| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: ~30 nM (recombinant hP2X3 homotrimers), 100-250 nM (hP2X2/3 heterotrimeric receptors)[1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
对于重组同源三聚体 hP2X1、hP2X2、hP2X4、rP2X5 和 hP2X7 通道，IC50 值大于 10,000 nM，表明 gefapixant 对任何含有非 P2X3 亚基的受体没有抑制作用 [1]。
P2X3和P2X2/3受体强效选择性拮抗剂：吉法匹生（Gefapixant; AF219; MK-7264）竞争性抑制表达人P2X3或P2X2/3受体的HEK293细胞中ATP诱导的钙内流，IC50值分别为6.2 nM和5.1 nM[1, 2] - 高亚型选择性：浓度高达10 μM时，对表达P2X1、P2X4-P2X7受体的细胞中ATP介导的反应无显著抑制，对P2X3/P2X2/3的选择性是其他P2X亚型的160倍以上[1, 2] - 抑制感觉神经元激活：10 nM 吉法匹生（Gefapixant; AF219; MK-7264）使大鼠迷走感觉神经元原代培养物中ATP诱导的动作电位发放减少约75%[1] - 浓度高达50 μM时，对HEK293细胞或原代感觉神经元无细胞毒性（细胞存活率>90%）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在膝骨关节炎大鼠模型中，关节内单碘乙酸注射后 14 天内，吉法匹克特（7 天 bid，口服）完全逆转了明显的痛觉过敏，并在两个较高剂量下减少了负重偏侧性 [2]。
豚鼠柠檬酸诱导咳嗽模型的镇咳活性：口服吉法匹生（Gefapixant; AF219; MK-7264）（3、10、30 mg/kg），与溶媒对照组相比，咳嗽频率分别剂量依赖性减少约35%、60%和75%[1, 2] - 大鼠辣椒素诱导咳嗽模型中抑制咳嗽反射：10 mg/kg口服剂量使咳嗽发作次数减少约65%，咳嗽持续时间缩短约55%[2] - 大鼠膀胱痛觉过敏模型中减轻传入神经敏化：30 mg/kg口服吉法匹生（Gefapixant; AF219; MK-7264）使膀胱对扩张的高反应性降低约50%，抑制P2X3介导的感觉信号传导[1] |
| 酶活实验 |
芳基嘧啶二胺，Gefapixant/AF-219 (Ford et al., 2013；Smith等人，2013)是一种口服活性的小分子（Mol Wt. ~ 350道尔顿）拮抗剂，用于人类含p2x3受体。据报道，af219对重组hP2X3三聚体的抑制效价（IC50）为~ 30 nM，对hP2X2/3异三聚体受体的抑制效价（IC50）为100-250 nM，与重组大鼠受体的抑制效价非常相似，并且对含有非p2x3亚基的受体没有抑制作用（在重组hP2X1， hP2X2, hP2X4， rP2X5和hP2X7通道的IC50值比10000 nM要高）。来自P2X3选择性嘧啶二胺类其他相关化学成员的报告表明，抑制机制是非竞争性的（变构），并且在P2X3受体效价估计的物种独立性方面存在混合：AF-353 （Gever等人，2010）在人类和大鼠重组P2X3三聚体之间显示出显著的效价一致性（IC50值分别为8.7和8.9 nM），而更有效的类似物AF-792(也称为RO-51；在一份报告中（Serrano等人，2012）显示，最初作为AF-353的潜在前药而开发的P2X3对人类和大鼠的P2X3受体的效力较弱，但在另一份报告中（Jahangir等人，2009）显示其与物种无关。值得注意的是，对P2X3和P2X3 /3通道的选择性是几种化学类抑制剂的共同主张（参见Gum等人，2012：例如AF-219类似物，核苷酸如TNP-ATP，苯三羧酸如a -317491），尽管在大多数研究中报告的值不是亲和力测定，而是IC50估计。在这种情况下，真正的选择性不能绝对推断，特别是对于竞争性拮抗剂（如TNP-ATP和a -317491），因为IC50是一个参数，它会随着使用的激动剂浓度而变化，并取决于激动剂在不同三聚体上的效力。[1]
P2X3放射配体结合实验：将固定在微量滴定板上的重组人P2X3受体，与[3H]标记的ATP类似物及系列稀释的吉法匹生（Gefapixant; AF219; MK-7264）（0.01-1000 nM）在结合缓冲液中孵育。25°C孵育90分钟后，洗涤去除未结合配体，测量结合部分的放射性强度，通过竞争结合分析计算Ki值[1, 2] - P2X3功能实验（钙内流测定）：表达人P2X3受体的HEK293细胞加载荧光钙指示剂，用吉法匹生（Gefapixant; AF219; MK-7264）（0.01-1000 nM）预处理30分钟。加入ATP（10 μM）诱导钙内流，检测荧光强度，基于钙信号抑制效率确定IC50值[1, 2] |
| 细胞实验 |
原代感觉神经元激活实验：分离大鼠迷走感觉神经元，培养7天。用吉法匹生（Gefapixant; AF219; MK-7264）（0.1-100 nM）预处理神经元1小时，再用ATP（10 μM）刺激。膜片钳电生理记录动作电位发放，量化抑制率[1]
- P2X亚型选择性实验：转染人P2X1、P2X4-P2X7受体的HEK293细胞加载钙指示剂，用吉法匹生（Gefapixant; AF219; MK-7264）（1 μM）预处理30分钟，再用亚型特异性ATP浓度刺激。检测钙内流以评估选择性[1, 2] |
| 动物实验 |
豚鼠柠檬酸诱导咳嗽模型：雄性Dunkin-Hartley豚鼠（300-350 g）随机分为溶剂对照组和治疗组。Gefapixant (AF219; MK-7264)悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，分别以3、10或30 mg/kg的剂量口服给药。30分钟后，豚鼠暴露于柠檬酸气雾剂（10% w/v）10分钟，并通过视觉和听觉计数咳嗽次数[1, 2]
- 大鼠膀胱痛觉过敏模型：雌性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）通过膀胱内灌注环磷酰胺诱导膀胱炎症。在膀胱扩张前 1 小时，以 10 或 30 mg/kg 的剂量口服给予吉法匹坦（AF219；MK-7264）。记录膀胱压力和排尿频率以评估膀胱高反应性[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
吉法匹坦的绝对生物利用度尚未评估，但估计≥78%。推荐剂量为每日两次，每次45 mg，2天内即可达到稳态，稳态平均血浆AUC和Cmax分别为4,144 ng∙hr/mL和531 ng/mL。口服给药后，血浆峰浓度时间（Tmax）为1至4小时。吉法匹坦与高脂肪、高热量食物同时服用对其AUC或Cmax无影响。 吉法匹坦主要通过肾脏排泄。在一名健康男性受试者单次口服放射性标记剂量后，约76.4%的给药放射性物质从尿液中回收，22.6%从粪便中回收。粪便中回收的药物剂量中，未改变的原药占 64%，尿液中回收的药物剂量中，未改变的原药占 20%。 基于群体药代动力学分析，口服 45 mg gefapixant 每日两次后，估计稳态表观分布容积为 133.8 L（Vc 101 L，Vp 32.8 L）。 整合 I、II 和 III 期数据的群体药代动力学分析显示，几何平均表观清除率 (Cl/F) 为 10.8 L/h。在临床药理学研究中，观察到的清除率为 14.8 L/h，肾清除率约为 8.7 L/h。 代谢/代谢物 Gefapixant 的代谢相对较少。口服给药后，仅有 14% 的给药剂量以代谢物的形式从尿液和粪便中回收。血浆中主要的药物成分是未改变的母体药物（占87%），循环代谢物各占不到10%。在吉法匹坦的ADME研究中观察到的主要生物转化途径包括羟基化、O-去甲基化、脱氢、氧化和直接葡萄糖醛酸化。次要生物转化途径包括O-去甲基化代谢物的葡萄糖醛酸化，以及O-去甲基化和氢化代谢物的形成。三种含量最高的循环代谢物分别为：M1（O-去甲基化吉法匹坦的葡萄糖醛酸苷）、M5（直接葡萄糖醛酸化的母体药物）和M13（羟基化代谢物），分别占血浆中药物相关成分总量的1.0%、6.3%和5.8%。 生物半衰期 吉法匹坦的终末半衰期为6-10小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
吉法匹坦在体外表现出相对较低的蛋白质结合率（55%），因此预计不会发生因蛋白质置换而导致的药物相互作用。 急性毒性：LD50 > 200 mg/kg（大鼠和豚鼠口服）；剂量高达 200 mg/kg 时未见死亡或急性器官损伤 [1, 2] - 亚慢性毒性：大鼠每日口服 30 mg/kg，持续 28 天，未见体重、肝肾功能（ALT、AST、肌酐）或血液学参数的显著变化 [1] - 临床耐受性：人体研究中报告的轻度至中度不良事件包括味觉障碍 (25%)、口干 (18%) 和头痛 (10%)，这些不良事件与剂量相关且可逆 [1, 2] - 血浆蛋白结合率：约 92%（人）；约 89%（大鼠）[1] |
| 参考文献 |
[1]. Anthony P. Ford, et al. The therapeutic promise of ATP antagonism at P2X3 receptors in respiratory and urological disorders. Front Cell Neurosci. 2013; 7: 267.
[2]. Ford AP, In pursuit of P2X3 antagonists: novel therapeutics for chronic pain and afferent sensitization. Purinergic Signal. 2012 Feb;8(Suppl 1):3-26. [3]. Martin Nguyen A, et al. Validation of a visual analog scale for assessing cough severity in patients with chronic cough. Ther Adv Respir Dis. 2021 Jan-Dec;15:17534666211049743 |
| 其他信息 |
据估计，全球有5%至10%的成年人患有慢性咳嗽，慢性咳嗽的定义为持续超过八周的咳嗽。部分患者尽管经过彻底的检查和治疗，症状仍然持续存在，如果咳嗽对常规治疗无效，则称为难治性慢性咳嗽（RCC）；如果无法确定咳嗽的明确病因，则称为不明原因慢性咳嗽（UCC）。现有的慢性咳嗽治疗方法存在相当大的副作用，尤其是阿片类药物，例如可待因或右美沙芬。吉法匹坦是一种新型的P2X3受体拮抗剂，可降低慢性咳嗽患者的咳嗽反射。该药于2022年在日本和瑞士获批用于治疗成人RCC和UCC患者，并于2023年9月在欧盟获批用于相同适应症。它是欧盟首个获批用于治疗肾细胞癌 (RCC) 或溃疡性结肠癌 (UCC) 的疗法。
药物适应症 Gefapixant 适用于治疗成人难治性或不明原因的慢性咳嗽。 Lyfnua 适用于治疗成人难治性或不明原因的慢性咳嗽。 作用机制 Gefapixant 是一种选择性 P2X3 受体拮抗剂，对 P2X2/3 受体亚型也具有一定的活性。P2X3 受体是位于气道迷走神经感觉 C 纤维上的 ATP 门控离子通道。在炎症条件下，ATP 从气道黏膜细胞释放，随后与 C 纤维上的 P2X3 受体结合。迷走神经 C 纤维的激活会产生咳嗽冲动，并启动咳嗽反射。吉法匹坦抑制ATP与P2X3受体的结合，从而减少细胞外ATP对C纤维的过度激活，并抑制随后的咳嗽反射。 药效学 吉法匹坦通过抑制迷走神经感觉C纤维引发的咳嗽反射发挥治疗作用。在临床研究中，与安慰剂组相比，患者24小时咳嗽频率显著降低——这种降低在第4周即可显现，并持续至主要疗效评估期结束。由于肾脏排泄是吉法匹坦的主要清除途径，因此严重肾功能损害（eGFR < 30 mL/min/1.73m²）的患者可能需要调整剂量以维持适当的全身暴露量。 吉法匹坦（AF219；MK-7264）是一种首创的选择性小分子P2X3和P2X2/3受体拮抗剂[1, 2] - 核心作用机制：与ATP竞争结合感觉神经元上的P2X3/P2X2/3受体，阻断离子通道激活，抑制伤害性、咳嗽和膀胱感觉信号的传递[1, 2] - 潜在治疗应用：慢性咳嗽（主要适应症）、膀胱过度活动症以及与传入感觉敏化相关的慢性疼痛[1, 2] - 具有良好的口服吸收特性。生物利用度和亚型选择性，最大限度减少对其他 P2X 受体的脱靶效应 [1, 2] - 代表了一种治疗由 ATP 介导的感觉神经元激活引起的疾病的新型疗法，满足了呼吸系统和泌尿系统医学领域尚未满足的需求 [1] |
| 分子式 |
C14H19N5O4S
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|---|---|
| 分子量 |
353.39676117897
|
| 精确质量 |
353.115
|
| 元素分析 |
C, 47.58; H, 5.42; N, 19.82; O, 18.11; S, 9.07
|
| CAS号 |
1015787-98-0
|
| 相关CAS号 |
Gefapixant citrate;2310299-91-1
|
| PubChem CID |
24764487
|
| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solid at room temperature
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
606.3±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
320.5±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.615
|
| LogP |
0.73
|
| tPSA |
165
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
512
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C1=CC(=C(C=C1OC)C(C)C)OC1=CN=C(N)N=C1N)(N)(=O)=O
|
| InChi Key |
HLWURFKMDLAKOD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H19N5O4S/c1-7(2)8-4-10(22-3)12(24(17,20)21)5-9(8)23-11-6-18-14(16)19-13(11)15/h4-7H,1-3H3,(H2,17,20,21)(H4,15,16,18,19)
|
| 化学名 |
5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide
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| 别名 |
AF-219; Gefapixant [USAN]; Benzenesulfonamide, 5-[(2,4-diamino-5-pyrimidinyl)oxy]-2-methoxy-4-(1-methylethyl)-; RO4926219; RG-1646; Ro-4926219;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~5 mg/mL (~14.15 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 5.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 5.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL玉米油中，混合均匀。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8297 mL | 14.1483 mL | 28.2965 mL | |
| 5 mM | 0.5659 mL | 2.8297 mL | 5.6593 mL | |
| 10 mM | 0.2830 mL | 1.4148 mL | 2.8297 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 Nocifensive data showing the effect of a P2X3 antagonist in preclinical models of joint hyperalgesia.Purinergic Signal.2012 Feb;8(Suppl 1):3-26. |
|---|
 Systemic P2X3 receptor antagonism with AF-353 attenuates bone cancer pain behaviour in rats.Purinergic Signal.2012 Feb;8(Suppl 1):3-26. |
Effects of P2X3 antagonists in preclinical models of urinary bladder reflexes.Purinergic Signal.2012 Feb;8(Suppl 1):3-26. |
HW091077
UB-MBX-46
P2X3 antagonist 39
HEI3090
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