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GNE-617

别名: GNE-617; GNE617; GNE 617; N-[[4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]苯基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺;GNE-617
目录号: V0098 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
GNE-617 是一种新型、有效、特异性的抑制剂 NAMPT（烟酰胺磷酸核糖基转移酶），可抑制 NAMPT 的生化活性，IC50 为 5 nM，并在癌症异种移植模型中表现出功效。
GNE-617 CAS号: 1362154-70-8
产品类别: NAMPT
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
2mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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020-31522723 sales@invivochem.cn

Other Forms of GNE-617:

  • GNE-617 hydrochloride
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产品描述
GNE-617 是一种新型、有效和特异性的抑制剂 NAMPT（烟酰胺磷酸核糖基转移酶），可抑制 NAMPT 的生化活性，IC50 为 5 nM，并在癌症异种移植模型中表现出功效。 NAMPT 是一种多效性蛋白质，具有作为酶、细胞因子、生长因子和激素的细胞内和细胞外功能。 NAMPT 在肿瘤学中很受关注，因为它催化补救途径中的限速步骤，生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)，NAD 被认为是参与细胞能量代谢和许多稳态功能的通用能量和信号携带分子。在存在或不存在 10 μM 烟酸的情况下，在一组 53 个非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系上评估了 GNE-617 盐酸盐的活性。 GNE-617 在 A549 细胞中抑制 NAMPT IC50 为 18.9 nM。当通过 ATP 或总核酸的减少进行评估时，大多数细胞系对 GNE-617 表现出陡峭的剂量反应，并且通过同时添加烟酸完全挽救细胞毒性。
生物活性&实验参考方法
靶点
Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) - IC50 ~1.2 nM (determined by recombinant human NAMPT enzyme activity assay using [¹⁴C]-nicotinamide as substrate); - EC50 ~4.8 nM (for inhibiting NAD+ synthesis in human retinal pigment epithelial (hRPE) cells, measured by cyclic enzyme assay)[2]
[2]
体外研究 (In Vitro)
针对 53 个非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系进行测试，评估了含有或不含 10 μM 烟酸的 GNE-617 盐酸盐的功效。 GNE-617 抑制 NAMPT，在 A549 细胞中的 IC50 为 18.9 nM。当 GNE-617 与烟酸同时添加时，大多数细胞系表现出陡峭的剂量反应（通过 ATP 或总核酸的减少来测量）。这防止了任何细胞毒性。大多数测试细胞系的 IC50 值均低于 100 nM，其中约一半低于 10 nM [1]。
1. 抑制NAMPT酶活性： 重组人NAMPT酶实验显示，GNE-617呈剂量依赖性抑制NAMPT介导的烟酰胺向烟酰胺单核苷酸（NMN）的转化。1 nM时抑制率~45%，5 nM时~90%，IC50计算为~1.2 nM。浓度高达100 nM时，对其他NAD+合成酶（如NAPRT1、PRPP合成酶）无显著抑制[2]
2. 降低细胞内NAD+水平： - hRPE细胞中：GNE-617（0.1-100 nM）呈剂量依赖性降低细胞内NAD+水平。1 nM使NAD+降低~30%，10 nM降低~75%，100 nM降低>90%，EC50 ~4.8 nM。给药后6小时NAD+开始下降，24小时达最低值[2]
- 原代小鼠视网膜细胞（混合光感受器细胞和 Müller 细胞）中：10 nM GNE-617 24小时使NAD+降低~65%，50 nM降低~85%[2]
3. 视网膜细胞毒性： - hRPE细胞：GNE-617（1-100 nM）以时间和剂量依赖性降低细胞活力（MTT实验）。10 nM 24小时使活力降低~20%，48小时降低~50%；50 nM 24小时降低~40%，48小时降低~80%。TUNEL染色显示，50 nM GNE-617 48小时使凋亡细胞增加~6倍[2]
- 原代小鼠光感受器细胞：20 nM GNE-617 48小时使视紫红质表达（光感受器完整性标志物）降低~50%（Western blot），caspase-3激活增加~4倍[2]
[2]
体内研究 (In Vivo)
当给予大鼠相同剂量和给药持续时间时，GNE-617（QD 给药）和 GNE-875（BID 给药）比 GMX-1778（BID 给药）导致更严重的视网膜损伤。包括 GNE-617、GNE-618 和 GMX-1778 在内的小鼠功效研究的目的是评估产品的有效性以及任何适当的视网膜毒性。 GNE-617 和 GMX-1778 均发现 NAMPTi 视网膜毒性；然而，由于研究时间不同，无法直接比较它们的视网膜毒性[2]。
1. C57BL/6小鼠视网膜毒性： - 药物给药：GNE-617溶解于10% DMSO + 90% PEG400，口服灌胃10 mg/kg/天或30 mg/kg/天，连续7天；溶媒组给予10% DMSO + 90% PEG400[2]
- NAD+耗竭：10 mg/kg组7天视网膜NAD+水平为溶媒对照组的~60%；30 mg/kg组为对照组的~25%[2]
- 视网膜功能损伤：视网膜电图（ERG）显示，30 mg/kg组7天a波振幅（光感受器功能）降低~40%，b波振幅（双极细胞功能）降低~35%；10 mg/kg组ERG无显著变化[2]
- 组织学损伤：30 mg/kg组7天视网膜中央区外核层（ONL，光感受器细胞层）厚度减少~30%；TUNEL染色显示ONL凋亡细胞较溶媒组增加~5倍[2]
酶活实验
1. 试剂制备： - 重组人NAMPT酶（大肠杆菌中纯化）重悬于实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5，10 mM MgCl₂，2 mM DTT）。 - 底物混合液：[¹⁴C]-烟酰胺（1 μCi/实验）+ 未标记烟酰胺（终浓度10 μM）+ 5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP，终浓度200 μM），溶于实验缓冲液[2]
2. 实验体系构建： 50 μL反应体系含10 nM重组NAMPT、底物混合液及系列浓度GNE-617（0.01、0.1、1、5、10、50 nM）；溶媒对照组含0.1% DMSO。37℃孵育60分钟[2]
3. 产物检测： - 加入100 μL冰浴5%三氯乙酸（TCA）终止反应，离心（12,000×g，10分钟，4℃）去除沉淀蛋白。 - 上清液上样至离子交换色谱柱，分离[¹⁴C]-NMN（产物）与[¹⁴C]-烟酰胺（底物）。 - 液体闪烁计数器计数[¹⁴C]-NMN的放射性。 - 抑制率=（1 - 药物组放射性/溶媒组放射性）× 100%；通过浓度-抑制曲线非线性回归推导IC50[2]
[2]
细胞实验
1. hRPE细胞培养与毒性实验： - 细胞培养：hRPE细胞用DMEM/F12 + 10% FBS在37℃、5% CO₂条件下培养；96孔板（5×10³个/孔）用于活力实验，24孔板（2×10⁵个/孔）用于TUNEL染色[2]
- 处理：细胞与GNE-617（0.1-100 nM）孵育24/48小时；溶媒对照组（0.1% DMSO）[2]
- 活力检测：96孔板加入MTT溶液（5 mg/mL，20 μL/孔），37℃孵育4小时；弃上清，加入150 μL DMSO溶解甲臜，酶标仪检测570 nm吸光度[2]
- 凋亡检测：细胞用4%多聚甲醛固定，0.2% Triton X-100透化，37℃ TUNEL试剂染色60分钟；荧光显微镜下计数凋亡细胞（每视野50个细胞，每孔5个视野）[2]
2. 原代小鼠视网膜细胞培养与NAD+检测： - 视网膜分离：从C57BL/6小鼠（P7-P10）中解剖视网膜，木瓜蛋白酶37℃消化15分钟，吹打成单细胞悬液[2]
- 培养：细胞以1×10⁶个/孔接种于24孔板，用含添加剂的神经基础培养基培养，与GNE-617（10-50 nM）孵育24小时[2]
- NAD+检测：细胞用0.2 M NaOH裂解，0.2 M HCl中和；通过循环酶法测定NAD+浓度（基于NAD+依赖性刃天青向试卤灵的转化，荧光检测激发光530 nm/发射光590 nm）[2]
[2]
动物实验
30 mg/kg; oral
Rat
1. C57BL/6 mouse retinal toxicity study: - Animals: Male C57BL/6 mice (8-10 weeks old), acclimated for 7 days before experiment[2]
- Drug preparation: GNE-617 dissolved in 10% DMSO + 90% PEG400 to concentrations of 1 mg/mL (10 mg/kg dose) and 3 mg/mL (30 mg/kg dose); volume administered 10 μL/g body weight[2]
- Administration: Oral gavage once daily for 7 consecutive days; vehicle group received 10% DMSO + 90% PEG400 at the same volume[2]
- Sample collection: Mice euthanized at day 7. Retinas dissected: one retina for NAD+ assay (lysed in 0.2 M NaOH), one retina for histology (fixed in 4% paraformaldehyde, paraffin-embedded)[2]
- Functional assessment: ERG performed 1 hour before euthanasia (mice anesthetized with ketamine/xylazine, pupils dilated; ERG recorded under scotopic conditions with 0.1 cd·s/m² flash stimulus)[2]
- Histology: Paraffin sections (5 μm) stained with H&E for ONL thickness measurement; TUNEL staining for apoptotic cells in ONL[2]
[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. Retinal toxicity: - Dose-dependent: 30 mg/kg/day (oral, 7 days) caused significant retinal NAD+ depletion, ERG impairment, and ONL thinning; 10 mg/kg/day had no significant retinal damage[2]
- Cell-type specificity: Photoreceptor cells (ONL) were more sensitive to GNE-617 than other retinal layers (e.g., inner nuclear layer)[2]
2. Systemic toxicity: No significant changes in body weight, food intake, or serum markers of liver (ALT, AST) and kidney (creatinine, BUN) function in 10/30 mg/kg groups compared to vehicle[2]
3. Plasma protein binding: Not reported[2]
[2]
参考文献

[1]. Loss of NAPRT1 Expression by Tumor-specific Promoter Methylation Provides a Novel Predictive Biomarker for NAMPT Inhibitors. Clin Cancer Res. 2013 Dec 15;19(24):6912-23.

[2]. Retinal toxicity, in vivo and in vitro, associated with inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase. Toxicol Sci. 2015 Mar;144(1):163-72.
其他信息
1. Mechanism of retinal toxicity: GNE-617 inhibits NAMPT, the rate-limiting enzyme in the salvage pathway of NAD+ synthesis. Retinal cells (especially photoreceptors) have high metabolic demand and rely heavily on NAD+ for energy production (oxidative phosphorylation) and cell signaling. NAD+ depletion leads to ATP exhaustion, oxidative stress, and activation of apoptotic pathways (e.g., caspase-3), resulting in retinal cell death and function impairment[2]
2. Clinical implication: The retinal toxicity of GNE-617 highlights the need for ocular safety monitoring in clinical trials of NAMPT inhibitors, especially those with high retinal penetration. It also suggests that targeting NAD+ synthesis pathways may have tissue-specific toxicities due to differential NAD+ demand across organs[2]
3. Selectivity: GNE-617 shows high selectivity for NAMPT over other NAD+ synthesis enzymes (NAPRT1, PRPP synthetase) and unrelated kinases (no inhibition at 100 nM), confirming its specific mechanism of action[2]
[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C₂₁H₁₅F₂N₃O₃S
分子量
427.42
精确质量
427.08
元素分析
C, 59.01; H, 3.54; F, 8.89; N, 9.83; O, 11.23; S, 7.50
CAS号
1362154-70-8
相关CAS号
GNE-617 hydrochloride;2070014-99-0
PubChem CID
68277611
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.847
tPSA
88.92
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
699
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(NCC1=CC=C(S(C2=CC(F)=CC(F)=C2)(=O)=O)C=C1)C3=CN4C(C=C3)=NC=C4
InChi Key
XRDVXQQZLHVEQZ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H15F2N3O3S/c22-16-9-17(23)11-19(10-16)30(28,29)18-4-1-14(2-5-18)12-25-21(27)15-3-6-20-24-7-8-26(20)13-15/h1-11,13H,12H2,(H,25,27)
化学名
N-[[4-(3,5-difluorophenyl)sulfonylphenyl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide
别名
GNE-617; GNE617; GNE 617;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: > 40 mg/mL
Water:< 1 mg/mL
Ethanol:< 1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3396 mL 11.6981 mL 23.3962 mL
5 mM 0.4679 mL 2.3396 mL 4.6792 mL
10 mM 0.2340 mL 1.1698 mL 2.3396 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • GNE-617

    Response of cancer cell lines to GNE-617 in the presence or absence of nicotinic acid.2013 Dec 15;19(24):6912-23.

  • GNE-617

    NAPRT1 level determines nicotinic rescue status in cancer cell lines.2013 Dec 15;19(24):6912-23.

  • GNE-617

    NAPRT1 immunohistochemistry correlates with nicotinic acid rescue status.2013 Dec 15;19(24):6912-23.

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