| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DNMT/DNA methyltransferases
Guadecitabine sodium targets DNA methyltransferases (DNMTs), the family of enzymes responsible for catalyzing the addition of methyl groups to DNA. By inhibiting DNMT activity, the compound induces DNA hypomethylation, leading to the reactivation of silenced tumor suppressor genes and other epigenetically regulated genes. This mechanism is particularly relevant in hematological malignancies such as AML and MDS, where aberrant DNA methylation plays a pathogenic role. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在用愈创木酚钠（SGI-110钠）处理HCT116结直肠癌细胞6天后，结果显示p16表达呈剂量依赖性增加。此外，在用愈创木酚钠或5-氮杂胞苷（5-aza-CdR）处理T24和HCT116细胞3天后，p16蛋白水平也呈剂量依赖性增加，表明愈创木酚钠抑制DNA甲基化并导致mRNA修饰，从而影响p16的表达。因此，在抑制5'端DNA甲基化和诱导T24和HCT116细胞中p16基因表达方面，愈创木酚钠与5-氮杂胞苷具有相似的作用，但前者的作用更强。在两种细胞系中，p16的诱导均与基因5'端的去甲基化相关。在浓度高达 1 μM 的测试浓度下，瓜地西他滨钠的毒性略低于 5-氮杂胞苷 (5-aza-CdR)，但在 10 μM 时，二者毒性相当 [1]。体外实验表明，瓜地西他滨钠在治疗 6 天后，可导致 HCT116 结直肠癌细胞中 p16 表达呈剂量依赖性增加。这表明其能够通过抑制 DNMT 来重新激活表观遗传沉默的基因。该化合物能有效降低多种癌细胞系中的 DNA 甲基化水平，其效力与 5-氮杂胞苷 (5-Aza-CdR) 相当。
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| 体内研究 (In Vivo) |
愈创木酚钠（SGI-110钠）的毒性与5-氮杂胞苷（5-Aza-CdR）相当，但其在10 mg/kg剂量下也能有效降低DNA甲基化水平并减缓肿瘤生长。愈创木酚钠能有效恢复体内p16基因的表达。p16基因在亲代EJ6细胞中存在显著的甲基化。体内实验表明，愈创木酚钠能够显著降低p16启动子区域的DNA甲基化水平。由于愈创木酚钠在体内比5-氮杂胞苷具有更好的耐受性，因此它可能成为未来临床应用中更具吸引力的选择[2]。启动子区域CpG岛的甲基化通常与基因沉默相关，大多数癌症中都存在异常的DNA甲基化，导致一些抑癌基因的沉默。 DNA甲基化抑制剂能够逆转这种异常的高甲基化，从而在体外和体内有效激活甲基化沉默的肿瘤抑制基因。多种DNA甲基化抑制剂已被深入研究；其中效力最强的是5-氮杂-2'-脱氧胞苷（5-Aza-CdR），但它可导致患者骨髓抑制。guadecitabine (S110)是一种二核苷酸，由5-Aza-CdR和脱氧鸟苷组成。我们之前的研究表明，S110在体外可有效抑制DNA甲基化，且不易被胞苷脱氨酶脱氨，因此有望成为5-Aza-CdR的替代药物。本文证明，在小鼠体内，guadecitabine (S110)的耐受性优于5-Aza-CdR，并且在体内诱导p16表达、降低p16启动子区域的DNA甲基化以及抑制人源异种移植瘤生长方面与5-Aza-CdR同样有效。我们还证明，guadecitabine (S110)可通过腹腔注射和皮下注射两种途径有效。因此，guadecitabine (S110)是一种很有前景的新型药物，其作用机制与5-Aza-CdR类似，但稳定性更好，毒性更低[2]。
在体内，10 mg/kg的Guadecitabine钠是降低DNA甲基化和抑制临床前小鼠模型肿瘤生长的有效剂量。在异种移植瘤研究中，皮下注射Guadecitabine（1 mg/kg；每日一次，连续13天）可显著降低小鼠的平均肿瘤体积。该化合物在保持疗效的同时，毒性与 5-Aza-CdR 大致相同。 |
| 酶活实验 |
利用甲基化特异性单核苷酸延伸法 (Ms-SNuPE) 进行定量 DNA 甲基化分析[2]
按照先前描述的方法，用亚硫酸氢钠处理 2 µg 基因组 DNA 样品，并通过 PCR 扩增每个目标区域。p16 的 PCR 条件如下：95°C 预变性 3 分钟，然后进行 40 个循环，每个循环包括 95°C 变性 1 分钟、62°C 退火 1 分钟和 72°C 延伸 1 分钟，最后 72°C 延伸 10 分钟。亚硫酸氢钠特异性 PCR 引物序列如下：p16 正义链，5'- GTA GGT GGG GAG GAG TTT AGT T-3'，p16 反义链，5'- TCT AAT AAC CAA CCA ACC CCT CCT-3'。 p16 的 Ms-SNuPE 反应条件如下：95°C 2 分钟，50°C 2 分钟，72°C 1 分钟。p16 SNuPE 引物序列如下：5'-TTT TAG GGG TGT TAT ATT-3'、5'-TTT TTT TGT TTG GAA AGA TAT-3' 和 5'-TTT GAG GGA TAG GGT-3'。PCR 扩增产物使用 Qiagen 凝胶提取试剂盒提取，并按照先前描述的方法进行 Ms-SNuPE 分析以检测甲基化水平的变化。 体外酶抑制试验中，Guadecitabine 钠的活性测定通常在无细胞体系中进行，使用 DNA 底物和放射性标记的 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 作为甲基供体。该化合物的活性代谢物地西他滨可掺入DNA并与DNMT酶形成共价加合物，从而导致DNMT酶的不可逆抑制。活性可通过测量DNA甲基化水平的降低来量化，测量方法包括液相色谱-质谱联用（LC-MS）或基于ELISA的甲基化检测。 |
| 细胞实验 |
用guadecitabine (S110)体外治疗肿瘤细胞[1]
将细胞（3–4 × 105）接种于T75组织培养瓶中，24小时后用guadecitabine (S110)、5-AZA-CdR或3′-3′-DpG进行处理，方法是每12小时更换一次培养基，加入含有1 μM或10 μM guadecitabine (S110)、1 μM 5-AZA-CdR或3′-3′-DpG的新鲜培养基，持续2天（4次脉冲），然后用不含药物的新鲜培养基再培养2天。对照组细胞在相似的实验条件下进行处理，但不添加药物。[1] 细胞毒性试验[3] 使用比色法细胞毒性试验试剂盒定量检测LDH释放，以检测HLA-A2限制性gp100特异性CTL对未经处理或经1 μM愈创甘油醚（S110）处理的Mel 275黑色素瘤细胞的细胞溶解活性。细胞的效应细胞/靶细胞（E/T）比例分别为25/1、12/1、6/1和3/1。特异性裂解百分比的测定按照制造商的说明进行。[3] 在用愈创甘油醚钠（S110）处理的 Mel 275 黑色素瘤细胞中，研究了 HLA I 类抗原和 ICAM-1 的阻断作用。这些细胞预先与 20 μg/ml 的抗 HLA I 类单克隆抗体 W6/32 或抗 ICAM-1 单克隆抗体 84H10 在 37 °C 下孵育 30 分钟。然后，洗涤细胞，并将其用作 HLA-A2 限制性 gp100 特异性 CTL 的靶细胞，在效应细胞/靶细胞比为 25/1 的 LDH 释放试验中进行检测。 愈创甘油醚钠的体外细胞试验包括用不同浓度的化合物处理 HCT116、RH30 或 RH41 等癌细胞系 5-6 天。治疗后，采用亚硫酸氢盐测序、甲基化特异性PCR或全基因组甲基化ELISA检测DNA甲基化水平。通过qRT-PCR或Western blotting检测甲基化沉默基因（如p16）的表达来评估基因重新激活情况。此外，还需评估细胞活力和增殖情况以确定抗癌活性。 |
| 动物实验 |
体内药物耐受性研究[2]
将无肿瘤的裸鼠（nu/nu）分为六个治疗组，每组六只动物。S110 和 5-氮杂胞苷（5-Aza-CdR）均用 PBS 配制，并通过尾静脉注射给药。剂量和给药方案的设计使得每组在七天后均接受等摩尔量的 S110 或 5-Aza-CdR。动物按以下方案治疗三周：第 1 组每周一接受 36.6 mg/kg S110 给药；第 2 组每周一次接受 15 mg/kg 5-Aza-CdR 给药；第 3 组每周二和周四接受 18.3 mg/kg S110 给药；第 4 组每周两次接受 7.5 mg/kg 5-Aza-CdR 给药。最后，第5组和第6组分别接受了12.2 mg/kg和5.0 mg/kg的S110和5-Aza-CdR，每周三次（周一、周三和周五）给药。通过体重测量和发病率对耐受性进行粗略评估。每周记录两次体重测量。[2] 腹腔注射给药的体内异种移植药物疗效研究[2] 本研究使用EJ6人膀胱癌细胞，实验方法与之前描述的类似。将悬浮于PBS中的EJ6细胞（5 × 10⁵/注射）皮下注射（SQ）到4至6周龄雌性BALB/c无胸腺裸鼠（Foxn1nu）的左右背部（沿腋中线）。小鼠随机分为3组。 2-3周后，当肉眼可见的肿瘤（50-200 mm³）形成后，开始治疗。使用游标卡尺测量肿瘤大小，并使用以下公式计算肿瘤体积（TV）：TV = LD²/2（其中L为最长直径，D为最短直径）。使用相对肿瘤体积（RTV）计算各组小鼠肿瘤生长倍数差异，RTV的计算公式如下：RTV = TVₙ/TV₀，其中TVₙ为第n天的肿瘤体积（mm³），TV₀为第0天（初始治疗）的肿瘤体积（mm³）。在治疗开始和结束时称量小鼠体重，以确定毒性。每只小鼠的体重变化百分比采用以下公式计算：[(W6−W0)/W0] × 100%（其中 Wn 为第 n 天小鼠的体重）。 5-氮杂胞苷 (5-Aza-CdR) 用作阳性对照，0.45% PBS 用作阴性对照。PBS、5-氮杂胞苷（PBS 中剂量为 5 mg/kg）和 S110（PBS 中剂量为 10 mg/kg）均通过腹腔注射 (IP) 给药，连续 6 天。 所有小鼠在最后一次给药后 24 小时处死。此时，取出肿瘤，并将每个肿瘤分成两份。一份立即用 TRIzol 试剂匀浆用于 RNA 提取，另一份立即置于液氮中冷冻，用于后续 DNA 提取。基因组DNA和RNA将分别用于通过Ms-SNuPE分析p16启动子的甲基化状态和通过实时RT-PCR分析基因表达。[2] 体内异种移植药物疗效研究（皮下给药）[2] 将107 EJ6膀胱癌细胞皮下接种于无胸腺nu/nu小鼠右后侧。待肿瘤直径达到0.5 cm后，将动物随机分为三组，每组8只，开始治疗。剂量和给药方案的设计使得每组均接受等摩尔量的S110或5-Aza-CdR。药物每周皮下注射一次，S110剂量为12.2 mg/kg，5-Aza-CdR剂量为5.0 mg/kg，持续三周。该研究包含一个适当的PBS对照组。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤大小并测量体重，以监测肿瘤生长抑制情况和耐受性。 瓜地西他滨钠的体内动物实验在携带人肿瘤细胞的小鼠异种移植模型中进行。典型的实验方案包括皮下注射该化合物，剂量为1-10 mg/kg，每日一次，连续13天。定期测量肿瘤体积以评估抗肿瘤疗效，同时分析肿瘤组织中的DNA甲基化水平以确认靶点结合情况。监测体重和总体健康状况以评估毒性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
愈创甘油醚钠是一种前药，与地西他滨相比，其药代动力学特性得到改善。其二核苷酸结构可保护活性代谢物免受胞苷脱氨酶的快速降解，从而延长体内半衰期并延长药物暴露时间。皮下注射后，该化合物缓慢释放并代谢为地西他滨，后者随后掺入DNA中发挥其DNMT抑制作用。这种延长的暴露时间可实现更持久的DNA低甲基化和增强的抗肿瘤活性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
愈创甘油醚钠的毒性与5-氮杂胞苷（5-Aza-CdR）相当。在临床前研究中，该化合物表现出骨髓抑制作用，这与其作为DNMT抑制剂的作用机制相符。在10 mg/kg的有效剂量下，它能降低DNA甲基化水平并减缓肿瘤生长，同时保持可控的毒性。已开展正式的毒理学研究，以支持其在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中的临床开发。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
愈创甘油醚钠是愈创甘油醚的钠盐，愈创甘油醚是一种二核苷酸抗代谢物，由地西他滨通过磷酸二酯键与脱氧鸟苷连接而成，具有潜在的抗肿瘤活性。磷酸二酯键断裂和代谢活化后，地西他滨部分掺入DNA，抑制DNA甲基转移酶，导致非特异性全基因组低甲基化，并诱导细胞周期停滞于S期。该药物对胞苷脱氨酶具有抵抗性，这可能导致地西他滨在细胞内外缓慢释放，从而延长地西他滨的暴露时间。愈创甘油醚钠是一种第二代低甲基化药物，已在治疗急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的临床试验中进行研究。它是地西他滨的二核苷酸前药，旨在克服静脉注射地西他滨快速降解和半衰期短的问题。该化合物为白色粉末，纯度>98%，应储存于-20°C。它被归类为研究用化合物，尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C₁₈H₂₃N₉NAO₁₀P
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|---|---|
| 分子量 |
579.39
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| 精确质量 |
579.12
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| 元素分析 |
C, 37.31; H, 4.00; N, 21.76; Na, 3.97; O, 27.61; P, 5.35
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| CAS号 |
929904-85-8
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| 相关CAS号 |
Guadecitabine;929901-49-5
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| PubChem CID |
135564654
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
292.69
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
1110
|
| 定义原子立体中心数目 |
6
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| SMILES |
C1[C@@H]([C@H](O[C@H]1N2C=NC3=C2N=C(NC3=O)N)COP(=O)([O-])O[C@H]4C[C@@H](O[C@@H]4CO)N5C=NC(=NC5=O)N)O.[Na+]
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| InChi Key |
XLHBNJPXFOZFNJ-BYKQGDNKSA-M
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H24N9O10P.Na/c19-16-22-6-27(18(31)25-16)12-2-8(9(3-28)35-12)37-38(32,33)34-4-10-7(29)1-11(36-10)26-5-21-13-14(26)23-17(20)24-15(13)30;/h5-12,28-29H,1-4H2,(H,32,33)(H2,19,25,31)(H3,20,23,24,30);/q;+1/p-1/t7-,8-,9+,10+,11+,12+;/m0./s1
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| 化学名 |
sodium;[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] phosphate
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| 别名 |
SGI-110 sodium; S-110 sodium; SGI110 sodium; Guadecitabine sodium [USAN]; S110 sodium salt; sodium;[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] phosphate; S-110; SGI-110 sodium salt; 0RB89YH367; S110 sodium; SGI 110 sodium; S 110 sodium
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~86.30 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~86.30 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 33.33 mg/mL (57.53 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7260 mL | 8.6298 mL | 17.2595 mL | |
| 5 mM | 0.3452 mL | 1.7260 mL | 3.4519 mL | |
| 10 mM | 0.1726 mL | 0.8630 mL | 1.7260 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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