| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
IC50: ~30 nM (recombinant hP2X3 homotrimers), 100-250 nM (hP2X2/3 heterotrimeric receptors)[1].
Gefapixant citrate targets the P2X3 receptor, a ligand-gated ion channel activated by ATP that is involved in pain and sensory signaling. It acts as a potent antagonist, blocking the activation of P2X3 homotrimers and P2X2/3 heterotrimers. By inhibiting these receptors, Gefapixant reduces sensory nerve activation, which is thought to underlie its potential therapeutic effects in chronic cough and other conditions involving sensory hyperreactivity. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
吉法匹柠檬酸盐不抑制任何含有非P2X3亚基的受体（重组同源三聚体hP2X1、hP2X2、hP2X4、rP2X5和hP2X7通道的IC50值均>10,000 nM）[1]。体外实验表明，吉法匹柠檬酸盐对P2X3受体具有强效拮抗作用。其对重组人P2X3同源三聚体的IC₅₀约为30 nM，对人P2X2/3异源三聚体受体的IC₅₀为100-250 nM。这些数值表明其对P2X3受体具有高效性和选择性。该化合物的活性已通过基于细胞的功能性检测（例如钙离子流或电生理记录）进行了表征。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
在膝骨关节炎大鼠模型中（单碘乙酸关节内注射治疗14天后），口服吉法匹柠檬酸盐（每日两次，连续7天）在高剂量下可减轻负重侧偏侧性，并完全逆转严重的痛觉过敏[2]。
现有资料中未提供吉法匹柠檬酸盐的具体体内活性数据。作为一种口服有效的P2X3受体拮抗剂，预计其对慢性咳嗽、疼痛或其他感觉障碍的动物模型有效。该化合物已在慢性咳嗽的临床试验中进行评估，结果表明其在人体内具有良好的体内活性和药代动力学特性。然而，目前尚无具体的临床前体内数据。 |
| 酶活实验 |
芳氧基嘧啶二胺类化合物AF-219（Ford等人，2013；Smith等人，2013）是一种口服有效的小分子（分子量约为350道尔顿）人P2X3受体拮抗剂。据报道，AF-219对重组hP2X3同源三聚体的抑制效力（IC50）约为30 nM，对hP2X2/3异源三聚体受体的抑制效力为100-250 nM，与重组大鼠受体的抑制效力非常相似。此外，AF-219对任何不含P2X3亚基的受体均无抑制作用（对重组同源三聚体hP2X1、hP2X2、hP2X4、rP2X5和hP2X7通道的IC50值远大于10,000 nM）。来自该 P2X3 选择性嘧啶二胺类其他相关化学成员的报告表明，其抑制机制为非竞争性（变构）抑制，并且关于 P2X3 受体效力估计的物种独立性，结果不一：AF-353（Gever 等，2010）在人和大鼠重组 P2X3 同源三聚体之间表现出显著的效力一致性（IC50 值分别为 8.7 和 8.9 nM），而效力更强的类似物 AF-792（也称为 RO-51；最初开发为 AF-353 的潜在前药）在一项报告（Serrano 等，2012）中显示其对人 P2X3 受体的效力低于对大鼠 P2X3 受体的效力，但在另一项报告（Jahangir 等，2009）中则显示其效力与物种无关。值得注意的是，对P2X3通道相对于P2X2/3通道的选择性在多种化学类别的抑制剂中普遍存在（参见Gum等人，2012：例如，AF-219类似物、核苷酸类化合物如TNP-ATP、苯三羧酸类化合物如A-317491），尽管大多数研究中报告的数值并非亲和力测定值，而是IC50估计值。在这种情况下，无法断言真正的选择性，特别是对于竞争性拮抗剂（如TNP-ATP和A-317491），因为IC50是一个会随激动剂浓度变化的参数，并且取决于激动剂在不同三聚体上的效力。[1]
由于Gefapixant柠檬酸盐靶向配体门控离子通道，因此其无细胞测定并不直接适用。其活性通常在基于细胞的功能测定中进行评估。然而，可以使用放射性配体结合试验，以表达该受体的膜制备物为模板，来测定其与P2X3受体的结合亲和力。现有文献中并未提供具体的结合数据。 |
| 细胞实验 |
吉法匹坦柠檬酸盐的细胞活性测定通常包括测量其抑制P2X3受体介导反应的能力。表达重组人P2X3或P2X2/3受体的细胞用ATP或P2X3激动剂刺激，并测量由此产生的钙离子内流或电生理反应。加入不同浓度的吉法匹坦以确定其抑制IC₅₀值。据报道，吉法匹坦对P2X3的IC₅₀值约为30 nM，对P2X2/3的IC₅₀值约为100-250 nM。
|
| 动物实验 |
现有资料中未描述吉法匹坦柠檬酸盐的体内动物实验。作为一种正在研发用于治疗慢性咳嗽的化合物，它很可能已经在咳嗽动物模型（例如豚鼠或小鼠模型）中进行过评估。在这些研究中，会在给药后测量咳嗽频率。然而，具体的实验方案和数据均未提供。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
吉法司匹兰的绝对生物利用度尚未评估，但估计≥78%。推荐剂量为每日两次，每次45 mg。2天内即可达到稳态，稳态平均血浆AUC和Cmax分别为4,144 ng∙hr/mL和531 ng/mL。口服给药后达峰时间（Tmax）为1至4小时。吉法司匹兰与高脂肪、高热量食物同时服用对其AUC或Cmax无影响。 排泄途径 吉法司匹兰主要经肾脏排泄。在一名健康男性受试者中，单次口服给药后，约76.4%的放射性标记药物从尿液中回收，22.6%从粪便中回收。粪便中回收的药物中，64%为原药；尿液中回收的药物中，20%为原药。 分布容积 基于群体药代动力学分析，每日两次服用45 mg吉法匹坦的稳态表观分布容积估计为133.8 L（Vc 101 L，Vp 32.8 L）。 清除率 整合I、II和III期数据的群体药代动力学分析显示，几何平均表观清除率（Cl/F）为10.8 L/h。临床药理学研究中，观察到的清除率为14.8 L/h，其中肾清除率约为8.7 L/h。 代谢/代谢物 吉法匹坦的代谢相对较弱。口服给药后，仅有14%的给药剂量以代谢物的形式经尿液和粪便排出。血浆中主要的药物相关成分是未代谢的母体药物（87%），循环代谢物各占比均低于10%。在吉法匹坦的ADME研究中观察到的主要生物转化途径包括羟基化、O-去甲基化、脱氢、氧化和直接葡萄糖醛酸化。次要生物转化途径包括O-去甲基化代谢物的葡萄糖醛酸化以及O-去甲基化和氢化代谢物的生成。三种含量最高的循环代谢物分别为M1（O-去甲基化吉法匹坦葡萄糖醛酸苷）、M5（母体药物的直接葡萄糖醛酸化产物）和M13（羟基化代谢物），分别占血浆中药物相关成分总量的1.0%、6.3%和5.8%。 生物半衰期 吉法匹坦的终末半衰期为 6-10 小时。 柠檬酸吉法匹坦是一种口服活性化合物。其柠檬酸盐形式用于提高口服生物利用度。现有资料中未提供具体的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax 和 AUC。该化合物已在临床试验中进行评估，结果表明其具有良好的口服药代动力学特性。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
体外实验表明，吉法匹坦的蛋白质结合率相对较低（55%），因此预计不会发生因蛋白质替代而导致的药物相互作用。 现有资料中未提供吉法匹坦柠檬酸盐的毒性数据。作为一种已在临床试验中评估的化合物，其安全性已知，但所引用的参考文献中未提供具体的毒理学信息。常见的不良反应可能包括味觉障碍，这与P2X3受体在味觉感知中的作用有关。该化合物拟在医疗监督下用于治疗用途。 |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
药物适应症
治疗不明原因咳嗽或慢性难治性咳嗽。 枸橼酸吉法匹坦（CAS：2310299-91-1）是一种口服有效的P2X3受体拮抗剂，目前正在开发用于治疗慢性咳嗽。它也被称为枸橼酸MK-7264和枸橼酸AF-219。该化合物效力极强，对人P2X3同源三聚体的IC₅₀值约为30 nM，对人P2X2/3异源三聚体的IC₅₀值为100-250 nM。其作用机制是阻断感觉神经上ATP激活的P2X3受体，从而降低咳嗽反射敏感性。目前已开展临床试验，研究其对慢性咳嗽和其他感觉障碍的疗效。 |
| 分子量 |
545.52
|
|---|---|
| 精确质量 |
545.14
|
| 元素分析 |
C, 44.04; H, 4.99; N, 12.84; O, 32.26; S, 5.88
|
| CAS号 |
2310299-91-1
|
| 相关CAS号 |
Gefapixant;1015787-98-0
|
| PubChem CID |
145720531
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| tPSA |
297
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
7
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
16
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
739
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
AIJVJYUOMCRFOE-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C14H19N5O4S.C6H8O7/c1-7(2)8-4-10(22-3)12(24(17,20)21)5-9(8)23-11-6-18-14(16)19-13(11)15;7-3(8)1-6(13,5(11)12)2-4(9)10/h4-7H,1-3H3,(H2,17,20,21)(H4,15,16,18,19);13H,1-2H2,(H,7,8)(H,9,10)(H,11,12)
|
| 化学名 |
5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid
|
| 别名 |
Gefapixant citrate; MK-7264; MK 7264; Gefapixant citrate; DFK0FC2VVV; Gefapixant citrate [USAN]; 2310299-91-1; MK-7264; Gefapixant (citrate); UNII-DFK0FC2VVV; MK7264
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8331 mL | 9.1656 mL | 18.3311 mL | |
| 5 mM | 0.3666 mL | 1.8331 mL | 3.6662 mL | |
| 10 mM | 0.1833 mL | 0.9166 mL | 1.8331 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
