 使用临床分离株来源的包膜进行药物敏感性试验。[1] 由 Monogram Biosciences 对在 Bristol-Myers Squibb 赞助的试验中获得的血浆样本以及来自 Monogram 样本库的其他样本进行了检测。使用 PhenoSense Entry 试验确定包膜的药物敏感性。通过逆转录 PCR (RT-PCR) 扩增包膜序列 (gp160)，并将其连接到 pCXAS 表达载体中。为了确保准确反映每个样本中存在的病毒准种的多样性，我们制备了包含大量序列（>200）的包膜表达载体。通过将包膜表达载体和含有荧光素酶基因的复制缺陷型HIV-1基因组载体（该基因位于缺失的包膜区域内）共转染HEK293细胞，制备了重组HIV-1假病毒原液。使用重组假病毒颗粒感染表达CD4/CCR5/CXCR4的U87细胞系。通过比较在有无BMS-626529存在下荧光素酶的活性来评估药物敏感性。药物敏感性数据由 Monogram Biosciences 提供，以半数最大抑制浓度 (IC50) 值表示，并以此方式报告。 体外细胞培养研究采用 HIV-1 易感细胞系（例如，T 细胞系、外周血单核细胞），用 HIV-1 感染并用福斯特沙韦 Tris 处理，通过 p24 ELISA 评估病毒复制，通过 MTT 评估细胞活力，并通过基于 ELISA 的竞争性试验评估 gp120-CD4 结合抑制。 |
| 动物实验 |
本研究为一项开放标签、多剂量、平行研究，共纳入50名HIV-1感染者，随机分配至5个治疗方案组（每12小时服用600 mg BMS-663068加100 mg利托那韦[Q12H]、睡前服用1200 mg BMS-663068加100 mg利托那韦、每12小时服用1200 mg BMS-663068加100 mg利托那韦、每12小时服用1200 mg BMS-663068加100 mg利托那韦、或每12小时服用1200 mg BMS-663068），疗程8天。研究旨在评估BMS-663068的药效学、药代动力学和安全性。[J Infect Dis.] 2012 年 10 月 1 日；206(7):1002-11。]
福斯特沙韦 Tris 的体内动物实验包括在 HIV-1 感染的人源化小鼠模型（例如，移植了人造血干细胞的 NSG 小鼠）中进行药代动力学和疗效研究，该化合物通过口服给药，并通过 RT-qPCR 测量血浆中的病毒载量，以及评估 CD4+ T 细胞计数和组织分布。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
口服后，替姆沙韦的吸收主要受限于其溶解度低。与母体药物相比，替姆沙韦的膦酰甲基前药福司沙韦具有更高的水溶性和在酸性条件下的稳定性。口服福司沙韦的绝对生物利用度约为26.9%。每日两次口服600 mg福司沙韦后，其Cmax和AUCtau分别为1770 ng/mL和12900 ng·h/L，Tmax约为2小时。与标准餐同服可使福司沙韦的AUC增加约10%，而与高脂餐同服可使其AUC增加约81%。 排泄 替姆沙韦代谢迅速，主要以无活性代谢物的形式经尿液和粪便排泄。给药剂量的约 51% 经尿液排出，其中不足 2% 为原药；33% 经粪便排出，其中 1.1% 为原药。 分布容积 静脉注射替姆沙韦后的稳态分布容积约为 29.5 L。 清除率 替姆沙韦（福斯特沙韦的活性代谢物）的平均清除率和表观清除率分别为 17.9 L/h 和 66.4 L/h。 代谢物/代谢物 福斯特沙韦在肠腔刷状缘膜上的碱性磷酸酶的作用下迅速水解为其活性代谢物替姆沙韦。替姆沙韦进一步生物转化为两种主要的无活性代谢物：酯酶水解产物BMS-646915和由CYP3A4氧化生成的N-去烷基化代谢物BMS-930644。口服后，约36.1%的药物经酯酶代谢，21.2%经CYP3A4代谢，不到1%在被清除前与UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）结合。已知替姆沙韦及其两种主要代谢物可抑制BCRP。 生物半衰期 替姆沙韦的半衰期约为11小时。口服后，血浆中通常检测不到替姆沙韦。 福斯特沙韦三联剂是一种口服前药，具有更高的水溶性和生物利用度；它通常以固体粉末的形式储存在 -20°C，分子量为 704.62 g/mol；口服后释放活性部分 BMS-626529。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用福斯特沙韦的信息。由于该药物及其活性代谢物替姆沙韦的蛋白结合率超过 80%，因此其在母乳中的浓度可能非常低。通过抗逆转录病毒疗法实现并维持病毒抑制可以将母乳传播的风险降低到 1% 以下，但不能完全消除。对于接受抗逆转录病毒疗法且病毒载量持续较低的 HIV 感染者，如果选择母乳喂养，应予以支持。如果病毒载量未被抑制，建议使用巴氏消毒的捐赠母乳或配方奶。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 临床研究的毒理学数据表明，福斯特沙韦三甲酯总体耐受性良好，常见不良反应包括恶心、腹泻和头痛；它已在 3 期临床试验中进行评估，并显示出治疗 HIV-1 感染的良好安全性。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
福斯特沙韦（商品名：Rukobia）是一种处方药，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗符合特定标准（由其医疗保健提供者确定）的既往接受过治疗的HIV感染成人。福斯特沙韦必须与其他HIV药物联合使用。福斯特沙韦氨丁三醇是福斯特沙韦的氨丁三醇盐形式，福斯特沙韦是一种高生物利用度的口服膦酰甲基前药，是HIV-1附着抑制剂替姆沙韦的活性成分，具有抗HIV活性。口服后，福斯特沙韦水解为活性成分替姆沙韦。替姆沙韦靶向并结合HIV-1包膜糖蛋白gp160的gp120亚基。这选择性地抑制HIV-1与宿主细胞CD4受体的相互作用，从而阻止HIV-1附着。此外，它还抑制HIV-1进入宿主细胞所需的gp120依赖性附着后步骤。
药物适应症 Rukobia 与其他抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗无法建立抑制性抗病毒方案的多重耐药 HIV-1 感染成人患者。 福司沙韦三甲胺（也称为福司沙韦氨丁三醇）于 2020 年获得 FDA 批准，用于治疗既往接受过大量治疗的多重耐药 HIV-1 感染成人患者；它以 Rukobia 为商品名上市，代表了一类新型的 HIV-1 附着抑制剂，适用于治疗选择有限的患者。 |
| 分子式 |
C29H37N8O11P
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|---|---|
| 分子量 |
704.6248
|
| 精确质量 |
704.231
|
| 元素分析 |
C, 49.43; H, 5.29; N, 15.90; O, 24.98; P, 4.40
|
| CAS号 |
864953-39-9
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| 相关CAS号 |
Temsavir;701213-36-7; 864953-29-7(free base); 864953-39-9 (tromethamine) ; 864953-31-1 (disodium); 942117-71-7 (dihydrate)
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| PubChem CID |
46892186
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| tPSA |
269Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
15
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
49
|
| 分子复杂度/Complexity |
1070
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1C2C(=C(N3C=NC(C)=N3)N=CC=2OC)N(COP(O)(O)=O)C=1)C(N1CCN(C(C2C=CC=CC=2)=O)CC1)=O.OCC(CO)(CO)N
|
| InChi Key |
RRGJSMBMTOKHTE-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C25H26N7O8P.C4H11NO3/c1-16-27-14-32(28-16)23-21-20(19(39-2)12-26-23)18(13-31(21)15-40-41(36,37)38)22(33)25(35)30-10-8-29(9-11-30)24(34)17-6-4-3-5-7-17;5-4(1-6,2-7)3-8/h3-7,12-14H,8-11,15H2,1-2H3,(H2,36,37,38);6-8H,1-3,5H2
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| 化学名 |
1,2-Ethanedione, 1-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-2-(4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-((phosphonooxy)methyl)-1H-pyrrolo(2,3-c)pyridin-3-yl)-, compd. with 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol (1:1)
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| 别名 |
Fostemsavir tromethamine; BMS663068; 864953-39-9; Fostemsavir tromethamine; Fostemsavir Tris; BMS-663068 Tris; BMS 663068 (Tris); BMS-663068 (Tris); Fostemsavir trometamol; Rukobia; BMS-663068; BMS 663068; BMS-663068-03; GSK3684934A
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~177.40 mM)
H2O : ~100 mg/mL (~141.92 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 50 mg/mL (70.96 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4192 mL | 7.0960 mL | 14.1920 mL | |
| 5 mM | 0.2838 mL | 1.4192 mL | 2.8384 mL | |
| 10 mM | 0.1419 mL | 0.7096 mL | 1.4192 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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