| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HIV-1
Temsavir (BMS-626529): Active metabolite of the prodrug Fostemsavir (BMS-663068); targets the CD4-binding site of HIV-1 envelope glycoprotein gp120 (Ki for gp120-CD4 binding = 0.012 μM; EC50 for wild-type HIV-1 IIIB in TZM-bl cells = 0.035 μM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Temsavir/BMS-626529 的半最大有效浓度 (EC50) 值 <10 nm= 反对= 绝大多数= 大部分= 病毒= 分离株。= bms-626529= 表现= 平均= ec50= lai= 病毒= 0.4= nm.= 0.01= 最易受影响= 并且=>2,000 nM 针对最不易受影响的病毒。在来自不同人体组织的多种细胞类型中检查了 BMS-626529 的细胞毒性特征。在 MT-2（T 淋巴细胞）、HEK293（肾）、HEp-2（喉）、HepG2（肝）、HeLa（子宫颈）、HCT116（结直肠）、MCF-7（乳腺）中观察到 CC50 值 >200 μM 、SK-N-MC（神经上皮）、HOS（骨）、H292（肺）和 MDBK（牛肾）细胞在培养 3 或 6 天后进行测量。培养 6 天后，T 细胞系 PM1 和 PBMC 中的 CC50 值分别为 105 和 192 μM。这些结果表明，BMS-626529 在细胞培养物中表现出较低的细胞毒性[1]。 BMS-626529 对一组临床分离株表现出广谱抗病毒活性，50% 抑制浓度 (IC50) 范围从亚纳摩尔水平到 >0.1 µM[2]。
1. Temsavir (BMS-626529)在TZM-bl报告细胞中强效抑制多种野生型HIV-1毒株（IIIB、ADA、BaL、JR-FL）的复制，EC50值范围为0.035 μM（IIIB）至0.089 μM（JR-FL）[1] 2. 该药物对耐逆转录酶抑制剂（RTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）和融合抑制剂（如T20）的HIV-1临床分离株具有广谱活性，在TZM-bl细胞中的EC50值为0.028–0.105 μM[1] 3. 在人原代外周血单核细胞（PBMCs）中，Temsavir对巨噬细胞嗜性（R5）和T细胞嗜性（X4）HIV-1毒株的EC50值分别为0.052 μM和0.041 μM[1] 4. Temsavir通过抑制gp120与CD4的结合，特异性阻断HIV-1病毒颗粒对宿主细胞的附着（经流式细胞术和共聚焦显微镜验证），对病毒附着后的进入步骤（融合/整合）无影响[1] 5. 体外联合用药研究显示，Temsavir与其他抗逆转录病毒药物（依非韦伦、恩曲他滨、替诺福韦、利托那韦）具有协同抗HIV活性，所有测试药物对的联合指数（CI）均<0.8[1] 6. Temsavir在人细胞系（TZM-bl、CEM-SS）和原代PBMCs中的细胞毒性较低，CC50值>100 μM；对野生型HIV-1 IIIB的治疗指数（TI=CC50/EC50）>2800[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
血浆HIV-1 RNA载量较基线的最大中位数下降范围为1.21至1.73 log(10)拷贝/mL。BMS-626529的血浆浓度与抗病毒反应无关，而低基线抑制浓度和最低和平均稳态BMS-626529血浆浓度，当通过基线蛋白结合调整的90%抑制浓度(抑制商)调整时，与抗病毒反应相关。BMS-663068总体耐受良好。
结论:联合或不联合利托那韦给药BMS-663068 8天可显著降低血浆HIV-1 RNA水平，并且通常耐受性良好。BMS-663068作为联合抗逆转录病毒治疗的一部分进行长期临床试验是有必要的。临床试验注册，nct01009814 .[2]
1. 在HIV-1感染者（n=32）中，口服前药Fostemsavir (BMS-663068)（100–1800 mg，每日一次，持续10天）后，血浆中Temsavir的浓度与HIV-1 RNA水平的剂量依赖性降低相关：1800 mg剂量组的病毒载量较基线平均降低1.4 log10拷贝/mL[2] 2. Fostemsavir的抗病毒效果在10天治疗期内持续存在，剂量≥600 mg/天的受试者未出现病毒反弹[2] |
| 酶活实验 |
Micro BioSpin 6 柱用于测量 [3H]BMS-488043 或 [3H]BMS-626529 与 gp120 的结合。使含有 25 mM Tris-HCl (pH 7.5)、125 mM NaCl、50 nM gp120JRFL 和 [3H]BMS-488043 或 [3H]BMS-626529 连续稀释液的结合溶液 (30 μL) 平衡，然后吸附到MicroBioSpin 6 色谱柱。将柱离心（~14,000 rpm）5 分钟，收集洗脱液，并用闪烁计数器测定放射性。为了测量解离动力学，将 150 nM [3H]BMS-626529 或 90 nM [3H]BMS-488043 与 60 nM gp120 在环境温度下孵育 1 小时以实现平衡结合，然后大摩尔过量（14 倍）添加可溶性 CD4 蛋白以驱动解离。在指定的时间间隔取出等分试样，吸附到旋转柱上，然后离心，并对洗脱液中的放射性进行定量。通过比较经过和不经过可溶性 CD4 激发的平行样品的氚信号，可以确定化合物结合百分比[1]。
1. 基于SPR的gp120-CD4结合抑制实验[1]：将重组HIV-1 gp120蛋白固定在生物传感器芯片上，向芯片表面注射系列浓度的Temsavir，随后加入重组可溶性CD4（sCD4）蛋白。实时检测表面等离子体共振（SPR）信号以定量sCD4与gp120的结合程度，计算抑制率并确定Temsavir的Ki值。 2. 荧光偏振（FP）结合实验[1]：将荧光标记的CD4衍生肽与重组gp120蛋白及不同浓度的Temsavir共同孵育，检测荧光偏振信号以衡量肽与gp120的相互作用，计算抑制该结合的IC50值，验证Temsavir对gp120 CD4结合位点的结合特异性。 |
| 细胞实验 |
细胞毒性测定在连续稀释的 BMS-626529 存在下进行长达 6 天，并使用 XTT 测定对细胞活力进行定量。为了确定 CC50 值（杀死 50% 细胞所需的药物浓度），实验室适应的外周血单核细胞 (PBMC) 最初以 0.1×106 个细胞/mL 的密度进行铺板。在没有化合物的情况下，细胞密度通常在 6 天后达到 1×106 至 1.2×106/mL[1]。
1. TZM-bl细胞中HIV-1复制抑制实验[1]：将TZM-bl细胞（经工程改造表达CD4、CCR5、CXCR4，并携带HIV LTR驱动的荧光素酶报告基因）以1×10⁴个/孔接种于96孔板，过夜培养。以0.01的感染复数（MOI）感染HIV-1病毒颗粒，加入系列浓度的Temsavir处理。48小时后，用发光底物检测荧光素酶活性，根据感染未处理对照组的荧光素酶信号降低程度计算EC50值。 2. 原代PBMCs中HIV-1复制实验[1]：从健康供体分离人PBMCs，经植物血凝素（PHA）活化3天。将活化的PBMCs（1×10⁶个/孔）接种于24孔板，以0.05的MOI感染R5/X4型HIV-1毒株，加入Temsavir处理。感染后第7天收集培养上清，通过ELISA定量病毒p24抗原水平，确定EC50值。 3. 细胞毒性实验（MTT法）[1]：将TZM-bl、CEM-SS细胞及原代PBMCs接种于96孔板，加入系列浓度的Temsavir处理72小时。加入MTT溶液孵育4小时后，用二甲基亚砜溶解甲臜结晶，检测570 nm处吸光度以计算细胞活力，确定CC50值（所有细胞类型的CC50均>100 μM）。 4. 药物联合协同实验[1]：将TZM-bl细胞感染HIV-1 IIIB，加入固定比例的Temsavir与抗逆转录病毒药物（依非韦伦、恩曲他滨、替诺福韦）。48小时后检测荧光素酶活性，采用周-泰莱法计算联合指数（CI），CI<0.8提示协同作用。 5. 病毒附着实验[1]：将HIV-1病毒颗粒与Temsavir在37℃预孵育1小时，加入TZM-bl细胞并在冰上孵育2小时（仅允许病毒附着，不发生进入）。洗去未结合的病毒后培养细胞48小时，检测荧光素酶活性以证实Temsavir对病毒附着的抑制作用（对附着后步骤无影响）。 |
| 动物实验 |
在这项开放标签、多剂量、平行研究中，50名HIV-1感染者被随机分配到5个治疗方案组之一（每12小时服用600 mg BMS-663068加100 mg利托那韦[Q12H]、睡前服用1200 mg BMS-663068加100 mg利托那韦、每12小时服用1200 mg BMS-663068加100 mg利托那韦、每12小时服用1200 mg BMS-663068加每日早晨服用100 mg利托那韦，或每12小时服用1200 mg BMS-663068），疗程为8天。该研究评估了BMS-663068的药效学、药代动力学和安全性。[2]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
口服后，替姆沙韦的吸收主要受限于其溶解度和溶解度欠佳。替姆沙韦的膦酰氧甲基前药福斯特沙韦，与母体药物相比，在酸性条件下具有更高的水溶性和稳定性。口服福斯特沙韦后，其绝对生物利用度约为26.9%。每日两次口服600mg福斯特沙韦后，其Cmax和AUCtau分别为1770 ng/mL和12900 ng·h/L，Tmax约为2小时。与标准餐同服可使福斯特沙韦的AUC增加约10%，而与高脂餐同服则可使其AUC增加约81%。 排泄途径 替莫沙韦代谢迅速，主要以无活性代谢物的形式经尿液和粪便排出。给药剂量约 51% 经尿液排出，其中不足 2% 为原药；33% 经粪便排出，其中 1.1% 为原药。 分布容积 静脉注射替姆沙韦后，其稳态分布容积约为 29.5 L。 清除率 替姆沙韦（福斯特沙韦的活性代谢物）的平均清除率和表观清除率分别为 17.9 L/h 和 66.4 L/h。 代谢/代谢物 福斯特沙韦在肠腔刷状缘膜上的碱性磷酸酶的作用下迅速水解为其活性代谢物替姆沙韦。替姆沙韦进一步生物转化为两种主要的非活性代谢物：酯酶水解产物 BMS-646915 和 CYP3A4 氧化生成的 N-去烷基化代谢物 BMS-930644。口服给药后，约 36.1% 的药物经酯酶代谢，21.2% 经 CYP3A4 代谢，不足 1% 在消除前经 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 结合。已知替姆沙韦及其两种主要代谢物均能抑制 BCRP。 生物半衰期 替姆沙韦的半衰期约为 11 小时。口服后，血浆中通常检测不到福斯特沙韦。 1. 代谢（体外）[1]：前药福斯特沙韦 (BMS-663068)在细胞磷酸酶的作用下迅速水解为替姆沙韦 (BMS-626529)，在人血浆和外周血单核细胞培养物中，1小时内即可完全转化。 2. 吸收（人体）[2]：在HIV-1感染者中口服福斯特沙韦（100–1800 mg）后，血浆中替姆沙韦浓度呈剂量比例增加；替姆沙韦的血浆峰浓度（Cmax）在给药后 2-4 小时达到。 3. 分布（人体）[2]：替姆沙韦在人体内的分布容积（Vd）约为 120 升，组织分布广泛；替姆沙韦在人血浆中的血浆蛋白结合率为 78% [1,2] 4. 消除（人体）[2]：替姆沙韦在人体内的末端半衰期（t1/2）为 8-10 小时；给药剂量的约70%经粪便排出（主要以原形替莫沙韦排出），不足5%经尿液排出。 5. 口服生物利用度[2]：替莫沙韦（源自福斯特沙韦）在人体内的绝对口服生物利用度约为20%。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在注册临床试验中，福斯特沙韦与高达25%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高相关，但仅有4%的受试者ALT水平超过正常值上限（ULN）5倍。大多数ALT升高是短暂的、无症状的，无需调整剂量或停药。更显著的ALT升高通常归因于其他疾病或HIV感染的并发症。在注册前试验中未观察到福斯特沙韦引起的肝损伤的明确病例。自福斯特沙韦获准作为HIV多药联合疗法的一部分以来，尚未有已发表的临床上明显的肝损伤病例报告归因于其使用。 值得注意的是，在福斯特沙韦的大型注册前试验中，血清氨基转移酶水平升高尤其见于合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者。本试验中肝病死亡病例似乎是由于治疗期间合并感染加重所致。显然，合并乙肝病毒 (HBV) 或丙肝病毒 (HCV) 感染的患者应在接受福斯特沙韦抗逆转录病毒治疗之前或同时接受这些病毒感染的治疗。 可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。 蛋白结合 替姆沙韦在血浆中的蛋白结合率约为 88.4%，主要与血清白蛋白结合。 1. 体外细胞毒性[1]：替姆沙韦对人细胞系（TZM-bl、CEM-SS）和原代外周血单核细胞 (PBMC) 的细胞毒性较低，CC50 > 100 μM；野生型 HIV-1 IIIB 的治疗指数 (TI) >2800。 2. 血浆蛋白结合率 [1]：替莫沙韦在人血浆中表现出中等血浆蛋白结合率 (78%)，体外实验未观察到对其他蛋白结合药物的显著置换作用。 3. 药物相互作用（体外）[1]：在人肝微粒体中，浓度高达 10 μM 的替莫沙韦不会抑制或诱导主要的细胞色素 P450 (CYP) 同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）。 4. 人体安全性（临床）[2]：在接受福司替韦（100–1800 mg/天，持续 10 天）治疗的 HIV-1 感染者中，替莫沙韦……耐受性良好；最常见的不良事件为轻度至中度头痛 (15%)、恶心 (10%) 和疲乏 (8%)，未报告严重或限制治疗的毒性反应。 5. 肝/肾毒性（人体）[2]：接受福斯特沙韦治疗的受试者未观察到肝转氨酶 (ALT/AST) 或血清肌酐显著升高，表明未发生急性肝肾毒性。 6. 药物相互作用（人体）[2]：福斯特沙韦与利托那韦（一种 CYP3A4 抑制剂）合用未显著改变替莫沙韦的血浆浓度，这与体外数据一致，体外数据显示替莫沙韦的代谢不涉及 CYP3A4 [1,2]。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
BMS-663068 是 BMS-626529 的膦酰氧甲基前药，BMS-626529 是一种新型小分子附着抑制剂，靶向 HIV-1 gp120 并阻止其与 CD4+ T 细胞结合。由于 gp120 内部存在异质性，BMS-626529 的活性具有病毒依赖性。为了更好地了解 BMS-626529 对 HIV-1 的抗病毒谱，我们测定了其对多种实验室毒株和临床分离株的体外活性。BMS-626529 对绝大多数病毒分离株的半数有效浓度 (EC50) 值均小于 10 nM；然而，其敏感性差异超过 6 log10，对最敏感的病毒的半数有效浓度值甚至低至 pM 范围。除少数例外情况外，BMS-626529 的体外抗病毒活性通常与病毒嗜性或亚型无关。对BMS-626529与纯化gp120结合亲和力的测定表明，其抑制效力的一个促成因素可能是其相对较长的解离半衰期。最后，在双药联合用药研究中，BMS-626529与不同作用机制的抗逆转录病毒药物表现出相加或协同作用。这些结果表明，BMS-626529 应能有效对抗大多数 HIV-1 病毒，并支持该化合物的持续临床开发。[1]
1. 替姆沙韦 (BMS-626529) 是 福斯特沙韦 (BMS-663068) 的活性代谢物，福斯特沙韦是一种首创的口服 HIV-1 附着抑制剂。[1,2] 2. 其作用机制涉及与 HIV-1 gp120 的 CD4 结合位点结合，阻断病毒与 CD4+ T 细胞和巨噬细胞的初始附着——这是病毒生命周期中与其他抗逆转录病毒药物不同的早期步骤。[1] 3. 替姆沙韦 对 RTI、PI 和融合抑制剂耐药的 HIV-1 毒株有效，使其成为治疗多重耐药 HIV-1 感染的潜在药物。[1] 4.在一项 I 期临床试验（文献 [2]）中，口服福斯特沙韦 (Fostemsavir) 可使感染者 HIV-1 病毒载量呈剂量依赖性降低，每日 1800 mg 的剂量在 10 天内平均使病毒载量降低 1.4 log10 拷贝/mL [2]。 5. 与其他 HIV 抑制剂不同，替姆沙韦 (Temsavir) 作用于病毒附着阶段，并与现有抗逆转录病毒药物具有协同作用，支持其用于联合治疗 [1]。 |
| 分子式 |
C24H23N7O4
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|---|---|
| 分子量 |
473.48392
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| 精确质量 |
473.181
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| 元素分析 |
C, 60.88; H, 4.90; N, 20.71; O, 13.52
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| CAS号 |
701213-36-7
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| 相关CAS号 |
Temsavir;701213-36-7;Fostemsavir Tris;864953-39-9; 864953-29-7(free base); 864953-39-9 (tromethamine) ; 864953-31-1 (disodium); 942117-71-7 (dihydrate)
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| PubChem CID |
11317439
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder.
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
787.6±70.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
430.1±35.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.722
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| LogP |
-1.49
|
| tPSA |
126.31
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
799
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(N1CCN(C(C2=CC=CC=C2)=O)CC1)C(C3=CNC4=C3C(OC)=CN=C4N5C=NC(C)=N5)=O
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| InChi Key |
QRPZBKAMSFHVRW-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H23N7O4/c1-15-27-14-31(28-15)22-20-19(18(35-2)13-26-22)17(12-25-20)21(32)24(34)30-10-8-29(9-11-30)23(33)16-6-4-3-5-7-16/h3-7,12-14,25H,8-11H2,1-2H3
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| 化学名 |
1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione
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| 别名 |
BMS-626529; BMS 626529; BMS-626529; Temsavir (BMS-626529); 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione; 4B6J53W8N3
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 16.67 mg/mL (~35.21 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1120 mL | 10.5601 mL | 21.1202 mL | |
| 5 mM | 0.4224 mL | 2.1120 mL | 4.2240 mL | |
| 10 mM | 0.2112 mL | 1.0560 mL | 2.1120 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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EFdA-TP 三乙胺盐
soVIRIP
HIV-1-IN-84
HIV-1-IN-86
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