HCV/hepatitis C virus NS5A
The target of Ledipasvir (GS-5885) is the nonstructural protein 5A (NS5A) of hepatitis C virus (HCV). For HCV genotype 1a (GT1a) replicon, the half-maximal effective concentration (EC₅₀) is 31 pM [1]
; For JFH1/3a-NS5A hybrid replicon (constructed from HCV genotype 3a, GT3a), the EC₅₀ is 141 nM; against JFH1/3a-NS5A-A30K variant replicon, the EC₅₀ is 1770 nM; against JFH1/3a-NS5A-Y93H variant replicon, the EC₅₀ is 4300 nM [2]

体外活性：Ledipasvir（也称为 GS5885）是一种 HCV NS5A 聚合酶抑制剂，用于治疗丙型肝炎病毒感染。雷迪帕韦90mg/索磷布韦400mg的组合产品（商品名Harvoni）于2014年10月获得FDA批准。雷迪帕韦/索磷布韦组合是一种干扰HCV复制的直接作用抗病毒药物，可用于治疗基因型患者1a 或 1b，不含 PEG-干扰素或利巴韦林。Ledipasvir 在健康志愿者中的血浆半衰期延长了 37-45 小时，并且在每日一次口服剂量 3 mg 或更高剂量的单一疗法中，可快速减少 >3 log 病毒载量基因 1a HCV 感染患者。它已被证明是安全有效的，与具有互补机制的直接作用抗病毒药物联合使用时，SVR12 率高达 100%。 激酶检测：GT1a 复制子 EC50 = 31 pMCell 检测：Ledipasvir 是 HCV NS5A 蛋白的特异性抑制剂抑制HCV亚基因组复制子系统中的HCV复制。 NS5A 复制复合物抑制剂是用于 HCV 治疗的新型抗病毒因子。通常，与针对 NS3 解旋酶和 NS5B RNA 聚合酶的传统 HCV 复制抑制剂相比，这些抑制剂具有高效率和低病毒耐药性。 NS5A 抑制剂应该跨 NS5A 二聚体界面结合，靠近 N 端结构域 1。这种结合被认为会直接或变构地扭曲二聚体关联，这可能会破坏 HCV RNA 复制中的 NS5A 功能。当使用 JFH1/3a-NS5A 杂合复制子评估对 NS5A 的敏感性时，另一种抑制剂 DCV 被证明比雷迪帕韦更有效。此外，NS5A-A30K和-Y93H变体表现出对ledpasvir的敏感性降低（EC50值分别为1770 nM和4300 nM）。

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In Vitro: Ledipasvir (GS5885)在体外表现出强效抗HCV活性。在HCV复制子实验中，它抑制1a和1b基因型复制子的复制，EC50值分别为0.03 nM和0.09 nM。对3a基因型野生型病毒的EC50为0.02 nM，但对具有NS5A多态性（如Y93H，EC50 > 100 nM；L31M，EC50 1.8 nM；P58S，EC50 0.13 nM）的3a基因型变体，其活性显著降低 [1][2]
该化合物在体外具有高耐药屏障，仅在高浓度下长期培养后才会出现耐药变体。此外，与索非布韦等其他HCV抑制剂联合使用时，表现出相加或协同作用 [1]

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1. 针对HCV 1a型（GT1a）复制子，来地帕韦（GS-5885）表现出强效抗病毒活性，半数有效浓度（EC₅₀）为31 pM [1]
2. 使用JFH1/3a-NS5A嵌合复制子（源自HCV 3a型，GT3a）评估时，来地帕韦的EC₅₀为141 nM。对于JFH1/3a-NS5A突变体，其抗病毒活性存在差异：针对JFH1/3a-NS5A-A30K突变体，EC₅₀为1770 nM；针对JFH1/3a-NS5A-Y93H突变体，EC₅₀为4300 nM [2]
3. 对来自北美、欧洲和澳大利亚的96例HCV 3a型（GT3）初治患者的NS5A区域进行系统发育分析，结果显示其分布广泛，无明显地理聚集性；在这些患者中检测到自然存在的NS5A多态性（如28M/V、30A/K/S/T/V、31L/M、E92A、Y93H），频率分别为1%、10%、1%、1%和8.3% [2]

In Vivo: 在感染HCV 1a基因型的人肝细胞嵌合小鼠模型中，每日一次口服Ledipasvir (GS5885)，剂量为0.1、1和10 mg/kg，持续14天，导致HCV RNA水平呈剂量依赖性降低。在最高剂量（10 mg/kg）下，部分小鼠的HCV RNA检测不到。治疗期间抗病毒效果持续，停药前未观察到反弹 [1]
在临床试验中，观察到 ledpasvir 具有良好的耐受性，并且 HCV RNA 的中位最大减少范围为 2.3 log10 IU/ml 至 3.3 log10 IU/ml。 Emax 模型还显示，3 天后给予 30 mg ledpasvir 导致 HCV RNA 减少对基因型 1a 的最大反应大于 95%。最后，还观察到与 1a 相比，HCV RNA 在基因型 1b 中更持久。

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1. 在健康志愿者中，来地帕韦（GS-5885）的血浆半衰期较长，为37–45小时 [1]
2. 在HCV 1a型（GT1a）感染患者中，口服给予来地帕韦（剂量≥3 mg，每日一次）单药治疗，可使病毒载量快速下降>3个对数级 [1]
3. 当来地帕韦与具有互补作用机制的直接抗病毒药物（DAA）联合使用时，HCV感染患者的12周持续病毒学应答率（SVR12）可高达100% [1]

竞争性蛋白结合试验[1]
将含有10%胎牛血清（CCM）的人血浆和细胞培养基以2μM的终浓度掺入受试化合物。将加标血浆（1 mL）和CCM（1 mL）放入组装好的透析细胞的相对侧，用半透膜隔开。透析细胞在37°C水浴中缓慢旋转达到平衡所需的时间。测量透析后血浆和CCM重量，并用LC/MS/MS测定血浆和CCM中的试验化合物浓度。

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代谢稳定性[1]
使用合并的肝微粒体组分（最终蛋白质浓度为0.5mg/mL）在3μM的最终试验化合物浓度下测定体外代谢稳定性。通过加入NADPH再生系统引发反应。在不同时间点将25μL的反应混合物等分转移到含有淬火溶液的板上。反应混合物中的试验化合物浓度用LC/MS/MS测定。肝脏固有清除率如Obach之前所述计算，预测清除率使用搅拌良好的肝脏模型计算，不受蛋白质限制。
还使用氚化测试化合物在冷冻保存的肝细胞中测定了代谢稳定性。孵育混合物含有1×106个肝细胞/mL和1μM氚化试验化合物（2.5μCi）。在37°C的温度下，在95%空气/5%二氧化碳（v/v）的潮湿环境中轻轻摇晃进行孵化。在0、1、3和6小时后取出50μL的等分试样，并将其加入100μL的淬火溶液中。在与HPLC系统耦合的流动闪烁无线电探测器上分析样品。代谢物根据放射性检测器的峰面积进行定量，无细胞对照样品用作参考。通过测量测试化合物的消失率，即形成的放射性标记代谢物和测试化合物的总峰面积的百分比，来确定肝细胞中的代谢稳定性。

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Enzyme Assay: 为评估Ledipasvir (GS5885)与NS5A的结合亲和力，采用荧光偏振法。将纯化的NS5A结构域I蛋白与荧光标记的肽配体孵育，测量加入该化合物后荧光偏振的变化，以此确定化合物与配体竞争结合NS5A的能力 [1]
为评估抗病毒活性，将HCV亚基因组复制子（1a和1b基因型）转染到Huh-7细胞中。用系列稀释的Ledipasvir (GS5885)处理细胞，72小时后通过定量PCR测量HCV RNA水平。EC50定义为与未处理对照组相比，使HCV RNA水平降低50%所需的浓度 [1] [2]

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1. 评估来地帕韦（GS-5885）对HCV 1a型复制子的抗病毒活性：建立含HCV 1a型复制子的细胞实验体系，向培养体系中加入不同浓度的来地帕韦，孵育特定时间后，通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）等方法检测细胞内HCV RNA水平，根据HCV RNA的降低程度计算EC₅₀值，以确定其抗病毒效力 [1]
2. 评估来地帕韦对JFH1/3a-NS5A嵌合复制子的活性：首先利用HCV 3a型患者的NS5A共识序列构建JFH1/3a-NS5A嵌合复制子，将该复制子导入宿主细胞以建立稳定细胞系；向细胞培养体系中加入不同浓度的来地帕韦，孵育后通过qRT-PCR检测HCV RNA水平以衡量病毒复制情况，计算EC₅₀值，从而评估其对嵌合复制子及其突变体的抑制作用 [2]

GT1a and GT1b Replicons[1]
稳定的基因型1a（GT1a）亚基因组复制子细胞系1a-57C-RlucP（H77菌株）用于测定化合物GT1a的抗病毒活性，并如前所述建立。在稳定的GT1b亚基因组复制子细胞系1b-Luc-2（Con-1菌株）中测定了化合物GT1b的抗病毒活性。为了建立1b-Luc-2，从ReBLikon获得的质粒I389luc-ubineo/NS3-3′/ET中产生了复制子质粒pCon1/SG-hRlucNeo（G+I+T），该质粒编码Con-1菌株的亚基因组复制子。使用Accuprime Super Mix I和引物AscI-hRluc-Fwd和NotI-hRluc Rev通过PCR从pF9 CMV hRluc-Neo Flexi中扩增出hRluc-Neo基因。这两个引物具有以下序列，并携带限制性位点以供后续克隆：AscI-hRuc-Fwd:5′-ACT GAC GGC GCG CCA TGG CTT CCA AGG TGT ACG-3′（AscI位点下划线）和NotI-hMluc Rev:5′-GTC AGT GCG GCT CAG AAG AAC TCG TCA AGA-3′（NotI位点划线）。将hRluc-Neo扩增产物亚克隆到pCR2.1-TOPO中。用AscI和NotI消化所得质粒，用T4 DNA连接酶将切下的片段（hRluc-Neo）连接到用相同酶消化的I389luc-ubi-Neo/NS3-3′/ET中。对所得载体pCon1/SG-hRlucNeo（G+I+T）进行测序，以确认hRluc-Neo融合基因的正确方向和序列。
质粒pCon1/SG-hRlucNeo（G+I+T）用SpeI线性化，并使用PCR纯化试剂盒纯化。按照制造商建议的方案，用T7MEGAScript试剂体外合成复制子RNA。根据制造商的说明，使用RNeasy试剂盒通过柱纯化纯化RNA。通过测量260nm处的吸光度来确定RNA浓度，并通过0.8%琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色来验证其完整性。如前所述，将10微克体外转录的pCon1/SG-hRlucNeo（G+I+T）RNA电穿孔到4×106 Huh7-Lunet细胞中。简而言之，将电穿孔细胞铺在100mm细胞培养皿上。镀覆24小时后，用补充了1.0 mg/mL G418的繁殖培养基替换培养基（选择持续约3周）。分离并扩增G418抗性克隆。根据制造商的说明，使用商业化的Renilla萤光素酶测定法对HCV复制进行定量。选择具有最高荧光素酶信号与背景比的克隆在高通量抗病毒敏感性试验中进行验证。用于GT1b抗病毒研究的最终克隆细胞系被命名为1b-Luc-2。

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Replicon抗病毒检测[1]
为了确定化合物GT1的抗病毒活性，将1a-57C-RlucP或1b-Luc-2复制子细胞以每孔2000个细胞的速度铺在384孔板上（细胞培养处理）。将化合物在DMSO中连续稀释3倍，并使用自动仪器以0.44%DMSO的终浓度加入细胞中，总体积为90μL。对于每种药物浓度，在384孔板上设置四孔。DMSO用作阴性（溶剂；无抑制）对照，三种HCV抑制剂的组合，包括蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和核苷抑制剂，以>100×EC50的浓度用作阳性对照（100%抑制）。将板在37°C、5%CO2和85%湿度的环境中孵育3天。用Biotek ELX405洗板机吸出培养基。使用BiotekμFlow Workstation将20微升双Glo萤光素酶缓冲液添加到平板的每个孔中。将平板在室温下孵育10分钟。使用BiotekμFlow Workstation向每个孔中加入20微升含有双Glo Stop&Glo底物和双Glo Stop&Glo缓冲液的1:100混合物的溶液。将平板在室温下孵育10分钟，然后用Envision平板读数器测量发光信号。

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Cell Assay: 将HCV感染的Huh-7细胞或含HCV复制子的细胞接种到96孔板中，用不同浓度的Ledipasvir (GS5885)处理。孵育72–96小时后，采用比色法评估细胞活力以确定细胞毒性（CC50）。同时，通过定量PCR测量HCV RNA水平以确定抗病毒EC50。选择性指数（SI）计算为CC50与EC50的比值 [1][2]
为评估耐药性，将HCV复制子细胞在含递增浓度Ledipasvir (GS5885)的培养基中培养数周。对出现的耐药变体进行测序以鉴定NS5A基因中的突变，并测定该化合物对这些变体的EC50 [1]

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1. 来地帕韦（GS-5885）针对HCV 1a型复制子的细胞实验：将稳定携带HCV 1a型复制子的宿主细胞在适宜培养基中培养，接种到培养板中并使其贴壁；向孔中加入不同浓度的来地帕韦，在标准条件（如37°C、5% CO₂）下孵育设定时间；孵育结束后收集细胞并提取总RNA，通过qRT-PCR定量HCV RNA含量，根据来地帕韦浓度与HCV RNA降低量的剂量-反应关系确定EC₅₀值 [1]
2. JFH1/3a-NS5A嵌合复制子细胞实验：将JFH1/3a-NS5A嵌合复制子转染至宿主细胞，建立稳定复制体系；将转染后的细胞铺板并加入不同浓度的来地帕韦，孵育后收集细胞上清液或细胞裂解液，通过qRT-PCR检测HCV RNA水平；对于突变型复制子（如A30K、Y93H），重复上述流程并计算EC₅₀值，以比较来地帕韦对野生型和突变型复制子的抗病毒活性 [2]

在大鼠、犬和猴中进行的药代动力学研究表明，雷迪帕韦不仅复制子效力高，而且在大鼠、犬和猴体内清除率低、生物利用度高、半衰期长，在人体内的预测清除率也低，因此其疗效显著。雷迪帕韦的药代动力学已在大鼠和犬中进行测定。结果显示，雷迪帕韦在血浆中具有良好的半衰期（大鼠 1.83 ± 0.22 小时，犬 2.63 ± 0.18 小时）、较低的全身清除率 (CL) 和中等的分布容积 (Vss)，且分布容积大于体液总量。药代动力学研究在雄性未接受过治疗的 Sprague-Dawley (SD) 大鼠、接受过治疗的比格犬和食蟹猴中进行（每种给药途径三只动物）。静脉注射（IV）给药方式为：在含有5%乙醇、20% PEG400和75%水（用HCl调节pH至3.0）的溶剂中，以输注方式给药，输注时间为30分钟。口服给药方式为：在含有5%乙醇、45% PEG400和50% 50 mM柠檬酸缓冲液（pH 3）的溶剂中，以灌胃方式给药。给药后24小时内采集血样至含EDTA-K2的真空采血管中。分离血浆，并用乙腈沉淀蛋白质后，采用LC/MS/MS测定血浆中受试化合物的浓度。[1]动物实验方案：将人肝细胞嵌合小鼠感染HCV 1a基因型。将雷迪帕韦 (GS5885) 配制成赋形剂（由表面活性剂和水混合而成），并以 0.1、1 和 10 mg/kg 的剂量，每日一次灌胃给药，持续 14 天。对照组小鼠仅接受赋形剂。在治疗期间和治疗后的不同时间点，使用定量 PCR 检测血清和肝脏中的 HCV RNA 水平 [1]。

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1. 健康非人灵长类动物（食蟹猴）的药代动力学研究：将雷迪帕韦 (GS-5885) 与合适的辅料配制成口服剂型（例如，混悬液或片剂）。给药前，动物需禁食一段时间。 雷迪帕韦按预定剂量口服给药，并在给药后多个时间点（例如，0.5、1、2、4、8、12、24、48 小时）采集血样。从血样中分离血浆，并使用灵敏的分析方法（例如，液相色谱-串联质谱法，LC-MS/MS）测定血浆中雷迪帕韦的浓度。计算半衰期、最大血浆浓度 (Cₘₐₓ) 和达到 Cₘₐₓ 的时间 (Tₘₐₓ) 等药代动力学参数[1]
2. Sprague-Dawley 大鼠药代动力学研究：雷迪帕韦被制成注射剂或口服制剂。将大鼠随机分为若干组，并按预定途径（例如，灌胃或静脉注射）给予Ledipasvir。在给药后不同时间间隔采集血样，并使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆药物浓度。分析药代动力学参数，以评估Ledipasvir在大鼠体内的吸收、分布和消除情况[1]

吸收、分布和排泄
吸收
口服后，雷迪帕韦在约 4 至 4.5 小时内达到血浆峰浓度，最大浓度 (Cmax) 为 323 ng/mL。
排泄途径
单次口服 90 mg [14C]-雷迪帕韦后，粪便和尿液中 [14C]-放射性物质的平均总回收率约为 87%，其中大部分放射性剂量从粪便中回收（约 86%）。粪便中排出的原形雷迪帕韦平均占给药剂量的 70%，氧化代谢物 M19 占给药剂量的 2.2%。这些数据表明，原形雷迪帕韦经胆汁排泄是主要的排泄途径，肾脏排泄是次要途径（约 1%）。
代谢/代谢物
体外实验未检测到人CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4对雷迪帕韦的代谢。已观察到通过未知机制进行的缓慢氧化代谢的证据。单次服用90 mg [14C]-雷迪帕韦后，全身暴露几乎完全为原药（>98%）。粪便中主要存在的是未代谢的雷迪帕韦。
生物半衰期
雷迪帕韦的中位终末半衰期为 47 小时。

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1. 血浆半衰期：在健康志愿者中，雷迪帕韦 (GS-5885) 的血浆半衰期延长至 37-45 小时，支持每日一次给药 [1]
2. 口服吸收：雷迪帕韦 口服给药，在 HCV GT1a 感染患者中，每日一次口服 3 mg 或更高剂量可产生有效的抗病毒活性（病毒载量快速降低 >3 log），表明其口服吸收良好 [1]
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妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概要
尚未对接受丙型肝炎病毒感染治疗的哺乳期妇女进行雷迪帕韦的研究。由于其与母体血浆蛋白的结合率高达99.8%，因此母乳中的含量可能非常低。如果母亲需要单独使用雷迪帕韦或与索非布韦（Harvoni）联合使用，则无需停止母乳喂养。一些资料建议，当雷迪帕韦与利巴韦林联合使用时，应避免母乳喂养。
丙型肝炎病毒不会通过母乳传播，并且母乳已被证明可以灭活丙型肝炎病毒（HCV）。然而，美国疾病控制与预防中心建议，如果HCV感染的母亲出现乳头皲裂或出血，则应考虑停止母乳喂养。目前尚不清楚此警告是否适用于正在接受丙型肝炎治疗的母亲。
感染丙型肝炎病毒 (HCV) 的母亲所生的婴儿应接受 HCV 检测；由于母体抗体在婴儿出生后的前 18 个月内以及婴儿产生免疫反应之前均存在，因此建议进行核酸检测。◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
药物和哺乳数据库 (LactMed)
蛋白结合率
雷迪帕韦与人血浆蛋白的结合率 >99.8%。

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1. 安全性概况：临床评估表明，雷迪帕韦 (GS-5885) 是安全的。在 HCV GT1a 感染患者中，单独使用（每日一次口服剂量≥3 mg）或与其他 DAA 联合使用时，未报告严重毒性反应[1]
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[1]. Discovery of ledipasvir (GS-5885): a potent, once-daily oral NS5A inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. J Med Chem. 2014 Mar 13;57(5):2033-46.

[2]. Natural prevalence of NS5A polymorphisms in subjects infected with hepatitis C virus genotype 3 and their effects on the antiviral activity of NS5A inhibitors. J Clin Virol. 2013 May;57(1):13-8.

[3]. Bardoxolone and bardoxolone methyl, two Nrf2 activators in clinical trials, inhibit SARS-CoV-2 replication and its 3C-like protease. Signal Transduct Target Ther. 2021 May 29;6(1):212.

我们发现了一类新型高效NS5A抑制剂，其核心结构为不对称的苯并咪唑-二氟芴-咪唑环系，远端带有[2.2.1]氮杂双环环系。通过优化抗病毒活性和药代动力学，我们筛选出了化合物39（雷迪帕韦，GS-5885）。化合物39（GT1a复制子EC50 = 31 pM）在健康志愿者体内具有37-45小时的血浆半衰期，并且在基因1a型HCV感染患者中，每日一次口服3 mg或更高剂量的单药治疗即可迅速降低病毒载量3个对数以上。研究表明，雷迪帕韦（Ledipasvir）安全有效，与作用机制互补的直接抗病毒药物联合使用时，SVR12率高达100%。[1]

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雷迪帕韦是一种苯并咪唑衍生物，与索非布韦（商品名：Harvoni）联合用于治疗慢性丙型肝炎基因1型感染。它既是抗病毒药物，又是丙型肝炎蛋白酶抑制剂。它是一种氨基甲酸酯、L-缬氨酸衍生物、桥联化合物、羧酰胺、苯并咪唑、芴类化合物、有机氟化合物、咪唑类化合物、N-酰基吡咯烷和氮杂螺环化合物。

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雷迪帕韦是一种直接抗病毒药物（DAA），作为联合疗法的一部分，用于治疗慢性丙型肝炎，这是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的传染性肝病。丙型肝炎病毒（HCV）是一种单链RNA病毒，分为九种不同的基因型，其中1型基因型在美国最为常见，占所有慢性丙型肝炎患者的72%。自2011年以来，随着直接抗病毒药物（DAAs）如雷迪帕韦的研发，慢性丙型肝炎的治疗方案取得了显著进展。更具体地说，雷迪帕韦是一种丙型肝炎病毒（HCV）非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂，NS5A是病毒RNA复制和HCV病毒颗粒组装所必需的。尽管其确切的作用机制尚不清楚，但据推测，它能阻止NS5A的过度磷酸化，而NS5A的过度磷酸化是病毒蛋白合成所必需的。雷迪帕韦对1a、1b、4a和5a基因型有效，对2a和3a基因型的活性较弱。雷迪帕韦和其他直接抗病毒药物是治疗丙型肝炎的有效选择，因为它们具有很高的耐药屏障。与靶向其他病毒酶（例如蛋白酶）的丙型肝炎药物相比，这是一个重要的优势，因为后者耐药性的快速产生已被证明是治疗失败的重要原因。在2016年发布的一项联合指南中，美国肝病研究协会（AASLD）和美国传染病学会（IDSA）推荐雷迪帕韦与索非布韦联合作为一线治疗方案，用于治疗丙型肝炎病毒基因型1a、1b、4、5和6。雷迪帕韦治疗的目标是治愈或达到持续病毒学应答（SVR），每日治疗12周后即可达到该应答。持续病毒学应答（SVR）和丙型肝炎病毒（HCV）感染根除与显著的长期健康获益相关，包括减少肝脏相关损伤、提高生活质量、降低肝细胞癌的发病率以及降低全因死亡率。使用直接抗病毒药物（如雷迪帕韦）治疗的副作用极少，最常见的副作用是头痛和疲劳。与以往基于干扰素和利巴韦林的治疗方案相比，雷迪帕韦治疗方案的显著优势在于副作用少且疗程短，后者受限于输注部位反应、血细胞计数降低和神经精神副作用。自2014年以来，雷迪帕韦已与索非布韦（商品名Harvoni）以固定剂量复方制剂的形式上市，用于治疗慢性丙型肝炎。Harvoni于2014年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，适用于治疗HCV基因1、4、5和6型感染，可根据肝损伤或肝硬化的程度联合或不联合利巴韦林。当雷迪帕韦和索非布韦联合使用时，复方制剂Harvoni在治疗12周后，持续病毒学应答率（SVR）可达93%至99%。该制剂在治疗合并HIV感染的丙型肝炎病毒（HCV）感染患者中也取得了成功。

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雷迪帕韦是一种丙型肝炎病毒NS5A抑制剂。其作用机制是作为P-糖蛋白抑制剂和乳腺癌耐药蛋白抑制剂。
雷迪帕韦是一种口服的丙型肝炎病毒（HCV）非结构蛋白5A（NS5A）复制复合物抑制剂，具有潜在的抗HCV活性。口服后，雷迪帕韦被细胞吸收，并与NS5A蛋白结合，阻断其活性。这会导致病毒RNA复制复合物的破坏，阻断HCV RNA的产生，从而抑制病毒复制。 NS5A 是一种富含脯氨酸的亲水性磷蛋白，能结合锌，在 HCV RNA 复制中起着至关重要的作用。HCV 是一种小型、有包膜的单链 RNA 病毒，属于黄病毒科；HCV 感染与肝细胞癌 (HCC) 的发生密切相关。

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药物适应症
当与抗病毒药物索非布韦联合使用时，雷迪派韦适用于治疗 3 岁及以上成人和儿童的慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，并符合以下条件：- 基因 1、4、5 或 6 型感染，无肝硬化或代偿性肝硬化。- 基因 1 型感染，伴失代偿性肝硬化，需与利巴韦林联合使用。- 基因 1 或 4 型感染，肝移植受者，无肝硬化或代偿性肝硬化，需与利巴韦林联合使用。雷迪帕韦在治疗合并HIV感染的丙型肝炎病毒（HCV）患者方面也取得了成功。

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药效学
雷迪帕韦可对抗HCV，属于直接抗病毒药物（DAA）。每日两次，每次120毫克（相当于最大推荐剂量的2.67倍），雷迪帕韦不会使QTc间期延长至任何具有临床意义的程度。

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作用机制
雷迪帕韦是丙型肝炎病毒（HCV）NS5A蛋白的抑制剂，NS5A蛋白是病毒RNA复制和HCV病毒颗粒组装所必需的。虽然其确切的作用机制尚不清楚，但据推测，它能阻止NS5A的过度磷酸化，而过度磷酸化是病毒产生所必需的。

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雷迪帕韦（GS5885）是一种强效的、每日一次口服的NS5A抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染。其作用机制涉及与 NS5A 蛋白结合，NS5A 蛋白是病毒复制和组装所必需的，从而抑制 HCV 复制。它对 HCV NS5A 具有高度选择性，并且不抑制宿主细胞蛋白。该化合物的设计目标是具有高活性、高耐药屏障和良好的药代动力学特性，以支持每日一次给药[1]

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1. 雷迪帕韦 (GS-5885) 属于一类新型 NS5A 抑制剂，具有不对称的苯并咪唑-二氟芴-咪唑核心结构和远端 [2.2.1]氮杂双环体系。它的发现基于抗病毒活性和药代动力学特性的优化[1]
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2.在直接抗病毒药物（DAA）时代之前，丙型肝炎病毒（HCV）感染的标准治疗方案包括利巴韦林（RBV）和干扰素（IFN），但其持续病毒学应答率（SVR）较低（例如，基因1型患者的SVR约为30-50%），且毒性较大（流感样症状、抑郁、贫血）。作为一种DAA，雷迪帕韦彻底改变了HCV的治疗[1]；
3. 上述文献主要关注雷迪帕韦（GS-5885），并未提及“雷迪帕韦丙酮”（目前尚无关于雷迪帕韦丙酮形式的数据）[1,2]；
4.在未经治疗的HCV GT3患者中，自然发生的NS5A多态性（例如Y93H、A30K）可降低雷迪帕韦的抗病毒活性，这可能会影响雷迪帕韦在HCV GT3感染患者中的临床疗效[2]

C52H60F2N8O7

947.08

946.455

C, 65.95; H, 6.39; F, 4.01; N, 11.83; O, 11.82

1441674-54-9

Ledipasvir;1256388-51-8;Ledipasvir D-tartrate;1502654-87-6;Ledipasvir-d6;2050041-12-6;Ledipasvir hydrochloride;2128695-48-5;Ledipasvir (diacetone);1502655-48-2

78357793

Off-white to yellow solid powder

9.86

191.71

4

11

12

69

1850

6

O=C(OC)N[C@H](C(N([C@H](C1=NC=C(C2=CC(C(F)(F)C3=C4C=CC(C5=CC=C6N=C([C@H]7N(C([C@@H](NC(OC)=O)C(C)C)=O)[C@]8([H])CC[C@@]7([H])C8)NC6=C5)=C3)=C4C=C2)N1)C9)CC%109CC%10)=O)C(C)C.CC(C)=O

IEYHPNJBXNWRRN-ABBTUPPKSA-N

InChI=1S/C49H54F2N8O6.C3H6O/c1-24(2)39(56-46(62)64-5)44(60)58-23-48(15-16-48)21-38(58)42-52-22-37(55-42)28-9-13-32-31-12-8-26(18-33(31)49(50,51)34(32)19-28)27-10-14-35-36(20-27)54-43(53-35)41-29-7-11-30(17-29)59(41)45(61)40(25(3)4)57-47(63)65-6;1-3(2)4/h8-10,12-14,18-20,22,24-25,29-30,38-41,54-55H,7,11,15-17,21,23H2,1-6H3,(H,56,62)(H,57,63);1-2H3/b27-26+,37-28+;/t29-,30+,38-,39-,40-,41-;/m0./s1

methyl ((S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((1R,3S,4S)-2-((methoxycarbonyl)-L-valyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate compound with propan-2-one (1:1)

GS-5885 acetone; Ledipasvir acetone; Ledipasvir (acetone); GS-5885 acetone; 3J78ET35HX; UNII-3J78ET35HX; Ledipasvir acetonate (JAN); Carbamic acid, N-((1S)-1-(((6S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methyl-1-oxobutyl)-2-azabicyclo(2.2.1)hept-3-yl)-1H-benzimidazol-6-yl)-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro(2.4)hept-5-yl)carbonyl)-2-me; GS5885 acetone; GS 5885; trade name: Harvoni;

2934.99.03.00

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~105.59 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。