Almonertinib (HS-10296) hydrochloride

别名: Almonertinib; HS-10296 HCl; HS 10296; HS-10296 hydrochloride; 2134096-03-8; Almonertinib (hydrochloride); ALMONERTINIB HYDROCHLORIDE; N-(5-((4-(1-Cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrochloride; N-[5-[[4-(1-cyclopropylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide;hydrochloride; N-(5-{[4-(1-cyclopropylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}-2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxyphenyl)prop-2-enamide hydrochloride; MFCD31807629;HS10296 化合物HS-10296 HYDROCHLORIDE; 阿美替尼盐酸盐;盐酸阿美替尼
目录号: V31659 纯度: ≥98%
盐酸阿莫替尼 (HS10296) 是一种新型、有效、口服生物可利用的第三代不可逆表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型 T790M 抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。
Almonertinib (HS-10296) hydrochloride CAS号: 2134096-03-8
产品类别: EGFR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
Other Sizes

Other Forms of Almonertinib (HS-10296) hydrochloride:

  • 阿美替尼
  • 阿美替尼甲磺酸盐
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产品描述
盐酸阿莫替尼 (HS10296) 是一种新型、有效、口服生物可利用的第三代不可逆表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型 T790M 抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。 HS-10296 结合并抑制 EGFR T790M(一种继发性耐药突变),抑制 EGFR T790M 的酪氨酸激酶活性,阻止 EGFR T790M 介导的信号传导,并导致表达 EGFR T790M 的肿瘤细胞死亡。 EGFR 是一种受体酪氨酸激酶,在许多肿瘤细胞类型中发生突变,在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成中发挥着关键作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
EGFRT790M (IC50 = 0.37 nM); EGFRL858R/T790M (IC50 = 0.29 nM); EGFRdel19 T790M (IC50 = 0.21 nM)
- Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) mutants: Almonertinib (HS-10296) hydrochloride inhibits EGFR T790M mutation (IC₅₀ = 0.045 μM), EGFR 19Del (IC₅₀ = 0.019 μM), and EGFR L858R mutation (IC₅₀ = 0.039 μM) [3]
- Wild-type EGFR (wtEGFR): Almonertinib (HS-10296) hydrochloride shows weak inhibition (IC₅₀ = 0.26 μM) [3]
体外研究 (In Vitro)
NSCLC 可以使用 almonertinib (HS-10296) 进行治疗,almonertinib 是一种 EGFR 突变体 T790M 的口服抑制剂,可能具有抗肿瘤活性 [2]。 Almonertinib (HS-10296) 能够抑制 G719X、del19、L858R 和 L861Q 以及其他 EGFR 敏感突变[3]。
1. EGFR激酶抑制活性:盐酸阿美替尼(Almonertinib, HS-10296) 以剂量依赖方式抑制EGFR T790M、19Del和L858R突变体的激酶活性,IC₅₀值分别为0.045 μM、0.019 μM和0.039 μM。对EGFR T790M的选择性是wtEGFR的5.8倍(wtEGFR IC₅₀=0.26 μM)[3]
2. 癌细胞抗增殖活性:该化合物抑制EGFR突变NSCLC细胞系增殖:NCI-H1975(T790M/L858R,IC₅₀=0.35 μM)、PC-9(19Del,IC₅₀=0.12 μM)、HCC827(19Del,IC₅₀=0.15 μM)。对表达wtEGFR的细胞(A431)无显著抗增殖作用(IC₅₀>10 μM)[3]
3. EGFR信号通路抑制:Western blot分析显示,盐酸阿美替尼(Almonertinib, HS-10296)(0.5 μM,4小时)可降低NCI-H1975和PC-9细胞中EGFR磷酸化(p-EGFR)、AKT磷酸化(p-AKT)和ERK1/2磷酸化(p-ERK1/2)水平,对A431细胞的p-EGFR无明显影响 [3]
体内研究 (In Vivo)
裸鼠实验结果表明,与对照组和阳性对照阿替尼(AZD9291)组相比,阿替尼治疗组的肿瘤生长受到显著抑制,裸鼠体重、肿瘤体积和肿瘤质量显著降低(均P<0.05)[4]。
细胞实验
体外培养非小细胞肺癌细胞H1975和PC-9。通过CCK-8试验、凋亡试验和Transwell试验检测almonertinib对H1975和PC-9细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移的影响。通过蛋白质印迹检测侵袭和迁移相关蛋白的表达[4]。
动物实验
将H1975细胞离心,用PBS洗涤,并重悬于无血清RPMI 1640培养基中。然后将3 × 10⁶个细胞/只皮下注射到4-6周龄裸鼠的右肩部。待肿瘤生长至100 mm³后,随机分为三组,每组5只小鼠。每组小鼠每隔两天灌胃给予0.2 mL二甲基亚砜、5 mg/kg AZD9291和5 mg/kg阿米替尼。每次注射前监测裸鼠的体重和肿瘤大小。肿瘤体积为肿瘤长宽的2/2,整个过程持续21天[4]。
1. NCI-H1975异种移植模型:将NCI-H1975细胞(5×10⁶个细胞/只)皮下接种到雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到 100–150 mm³ 时,将小鼠随机分为载体组和盐酸阿莫替尼 (HS-10296) 组(10、30 mg/kg)。该化合物每日灌胃一次,持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积和体重。治疗结束后,收集肿瘤进行病理分析 [3]。
2. I 期临床试验方案:符合条件的患者为既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者,且携带 EGFR 突变(T790M 阳性)。盐酸阿莫替尼 (HS-10296) 每日口服一次,剂量分别为 60、120、200、300 和 400 mg。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。每 6-8 周根据 RECIST v1.1 标准评估疗效,并在整个试验过程中监测安全性 [3]
药代性质 (ADME/PK)
1. 人体药代动力学(I期临床试验):口服盐酸阿莫替尼(HS-10296)(60–400 mg,每日一次)后,血药浓度峰值(Cₘₐₓ)在4–6小时达到。AUC₀₋₂₄h和Cₘₐₓ均随剂量增加而升高,从60 mg增加到300 mg,在400 mg时略有偏差。末端半衰期(t₁/₂)为12.6–15.3小时。 7天内达到稳态,累积比率为1.2–1.5 [3]
2. 吸收:根据药代动力学数据,口服生物利用度估计约为36% [3]
3. 血浆蛋白结合率:盐酸阿莫替尼(HS-10296)在人血浆中的血浆蛋白结合率为93.6–94.5% [3]
4. 代谢:该化合物主要在肝脏通过CYP3A4/5代谢;主要代谢物为M1(去甲基化衍生物),具有相似的EGFR抑制活性 [3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. 临床不良事件(I期试验):最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为皮疹(35.6%)、腹泻(24.4%)和丙氨酸氨基转移酶(ALT,20.0%)升高。13.3%的患者发生≥3级TRAE,包括ALT升高(4.4%)、天冬氨酸氨基转移酶(AST,2.2%)升高和腹泻(2.2%)。[3]
2. 体外毒性:盐酸阿莫替尼(HS-10296)在浓度高达10 μM时,对正常人支气管上皮细胞(BEAS-2B)未显示出显著的细胞毒性(细胞活力≥85% vs. 对照组)[3]
参考文献

[1]. Next-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors for Treating EGFR-Mutant Lung Cancer beyond First Line. Front Med (Lausanne). 2017 Jan 18;3:76.

[2]. Management of acquired resistance to EGFR TKI-targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):38.

[3]. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Almonertinib (HS-10296) in Pretreated Patients With EGFR-Mutated Advanced NSCLC: A Multicenter, Open-label, Phase 1 Trial [published online ahead of print, 2020 Sep 9]. J Thorac Oncol. 2020;S1556-0.

其他信息
引言:阿莫替尼(HS-10296)是一种新型的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI),可同时靶向EGFR敏感突变和T790M耐药突变。这项首次人体试验旨在评估阿莫替尼在既往接受过EGFR TKI治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性、有效性和药代动力学。
方法:这项I期、开放标签、多中心临床试验(NCT0298110)包括剂量递增组(55、110、220和260 mg)和剂量扩展组(55、110和220 mg),阿莫替尼每日口服一次。在每个扩展组中,均采集肿瘤活检样本以确定EGFR T790M状态。本研究评估了阿莫替尼的安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药代动力学。
结果:共纳入120例患者(剂量递增组26例,剂量扩展组94例)。剂量递增阶段未确定最大耐受剂量;由于安全性问题和暴露饱和,剂量扩展阶段未进一步评估260 mg方案。最常见的治疗相关3级及以上不良事件为血肌酸磷酸激酶升高(10%)和丙氨酸氨基转移酶升高(3%)。在剂量扩展队列中,94 名 EGFR T790M 突变患者中,研究者评估的客观缓解率和疾病控制率分别为 52%(95% 置信区间 [CI]:42-63)和 92%(95% CI:84-96)。中位无进展生存期为 11.0 个月(95% CI:9.5 个月至未达到)。
结论:对于既往接受过 EGFR TKI 治疗的携带 EGFR T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者,Almonertinib 安全、耐受性良好且有效。
1. 盐酸 Almonertinib (HS-10296) 是一种第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),对 EGFR T790M 突变具有高选择性,旨在克服对第一代 EGFR TKI 的获得性耐药 [3]。
2. 其作用机制涉及与 EGFR 突变体的 ATP 结合口袋发生不可逆结合,抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性及其下游信号通路(PI3K-AKT、RAS-ERK),从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。 [3]
3. I期临床试验表明,在既往接受过治疗的EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,该药物疗效和安全性良好,支持其作为二线或后续治疗方案的开发。[3]
4. 文献[1]和[2]讨论了EGFR TKI的研发和耐药性管理,但未提供关于盐酸阿莫替尼(HS-10296)的具体数据。[1][2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C30H36CLN7O2
分子量
562.105545043945
精确质量
561.261
CAS号
2134096-03-8
相关CAS号
Almonertinib;1899921-05-1;Almonertinib mesylate;2134096-06-1; Almonertinib hydrochloride;2134096-03-8; 1899921-05-1; 2134096-04-9 (sulfate); 2134096-07-2 (fumarate); 2134096-08-3
PubChem CID
137319707
外观&性状
Typically exists as off-white to yellow solids at room temperature
tPSA
87.6Ų
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
11
重原子数目
40
分子复杂度/Complexity
823
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
CUXBWKDZKQGJNN-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C30H35N7O2.ClH/c1-6-29(38)32-24-17-25(28(39-5)18-27(24)36(4)16-15-35(2)3)34-30-31-14-13-23(33-30)22-19-37(20-11-12-20)26-10-8-7-9-21(22)26;/h6-10,13-14,17-20H,1,11-12,15-16H2,2-5H3,(H,32,38)(H,31,33,34);1H
化学名
N-[5-[[4-(1-cyclopropylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide;hydrochloride
别名
Almonertinib; HS-10296 HCl; HS 10296; HS-10296 hydrochloride; 2134096-03-8; Almonertinib (hydrochloride); ALMONERTINIB HYDROCHLORIDE; N-(5-((4-(1-Cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide hydrochloride; N-[5-[[4-(1-cyclopropylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide;hydrochloride; N-(5-{[4-(1-cyclopropylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}-2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxyphenyl)prop-2-enamide hydrochloride; MFCD31807629;HS10296
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中,避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~83.33 mg/mL (~148.25 mM)
H2O : ~12.5 mg/mL (~22.24 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.7790 mL 8.8951 mL 17.7901 mL
5 mM 0.3558 mL 1.7790 mL 3.5580 mL
10 mM 0.1779 mL 0.8895 mL 1.7790 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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