| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
In certain cancer cell lines, such as those from hepatocellular carcinoma and breast cancer, GSK2837808A quickly and significantly reduces the rates at which lactate is produced. In thirty cancer cell lines with different levels of LDHA and LDHB expression, the potency of GSK2837808A varied from 400 nM to ineffective (EC50 reported as 30 μM). There was no correlation found between the potency of GSK2837808A and the levels of LDHA, LDHB, or total LDH expression. Under hypoxic conditions, GSK2837808A suppresses lactate synthesis, but at higher doses than in normoxic conditions (EC50=10 μM). Furthermore, it lowers ECAR (EC50=10 μM). Multiple metabolic pathways in Snu398 cells are altered when LDH is inhibited by GSK2837808A [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
在某些癌细胞系中，例如来自肝细胞癌和乳腺癌的细胞系，GSK2837808A 快速显着降低乳酸的产生速率。在具有不同 LDHA 和 LDHB 表达水平的 30 个癌细胞系中，GSK2837808A 的效力从 400 nM 到无效（EC50 报告为 30 μM）不等。 GSK2837808A 的效力与 LDHA、LDHB 或总 LDH 表达水平之间没有发现相关性。在缺氧条件下，GSK2837808A 会抑制乳酸合成，但剂量高于常氧条件下的剂量 (EC50=10 μM)。此外，它还降低 ECAR (EC50=10 μM)。当 GSK2837808A 抑制 LDH 时，Snu398 细胞中的多种代谢途径会发生改变 [1]。
化合物 1 能有效抑制一系列癌细胞系的乳酸生成，半数最大效应浓度 (EC50) 范围从 0.4 µM 到 >30 µM。其中，Snu398 和 HepG2 肝细胞癌细胞系（两者均高表达LDHA且检测不到LDHB）最为敏感，乳酸生成的EC50值分别为 0.4 µM 和 0.6 µM [1] 在 Snu398 细胞中，用化合物 1 (1-3 µM) 处理会导致耗氧率 (OCR) 剂量依赖性增加和细胞外酸化率 (ECAR) 降低，表明代谢从糖酵解向氧化磷酸化转变 [1] 使用相关抑制剂（化合物 2，10 µM）处理 Snu398 细胞 24 小时后的全面代谢组学分析显示，代谢发生深刻改变，包括糖酵解中间产物积累（部分高达40倍）、三羧酸循环中间产物增加以及磷酸戊糖途径上调 [1] 化合物 1 在 Snu398 细胞中剂量依赖性地增加丙酮酸激酶 (PK) 活性，并促进 PKM2 活性四聚体形式的形成 [1] 化合物 1 处理 4-8 天后，以 EC50 为 2.9 µM 的浓度抑制 Snu398 细胞增殖，并在 3-30 µM 剂量处理 24 小时后通过 PARP 切割诱导细胞凋亡。与 NAD+ 合成抑制剂 (FK866) 联用可增强此效应 [1] 在乳腺癌细胞系中，在模拟缺氧/无氧条件下，LDHB 表达低的细胞对化合物 1 抑制乳酸通路的敏感性更高 [1] 。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
大鼠以0.25 mg/kg剂量静脉输注后，GSK2837808A的清除率为69 mL/min/kg，超过动物肝脏血流量。大鼠口服 GSK2837808A 剂量为 50 mg/kg，小鼠口服剂量为 100 mg/kg 后，血液化学水平等于或低于 2.5 ng/mL 检测限 [1]。
由于化合物 1 的药代动力学性质不佳，无法达到预期抑制LDH的血药浓度，因此未进行体内药效学研究 [1] |
| 酶活实验 |
建立了一种检测方法，其中重组人LDHA或LDHB酶催化乳酸转化为丙酮酸。该反应中产生的 NADH 水平通过偶联的酶反应间接测量，该反应涉及心肌黄酶，其将刃天青转化为试卤灵。该检测用于高通量筛选及后续对命中化合物效价的测定。对命中化合物进一步评估以确保其不干扰偶联反应，并通过热位移实验测试其稳定LDHA的能力。化合物 1 被鉴定为一种 NADH 竞争性抑制剂 [1]
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| 细胞实验 |
将细胞接种于96孔板中过夜贴壁。制备化合物剂量反应溶液，加入细胞中进行1小时预孵育。然后用含有相同化合物稀释度的低葡萄糖培养基替换原培养基。孵育30分钟后，使用 RapidFire-质谱 (MS) 分析对条件培养基中的乳酸浓度进行定量。同时使用基于荧光的活力检测法评估每个孔的细胞活力，乳酸浓度根据活力信号进行标准化 [1]
代谢分析 (代谢组学): 将细胞接种于培养瓶中，并用 DMSO 或 10 µM LDHA 抑制剂处理24小时。收集条件培养基，洗涤细胞，胰蛋白酶消化并离心收集细胞团。将培养基和细胞团样本提交进行基于MS的超过500种代谢物的分析，每个样本设置五个重复 [1] 耗氧率 (OCR) 和细胞外酸化率 (ECAR) 测定: 将细胞接种于专用微孔板中并贴壁。在无碳酸氢盐培养基中平衡细胞。使用代谢流分析仪实时测量细胞周围培养基中溶解氧 (OCR) 和 pH (ECAR) 的变化率。在测量过程中于指定时间点注入化合物。对于剂量反应曲线，从化合物加入后获得的值中减去基础水平 [1] 细胞增殖和存活分析: 将细胞接种于多孔板中，并用化合物或 DMSO 处理。在指定氧条件下孵育4至8天后，对贴壁细胞进行胰蛋白酶消化、计数，并使用台盼蓝染色排除法结合自动细胞计数仪评估活力 [1] 丙酮酸激酶 (PK) 活性测定: 用化合物处理细胞6小时，洗涤后匀浆。取澄清的匀浆液，使用商业活性检测试剂盒测量PK活性，并根据总蛋白浓度进行标准化 [1] 。 |
| 动物实验 |
Pharmacokinetic Study: Compound 1 was administered to male Sprague-Dawley rats via intravenous (IV) infusion over 120 minutes into a femoral vein. Arterial blood samples were collected over time for pharmacokinetic analysis. Oral dosing was also performed in rats and mice [1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Following IV infusion at 0.25 mg/kg in rats, the clearance of Compound 1 was 69 mL/min/kg, which exceeds hepatic blood flow [1]
Oral dosing at 50 mg/kg in rats or 100 mg/kg in mice resulted in blood compound levels at or below the detection limit of 2.5 ng/mL [1] The compound exhibited high plasma protein binding (98.7% in human plasma and 98.8% in rat plasma as determined by equilibrium dialysis) [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
At doses of 10 µM and higher, Compound 1 exhibited direct inhibitory effects on mitochondrial function in permeabilized cell assays, which are likely not mediated by LDH inhibition. However, the intracellular unbound fraction available to cause this off-target effect in intact cells is likely limited due to high cytosolic protein binding [1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Compound 1 is a representative of a series of quinoline-3-sulfonamides identified as potent, selective, and NADH-competitive inhibitors of LDHA. These inhibitors rapidly reverse the aerobic glycolysis (Warburg effect) phenotype in sensitive cancer cells, leading to metabolic reprogramming, impaired proliferation, and induction of apoptosis. However, optimization for high enzymatic potency and selectivity resulted in poor pharmacokinetic properties (high clearance, low oral exposure), precluding further in vivo therapeutic development with this specific chemical series [1]
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| 分子式 |
C31H25F2N5O7S
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|---|---|---|
| 分子量 |
649.63
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| 精确质量 |
649.144
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| CAS号 |
1445879-21-9
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
71533725
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
783.5±70.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
427.6±35.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.710
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| LogP |
7.6
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| tPSA |
170
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
46
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| 分子复杂度/Complexity |
1140
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
RZBCPMYJIARMGV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H25F2N5O7S/c1-43-29-25(14-35-31(37-29)44-2)16-3-6-24-26(9-16)34-15-27(46(41,42)38-20-4-5-20)28(24)36-21-7-17(30(39)40)8-22(13-21)45-23-11-18(32)10-19(33)12-23/h3,6-15,20,38H,4-5H2,1-2H3,(H,34,36)(H,39,40)
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5393 mL | 7.6967 mL | 15.3934 mL | |
| 5 mM | 0.3079 mL | 1.5393 mL | 3.0787 mL | |
| 10 mM | 0.1539 mL | 0.7697 mL | 1.5393 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Quinoline 3-sulfonamides inhibit lactate dehydrogenase A (LDHA) and reduce lactate production in cancer cells.Cancer Metab.2013 Sep 6;1(1):19. |
|---|
Lactate dehydrogenase A (LDHA) inhibitor induces profound metabolic changes in Snu398, but not HepG2 hepatocellular carcinoma cells.Cancer Metab.2013 Sep 6;1(1):19. |
Compound 1 causes increase in pyruvate kinase (PK) activity.Cancer Metab.2013 Sep 6;1(1):19. |
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