| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT)
- IC50 ~1.2 nM (determined by recombinant human NAMPT enzyme activity assay using [¹⁴C]-nicotinamide as substrate);
- EC50 ~4.8 nM (for inhibiting NAD+ synthesis in human retinal pigment epithelial (hRPE) cells, measured by cyclic enzyme assay)[2]
[2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
针对 53 个非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系进行测试，评估了含有或不含 10 μM 烟酸的 GNE-617 盐酸盐的功效。 GNE-617 抑制 NAMPT，在 A549 细胞中的 IC50 为 18.9 nM。当 GNE-617 与烟酸同时添加时，大多数细胞系表现出陡峭的剂量反应（通过 ATP 或总核酸的减少来测量）。这防止了任何细胞毒性。大多数测试细胞系的 IC50 值均低于 100 nM，其中约一半低于 10 nM [1]。
1. 抑制NAMPT酶活性： 重组人NAMPT酶实验显示，GNE-617呈剂量依赖性抑制NAMPT介导的烟酰胺向烟酰胺单核苷酸（NMN）的转化。1 nM时抑制率~45%，5 nM时~90%，IC50计算为~1.2 nM。浓度高达100 nM时，对其他NAD+合成酶（如NAPRT1、PRPP合成酶）无显著抑制[2] 2. 降低细胞内NAD+水平： - hRPE细胞中：GNE-617（0.1-100 nM）呈剂量依赖性降低细胞内NAD+水平。1 nM使NAD+降低~30%，10 nM降低~75%，100 nM降低>90%，EC50 ~4.8 nM。给药后6小时NAD+开始下降，24小时达最低值[2] - 原代小鼠视网膜细胞（混合光感受器细胞和 Müller 细胞）中：10 nM GNE-617 24小时使NAD+降低~65%，50 nM降低~85%[2] 3. 视网膜细胞毒性： - hRPE细胞：GNE-617（1-100 nM）以时间和剂量依赖性降低细胞活力（MTT实验）。10 nM 24小时使活力降低~20%，48小时降低~50%；50 nM 24小时降低~40%，48小时降低~80%。TUNEL染色显示，50 nM GNE-617 48小时使凋亡细胞增加~6倍[2] - 原代小鼠光感受器细胞：20 nM GNE-617 48小时使视紫红质表达（光感受器完整性标志物）降低~50%（Western blot），caspase-3激活增加~4倍[2] [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当给予大鼠相同剂量和给药持续时间时，GNE-617（QD 给药）和 GNE-875（BID 给药）比 GMX-1778（BID 给药）导致更严重的视网膜损伤。包括 GNE-617、GNE-618 和 GMX-1778 在内的小鼠功效研究的目的是评估产品的有效性以及任何适当的视网膜毒性。 GNE-617 和 GMX-1778 均发现 NAMPTi 视网膜毒性；然而，由于研究时间不同，无法直接比较它们的视网膜毒性[2]。
1. C57BL/6小鼠视网膜毒性： - 药物给药：GNE-617溶解于10% DMSO + 90% PEG400，口服灌胃10 mg/kg/天或30 mg/kg/天，连续7天；溶媒组给予10% DMSO + 90% PEG400[2] - NAD+耗竭：10 mg/kg组7天视网膜NAD+水平为溶媒对照组的~60%；30 mg/kg组为对照组的~25%[2] - 视网膜功能损伤：视网膜电图（ERG）显示，30 mg/kg组7天a波振幅（光感受器功能）降低~40%，b波振幅（双极细胞功能）降低~35%；10 mg/kg组ERG无显著变化[2] - 组织学损伤：30 mg/kg组7天视网膜中央区外核层（ONL，光感受器细胞层）厚度减少~30%；TUNEL染色显示ONL凋亡细胞较溶媒组增加~5倍[2] |
| 酶活实验 |
1. 试剂制备：
- 重组人NAMPT酶（大肠杆菌中纯化）重悬于实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5，10 mM MgCl₂，2 mM DTT）。
- 底物混合液：[¹⁴C]-烟酰胺（1 μCi/实验）+ 未标记烟酰胺（终浓度10 μM）+ 5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP，终浓度200 μM），溶于实验缓冲液[2]
2. 实验体系构建： 50 μL反应体系含10 nM重组NAMPT、底物混合液及系列浓度GNE-617（0.01、0.1、1、5、10、50 nM）；溶媒对照组含0.1% DMSO。37℃孵育60分钟[2] 3. 产物检测： - 加入100 μL冰浴5%三氯乙酸（TCA）终止反应，离心（12,000×g，10分钟，4℃）去除沉淀蛋白。 - 上清液上样至离子交换色谱柱，分离[¹⁴C]-NMN（产物）与[¹⁴C]-烟酰胺（底物）。 - 液体闪烁计数器计数[¹⁴C]-NMN的放射性。 - 抑制率=（1 - 药物组放射性/溶媒组放射性）× 100%；通过浓度-抑制曲线非线性回归推导IC50[2] [2] |
| 细胞实验 |
1. hRPE细胞培养与毒性实验：
- 细胞培养：hRPE细胞用DMEM/F12 + 10% FBS在37℃、5% CO₂条件下培养；96孔板（5×10³个/孔）用于活力实验，24孔板（2×10⁵个/孔）用于TUNEL染色[2]
- 处理：细胞与GNE-617（0.1-100 nM）孵育24/48小时；溶媒对照组（0.1% DMSO）[2] - 活力检测：96孔板加入MTT溶液（5 mg/mL，20 μL/孔），37℃孵育4小时；弃上清，加入150 μL DMSO溶解甲臜，酶标仪检测570 nm吸光度[2] - 凋亡检测：细胞用4%多聚甲醛固定，0.2% Triton X-100透化，37℃ TUNEL试剂染色60分钟；荧光显微镜下计数凋亡细胞（每视野50个细胞，每孔5个视野）[2] 2. 原代小鼠视网膜细胞培养与NAD+检测： - 视网膜分离：从C57BL/6小鼠（P7-P10）中解剖视网膜，木瓜蛋白酶37℃消化15分钟，吹打成单细胞悬液[2] - 培养：细胞以1×10⁶个/孔接种于24孔板，用含添加剂的神经基础培养基培养，与GNE-617（10-50 nM）孵育24小时[2] - NAD+检测：细胞用0.2 M NaOH裂解，0.2 M HCl中和；通过循环酶法测定NAD+浓度（基于NAD+依赖性刃天青向试卤灵的转化，荧光检测激发光530 nm/发射光590 nm）[2] [2] |
| 动物实验 |
30 mg/kg；口服
大鼠 1. C57BL/6 小鼠视网膜毒性研究： - 动物：雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄），实验前适应 7 天[2] - 药物制备：将 GNE-617 溶解于 10% DMSO + 90% PEG400 中，浓度分别为 1 mg/mL（10 mg/kg 剂量）和 3 mg/mL（30 mg/kg 剂量）；给药体积为 10 μL/g 体重[2] - 给药：连续 7 天，每日一次灌胃；载体组接受相同体积的 10% DMSO + 90% PEG400[2] - 样本采集：小鼠于第 7 天安乐死。解剖视网膜：一块视网膜用于 NAD+ 测定（用 0.2 M NaOH 裂解），一块视网膜用于组织学（用 4% 多聚甲醛固定，石蜡包埋）[2] - 功能评估：安乐死前 1 小时进行 ERG 检查（小鼠用氯胺酮/赛拉嗪麻醉，瞳孔散大；在暗视条件下用 0.1 cd·s/m² 闪光刺激记录 ERG）[2] - 组织学：石蜡切片（5 μm）用 H&E 染色，用于测量 ONL 厚度； ONL中凋亡细胞的TUNEL染色[2] [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 视网膜毒性：- 剂量依赖性：30 mg/kg/天（口服，7 天）导致显著的视网膜 NAD+ 耗竭、ERG 功能障碍和外核层 (ONL) 变薄；10 mg/kg/天未见显著视网膜损伤[2]
- 细胞类型特异性：光感受器细胞（ONL）对 GNE-617 的敏感性高于其他视网膜层（例如，内核层）[2] 2. 全身毒性：与溶媒组相比，10/30 mg/kg 组的体重、食物摄入量或肝功能（ALT、AST）和肾功能（肌酐、BUN）血清标志物均无显著变化[2] 3. 血浆蛋白结合率：未报道[2] [2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. 视网膜毒性机制：GNE-617 抑制 NAMPT，NAMPT 是 NAD+ 合成补救途径中的限速酶。视网膜细胞（尤其是感光细胞）代谢需求高，高度依赖 NAD+ 进行能量产生（氧化磷酸化）和细胞信号传导。NAD+ 耗竭会导致 ATP 耗尽、氧化应激和凋亡途径（例如 caspase-3）的激活，最终导致视网膜细胞死亡和功能障碍。[2] 2. 临床意义：GNE-617 的视网膜毒性凸显了在 NAMPT 抑制剂（尤其是那些视网膜穿透性高的药物）的临床试验中进行眼部安全性监测的必要性。研究还表明，靶向 NAD+ 合成途径可能由于不同器官对 NAD+ 的需求差异而产生组织特异性毒性[2]
3. 选择性：GNE-617 对 NAMPT 的选择性远高于其他 NAD+ 合成酶（NAPRT1、PRPP 合成酶）和无关激酶（100 nM 时无抑制作用），证实了其特异性作用机制[2] [2] |
| 分子式 |
C₂₁H₁₅F₂N₃O₃S
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|---|---|---|
| 分子量 |
427.42
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| 精确质量 |
427.08
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| 元素分析 |
C, 59.01; H, 3.54; F, 8.89; N, 9.83; O, 11.23; S, 7.50
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| CAS号 |
1362154-70-8
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| 相关CAS号 |
GNE-617 hydrochloride;2070014-99-0
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| PubChem CID |
68277611
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.847
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| tPSA |
88.92
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
699
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(NCC1=CC=C(S(C2=CC(F)=CC(F)=C2)(=O)=O)C=C1)C3=CN4C(C=C3)=NC=C4
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| InChi Key |
XRDVXQQZLHVEQZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H15F2N3O3S/c22-16-9-17(23)11-19(10-16)30(28,29)18-4-1-14(2-5-18)12-25-21(27)15-3-6-20-24-7-8-26(20)13-15/h1-11,13H,12H2,(H,25,27)
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| 化学名 |
N-[[4-(3,5-difluorophenyl)sulfonylphenyl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3396 mL | 11.6981 mL | 23.3962 mL | |
| 5 mM | 0.4679 mL | 2.3396 mL | 4.6792 mL | |
| 10 mM | 0.2340 mL | 1.1698 mL | 2.3396 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Response of cancer cell lines to GNE-617 in the presence or absence of nicotinic acid.Clin Cancer Res.2013 Dec 15;19(24):6912-23. |
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NAPRT1 level determines nicotinic rescue status in cancer cell lines.Clin Cancer Res.2013 Dec 15;19(24):6912-23. |
NAPRT1 immunohistochemistry correlates with nicotinic acid rescue status.Clin Cancer Res.2013 Dec 15;19(24):6912-23. |
Carba1
Daporinad hydrochloride
Nampt-IN-14
Nampt-IN-15
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