P/Q type Ca2+ channel
Gabapentin enacarbil targets the same receptors as gabapentin, which are the α2δ-1 and α2δ-2 subunits of voltage-gated calcium channels. By binding to these subunits, gabapentin reduces the release of excitatory neurotransmitters, including glutamate, norepinephrine, and substance P. This mechanism underlies its efficacy in treating neuropathic pain and restless legs syndrome. The prodrug is converted to gabapentin after absorption, and its activity is mediated by gabapentin.

前药（加巴喷丁恩卡比/XP13512）在Caco-2细胞单层膜上表现出从顶端到基底外侧的主动转运，并在人工膜上表现出pH依赖性的被动渗透性。XP13512抑制了表达单羧酸转运蛋白1型的人胚肾细胞对¹⁴C-乳酸的摄取，并且使用液相色谱-串联质谱法证实了这些细胞对前药的直接摄取。XP13512抑制了过表达人钠依赖性多维生素转运蛋白（SMVT）的中国仓鼠卵巢细胞对³H-生物素的摄取。卵母细胞电生理学研究和四环素诱导SMVT表达后在人胚肾细胞中的直接摄取研究证实了SMVT的特异性转运。因此，XP13512是肠道中多种高容量吸收途径的底物。因此，与直接服用加巴喷丁相比，服用前药应能提高加巴喷丁的生物利用度、剂量比例和结肠吸收率。[4]

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加巴喷丁（0-300 μM）可浓度依赖性地抑制突触体中 K+ 诱导的 [Ca2+]i 升高（IC50=14 μM；最大抑制率为 36%）[1]。在新皮层切片中，加巴喷丁（100 μM）分别使内源性天冬氨酸和谷氨酸的 K+ 诱导释放减少 16% 和 18%[1]。在新皮层切片中，加巴喷丁（0-1000 μM）可降低K+诱导的[3H]-去甲肾上腺素释放（IC50=48 μM；最大抑制率为46%），但对突触体释放无影响[1]。
体外实验表明，加巴喷丁恩卡比是一种前药，可转化为加巴喷丁。其活性可通过测量生物体液中加巴喷丁的转化率来评估。体外转运实验已证实该化合物能被营养转运蛋白吸收。其对钙通道亚基的作用由加巴喷丁介导，且其效力与加巴喷丁一致。

加巴喷丁被认为是通过位于上段小肠的低容量溶质转运蛋白从人和动物的肠道吸收的。临床常用剂量下，该转运蛋白的饱和会导致剂量依赖性药代动力学和较高的患者间差异，从而可能导致部分患者药物暴露不足。加巴喷丁恩卡比/XP13512 [(+/-)-1-([(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基)-1-环己烷乙酸] 是一种新型加巴喷丁前药，旨在通过高容量营养转运蛋白在整个肠道内吸收。XP13512 在生理 pH 值下稳定，但在大鼠、犬、猴和人的肠道和肝脏组织中可迅速转化为加巴喷丁。 XP13512并非转染杆状体或肝匀浆中主要细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂。分离的XP13512异构体在人体组织中表现出相似的裂解。[4]

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加巴喷丁的吸收仅发生在小肠的有限区域，且在临床常用剂量下即达到饱和，导致其药代动力学呈剂量依赖性，患者间差异较大，且药物暴露可能无效。加巴喷丁恩卡比/XP13512/GSK1838262是一种新型的加巴喷丁前药，可通过高容量营养转运蛋白在整个肠道内吸收。在4项针对健康志愿者（共136名受试者）的研究中，比较了XP13512速释制剂和缓释制剂与口服加巴喷丁的药代动力学。 XP13512 速释制剂（单次剂量最高可达 2800 mg，每日两次，每次 2100 mg）吸收良好（基于尿液中加巴喷丁的回收率，吸收率 >68%），能迅速转化为加巴喷丁，并提供剂量比例的药物暴露量；而口服加巴喷丁的吸收率随剂量增加而下降，在 1200 mg 时低于 27%。与 600 mg 加巴喷丁相比，等摩尔剂量的 XP13512 缓释制剂可提供更长的加巴喷丁暴露时间（达峰时间分别为 8.4 小时和 2.7 小时）和更高的生物利用度（74.5% 对比 36.6%）。因此，XP13512 可能提供更可预测的加巴喷丁暴露量并降低给药频率。 [5]

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加巴喷丁（5 和 10 mg/kg；腹腔注射；一次；雄性 BALB/c 小鼠）可改善未经训练的小鼠在 Morris 水迷宫 (MWM)、被动回避 (PA) 和改良高架十字迷宫 (mEPM) 任务中的空间和情感认知能力[2]。在雄性小鼠中，加巴喷丁（1–100 mg/kg；腹腔注射；一次）具有镇痛作用，并呈剂量依赖性地降低扭体反应[3]。

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加巴喷丁是近期上市的新型抗癫痫药物 (AED) 之一。新型 AED 的优势包括作用机制更新、抗癫痫作用范围更广、药物相互作用更少以及副作用更少。加巴喷丁 (GBP) 是一种 GABA 类似物，对多种神经系统和精神疾病有效，通常用于治疗部分性癫痫。本研究旨在评估加巴喷丁（GBP）对未经训练的小鼠在莫里斯水迷宫（MWM）、被动回避（PA）和改良高架十字迷宫（mEPM）测试中学习和记忆过程的影响。在MWM的探针试验以及PA和mEPM测试的习得阶段，分别腹腔注射GBP（5和10 mg/kg）。在MWM测试中，与对照组相比，GBP（10 mg/kg）显著增加了小鼠在目标象限停留的时间，而GBP（5和10 mg/kg）显著缩短了小鼠到达平台的距离。在mEPM测试中，与对照组相比，GBP（5和10 mg/kg）在第二天显著缩短了小鼠的转移潜伏期。在PA测试中，与对照组相比，GBP（5和10 mg/kg）显著延长了小鼠的记忆保持潜伏期。我们的研究结果表明，加巴喷丁（GBP）能够改善未经训练的小鼠在莫里斯水迷宫（MWM）、焦虑焦虑（PA）和改良高架十字迷宫（mEPM）任务中的空间和情绪认知能力[2]。

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加巴喷丁和吗啡均以剂量依赖的方式减少扭体反应。加巴喷丁（50和100 mg kg⁻¹）和吗啡（0.5、1、3和5 mg kg⁻¹）均能显著降低扭体反应次数（P < 0.001）。此外，低剂量吗啡（0.25 mg kg⁻¹）与低剂量加巴喷丁联合使用也能显著降低扭体反应次数（P < 0.005）。低有效剂量加巴喷丁（50 mg kg⁻¹）与低剂量吗啡联合使用可使扭体反应次数较对照组减少94%。纳洛酮不能逆转联合用药的镇痛作用。结论：这些数据表明，加巴喷丁与吗啡在内脏疼痛方面具有相当的疗效。此外，结果显示，单独使用无效的加巴喷丁和吗啡联合用药剂量，在扭体疼痛模型中产生了显著的镇痛效果。这可能对内脏疼痛的治疗具有重要的临床意义[3]。
在体内，加巴喷丁恩卡比在吸收后转化为加巴喷丁，从而提高了生物利用度。它已在临床上用于治疗不宁腿综合征和带状疱疹后神经痛。临床试验已证实其对这些疾病的疗效。该前药的吸收特性使其可以每日一次给药。其安全性和有效性已得到充分证实。

使用 fura-2 测定大鼠新皮层突触体中的胞质钙离子浓度 ([Ca(2+)](i))，并用 K(+) (30 mM) 诱导突触体膜去极化。用 K(+) (50 mM) 诱导内源性兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的释放，并通过高效液相色谱法 (HPLC) 测定其含量。用 K(+) (15 和 25 mM) 诱导大鼠新皮层突触体或脑片中 [(3)H]-去甲肾上腺素的释放，并通过液体闪烁计数法测定其含量。加巴喷丁对 K(+) 诱导的突触体 [Ca(2+)](i) 升高具有浓度依赖性的抑制作用 (IC(50)=14 μM；最大抑制率为 36%)。加巴喷丁的抑制作用在P/Q型Ca²⁺通道阻滞剂ω-agatoxin IVA存在的情况下消失，但在N型Ca²⁺通道拮抗剂ω-conotoxin GVIA存在的情况下则不消失。加巴喷丁（100 μM）使新皮层切片中K⁺诱导的内源性天冬氨酸和谷氨酸释放分别降低了16%和18%。加巴喷丁降低了新皮层切片中K⁺诱导的[³H]-去甲肾上腺素释放（IC₅₀=48 μM；最大抑制率为46%），但对突触体中的释放没有影响。在AMPA受体拮抗剂6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮（CNQX）和2,3-二氧代-6-硝基-1,2,3,4-四氢[f]喹喔啉-7-磺酰胺（NBQX）存在的情况下，加巴喷丁并未降低[(3)H]-去甲肾上腺素的释放。然而，在NMDA受体拮抗剂DL-(E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊酸（CGP 37849）存在的情况下，加巴喷丁则表现出抑制作用。由此推断，加巴喷丁通过抑制P/Q型Ca(2+)通道，降低兴奋性氨基酸神经末梢去极化诱导的[Ca(2+)](i)升高；这种Ca(2+)内流的减少随后减弱了K(+)诱发的兴奋性氨基酸释放。后一种效应导致AMPA受体活化降低，而AMPA受体参与K⁺诱导的去甲肾上腺素从去甲肾上腺素能神经节静脉曲张释放，从而间接抑制去甲肾上腺素的释放[1]。
由于加巴喷丁恩卡比是一种前药，会在体内转化为加巴喷丁，因此通常不进行体外酶活性测定。其活性通过高效液相色谱（HPLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）测定其在生物基质中转化为加巴喷丁的量来评估。其通过营养转运蛋白转运的能力则通过肠上皮细胞的体外转运试验来评估。这些试验可以表征其前药特性。

体外细胞试验是检测加巴喷丁恩卡比（gabapentin enacarbil）的活性，具体方法是用该化合物处理肠上皮细胞，以评估其转运和转化为加巴喷丁的情况。试验中会测量营养转运蛋白对该化合物的摄取情况，并定量分析细胞裂解液或培养基中该化合物转化为加巴喷丁的量。这些试验可以表征该前药的吸收和转化特性。

动物/疾病模型：雄性 balb/c（Bagg 白化）小鼠（35-45 克）[2]
剂量：5 和 10 mg/kg
给药途径：腹腔注射；一次
实验结果：在 MWM 测试中，增加小鼠在目标象限停留的时间，并缩短到平台的距离。在 mEPM 测试中，缩短第二天转移潜伏期。在 PA 测试中，延长保持潜伏期。

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动物/疾病模型：雄性小鼠（26-30 克）[3]
剂量：1、5、10、50 和 100 mg/kg
给药途径：腹腔注射；
实验结果： 抑制扭体反应达 45-70%。

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共 96 只小鼠在腹腔注射生理盐水或加巴喷丁（1、5、10、50 和 100 mg kg(-1)）、吗啡（0.25、0.5、1、3 和 5 mg kg(-1)）或吗啡与加巴喷丁的组合后，均接受了醋酸注射。其他组还接受了纳洛酮注射。记录扭体反应次数。[3]
已在神经性疼痛和不宁腿综合征模型中进行了加巴喷丁恩卡比的体内动物实验。该化合物经口服给药。评估其对疼痛行为和运动功能的影响。进行药代动力学研究以测定其转化为加巴喷丁的转化率及其生物利用度。这些研究已确定了其疗效和药代动力学特征。

吸收、分布和排泄
加巴喷丁（依卡比）通过质子偶联单羧酸转运蛋白MCT-1在肠道内主动转运和吸收。加巴喷丁依卡比主要经尿液排泄（94%），少量经粪便排泄（5%）。分布容积为76升。加巴喷丁的肾清除率为5至7升/小时。代谢/代谢物：加巴喷丁依卡比不与任何主要的细胞色素P450酶相互作用。生物半衰期：加巴喷丁的消除半衰期为5.1至6.0小时。
加巴喷丁依卡比的分子量为329.39，分子式为C16H27NO6。它是加巴喷丁的前药。该化合物的熔点为65°C。它通常在推荐的药品储存条件下储存。其药代动力学特征包括快速吸收和转化为加巴喷丁。与加巴喷丁相比，其生物利用度更高，因此可以每日一次给药。

蛋白结合
加巴喷丁的血浆蛋白结合率低于3%。
加巴喷丁恩卡比的安全性已通过临床应用得到充分证实。常见不良反应包括嗜睡、头晕和头痛。该药通常耐受性良好。临床试验已证实其在治疗不宁腿综合征和带状疱疹后神经痛方面的安全性。此外，也已开展了临床前毒理学研究。

[1]. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and subsequent reduction of neurotransmitter release from rat neocortical slices. Br J Pharmacol. 2000 Jun;130(4):900-6.

[2]. Gabapentin, A GABA analogue, enhances cognitive performance in mice. Neurosci Lett. 2011 Apr 1;492(2):124-8.

[3]. Gabapentin action and interaction on the antinociceptive effect of morphine on visceral pain in mice. Eur J Anaesthesiol. 2008 Feb;25(2):129-34.

[4]. XP13512 [(+/-)-1-([(alpha-isobutanoyloxyethoxy)carbonyl] aminomethyl)-1-cyclohexane acetic acid], a novel gabapentin prodrug: I. Design, synthesis, enzymatic conversion to gabapentin, and transport by intestinal solute transporters. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Oct;311(1):315-23.

[5]. Clinical pharmacokinetics of XP13512, a novel transported prodrug of gabapentin. J Clin Pharmacol. 2008 Dec;48(12):1378-88.

药效学
由于加巴喷丁恩卡比是加巴喷丁的前药，其生理效应与加巴喷丁相同。对于带状疱疹后神经痛（PHN），加巴喷丁可以预防痛觉过敏和痛觉超敏。
加巴喷丁恩卡比（Horizant）是一种口服的加巴喷丁前药，用于治疗不宁腿综合征和带状疱疹后神经痛。它旨在通过高容量营养转运蛋白在肠道内吸收。与加巴喷丁相比，该前药具有更高的生物利用度。加巴喷丁恩卡比也称为 XP-13512，由 XenoPort 公司开发。

C16H27NO6

329.39

329.183

C, 58.34; H, 8.26; N, 4.25; O, 29.14

478296-72-9

Gabapentin;60142-96-3; Gabapentin enacarbil;478296-72-9;Gabapentin hydrochloride;60142-95-2;Gabapentin-d4;1185039-20-6

9883933

Light yellow to brown ointment

1.1±0.1 g/cm3

482.0±20.0 °C at 760 mmHg

65ºC

245.3±21.8 °C

0.0±2.6 mmHg at 25°C

1.481

3.07

101.93

2

6

9

23

428

0

O=C(O)CC1(CNC(OC(OC(C(C)C)=O)C)=O)CCCCC1

TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C16H27NO6/c1-11(2)14(20)22-12(3)23-15(21)17-10-16(9-13(18)19)7-5-4-6-8-16/h11-12H,4-10H2,1-3H3,(H,17,21)(H,18,19)

(1-{[({(1RS)-1-[isobutyryloxy]ethoxy}carbonyl) amino]methyl}cyclohexyl)acetic acid

XP-13512; XP 13512; Gabapentin enacarbil; 478296-72-9; Solzira; XP13512; Horizant; Regnite

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~303.59 mM)
Ethanol : ~100 mg/mL (~303.59 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。